DE1238020B - Verfahren zur Herstellung von neuen 20, 20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe - Google Patents

Description

IJNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

\Ύ

Im. Ci:

C07C

C ο 7 j

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1 238 020

Aktenzeichen: L38188IVb/12o

Anmeldetag: 13. Februar 1961

Auslegetag: 6. April 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 20,20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe der allgemeinen Formel

/CH₂ONO₂

CH₂ONO₂

worin R H2 oder O bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden freien Dialkohol mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise verestert.

Vorzugsweise verwendet man als Ausgangsverbindung 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-5a-pregnan, 3 - K eto - 20,20 - bis - hy droxymethyl - 5β · pregnan oder 3,11- Diketo - 20,20 - bis - hydroxymethyl - Sß - pregnan. Die Veresterung wird zweckmäßig mit rauchender Salpetersäure bei 0 bis —15-C ausgeführt.

Die als Ausgangsverbindungen für das Verfahren der Erfindung verwendeten 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-pregnane und -allopregnane werden hergestellt, indem man ein 3-Hydroxy-20,20-alkyliden- oder - araJkyliden - bis - oxymethyl - pregnan bzw. -allopregnan der allgemeinen Formel

H₃C

CH₂-On CH₂-O'

worin R die obengenannte Bedeutung hat und Ra und R3 die Reste eines Ketons oder Aldehyds, z.B. von Aceton, Methylethylketon, Formaldehyd, Acetaldehyd oder Benzaldehyd, darstellen, durch Einwirkung eines sauren Oxydationsmittels, vorteilhaft Chromschwefelsäurelösung, unter Rühren und unter Stickstoff bei 0 bis -j- 1O⁰C oxydiert und das erhaltene 3-Keto-20,20-alkyliden- bzw. -aralkyliden-bis-oxymethyl-pregnan bzw. -allopregnan unter sauren Bedingungen, vorzugsweise mit Schwefelsäurelösung in Äthanol unter Rückfluß und unter Rühren hydrolysiert, wobei die primären Alkoholgruppen in 20-Stellung freigesetzt werden. Für die Herstellung der Verfahren zur Herstellung von neuen
20,20-bis-NitratomethyI-steroiden der
Pregnan- und Allopregnanreihe

^:

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
'° Dr. F. Zumstein, Dr. E/Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;
Dr. Hubert Fritel, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität;

Frankreich vom 12. April 1960 (824 171)

Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße. — Die Prüfung dieser Wirkung wird am isolierten Kaninchenherz nach der Methodik von Langendorf f (Arch. f. ges. Physiol., Bd. 61, 1895, S: 291) durchgeführt. Hierbei wird das Herz mit einer Kanüle an der Aorta aufgehängt und das Coronarsysterri mittels dieser Kanüle unter einem konstanten Druck von 50 mm Quecksilber mit Locke-Serum vom pH-Wert 7,2 bis 7,3, das auf 37⁰C erwärmt wurde, durchflutet. Die Lösung der zu prüfenden Verbindung in Äthanol wird mit Locke-Serum bis zu einer günstigen Konzentration verdünnt. Ein Dreiwegehahn ermöglicht unmittelbar den Ersatz von normalem Locke-Serum durch Serum, das die zu prüfende Verbindung enthält. Die blutgefäßerweiternde Wirkung auf die Coronargefäße und gleichzeitig die Ventrikelkontraktionen werden registriert. Die Anfangskonzentration der untersuchten Verbindungen, die die Herzwirkung eines solchen Präparats klar verstärkt, wird festgestellt. Die folgende Tabelle zeigt die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zur Wirkung von Trinitroglycerin und Papaverin unter den gleichen experimentellen Bedingungen.

70» 548/428

Geprüfte Verbindung

Wirksame Antangskonzentration in

Perfusionsflüssigkeit

Verstärkung der

Coronarwirkung

in % der normalen

Wirkung

Wirkungsdauer
in Minuten

Wirkungen auf die Ventrikelkontraktionen

auf die Amplitude

auf die Frequenz

Trinitroglycerin

Papaverin

S.ll-Dioxo^O^O-bis-nitratomethyl-5jff-pregnan

S-Oxo^O^O-bis-nitratomethyl-5/S-pregnan

3-Oxo-20,20-bis-nitratomethyl-5a-pregnan

1
10

0,05

0,5

0,01 10
20

10
80
13

2 bis 20
15

>23

0 0

+ 10 bis +15 0 0

-5 0

-10 0

+ 12

Aus den in der Tabelle enthaltenen Werten geht die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Substanzen gegenüber Trinitroglycerin und Papaverin hervor.

Die folgenden Beispiele und das Formelschema, worin R die vorgenannte Bedeutung hat, erläutern das Verfahren der Erfindung.

Beispiel 1
3,ll-Diketo-20,20-bis-nitratomethyl-5|J-pregnan

Man versetzt 6 ecm auf — 10°C abgekühltes Essigsäureanhydrid langsam mit 1,6 ecm Salpetersäure von 48° Be und gibt dann langsam unter Rühren und unter Stickstoff bei ~5 bis -1O⁰C eine Lösung von 500 mg S.ll-Diketo^O^O-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan in 5 ecm Chloroform und 0,25 ecm Essigsäure hinzu. Die Reaktionsmischung wird anschließend unter Rühren und unter Stickstoff 30 Minuten bei —5 bis —10°C gehalten, dann unter stetem Rühren in 60 ecm Eiswasser gegossen.

Die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 15 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2°/₀iger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 540 mg Rohprodukt, entsprechend einer Ausbeute von 87°/₀.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an Silicagel gereinigt, wobei man mit Methylenchlorid eluiert und dann aus Tetrachlorkohlenstoff oder Isopropanol umkristallisiert. Die Verbindung hat den F. = 185 bis 187⁰C und [a]l° = +17±3° (c = l°/₀ in Dioxan).

Die Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich sind.

Beispiel 2 3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-5a-pregnan

Man löst 12 mg 3-Keto-20,20-bis-hydroxymethyl-5o-pregnan in 0,4 ecm einer auf — 10⁰C abgekühlten

Mischung von 3 ecm Essigsäureanhydrid und 1 ecm Salpetersäure von 48° Βέ auf. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten bei —10 bis — 5°C und 5 Minuten bei +5⁰C stehengelassen. Dann gießt man sie in 5 ecm einer Mischung aus Wasser und Eis.

Der Rückstand wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und mit 1 ecm Äthanol verrieben. Man erhält 9 mg S-Keto^O^O-bis-nitratomethyl-Sa-pregnan. Das Rohprodukt kann aus Aceton umkristallisiert werden. Die gereinigte Verbindung hat den

F. = 172 und 176°C. Sie ist löslich in Dioxan, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Wasser. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Beispiel 3

3-Keto-20,20-bis-nitratomethyl-5/5-pregnan wird aus 3 - Keto - 20,20 - bis - hydroxymethyl - 5β - pregnan nach der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das erhaltene Produkt hat den Schmelzpunkt F. = 194⁰C und [a]g> = +24° (c = 1% in Dioxan).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 20,20-bis-Nitratomethyl-steroiden der Pregnan- und Allopregnanreihe der allgemeinen Formel

CH₂ONO₂ CH₂ONO₂

Analyse: C
Molekulargewicht = 466,52.

Berechnet ... C 59,21, H 7,35, N 6,01%;
gefunden ... C 59,2, H 7,3, N 5,9%.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

in der R H2 oder O bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man den entsprechenden freien Dialkohol mit Salpetersäure in an sich bekannter Weise verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung 3 - Keto - 20,20 - bis - hydroxymethyl - 5a - pregnan,

5 6

3 - Keto -20,20- bis - hydroxymethyl - 5ß -pregnan rauchender Salpetersäure bei 0 bis — 15°C aus-

oder 3,11-Diketo-20,20-bis-hydroxymethyl- führt. ;

5/f-pregnan verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch In Betracht gezogene Druckschriften:

gekennzeichnet, daß man die Veresterung mit 5 Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 861.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

709 548/428 3.67 Q Bundesdruckerei Berlin