DE1161266B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11-Dioxo-17ª‡-hydroxy-20ª‰, 21-dinitrato-í¸-pregnen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

L 40466 IVb/12 ο
14. November 1961
16. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen, vor allem als Arzneimittel brauchbaren Verbindung, nämlich des 3,11-Dioxo-17a-hydroxy-20ß,21 -dinitrato-zl⁴-pregnens der Formel

CH₂ — ONO₂

CHONO₂

OH

Dieses neue Produkt wird in Form einer festen, farblosen Substanz erhalten, die in einer Mischung von Methanol und Methyienchlorid löslich, in Äthanol, Aceton, Benzol und Chloroform nur wenig löslich und in Wasser, Äther und Isopropyläther unlöslich ist. Der auf der Koflerbank bestimmte Schmelzpunkt ist F. = 224 bis 228⁰C (Zersetzung). Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

25 CH₂OH

Verfahren zur Herstellung von 3,ll-Dioxo-17a-

NO3H
Ac₂O

CH₂ONO₂ CHONO₂

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:

Dr. F. Zumstein, DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine

(Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 2. Dezember 1960
(Nr. 845 799)

Beispiel

Man mischt bei einer Temperatur um —10⁰C 2,4 ecm Essigsäureanhydrid und 0,8 ecm rauchende Salpetersäure, die langsam eingeführt wird. Man bringt die Mischung auf -2O⁰C und fügt 0,079 g 3,ll-Dioxo-17a,20/9,21-trihydroxy-<d⁴-pregnen zu. Man rührt 15 Minuten bei — 10⁰C, dann 5 Minuten bei -5°C und endlich 2 Minuten bei 0⁰C. Die Reaktionsmischung wird schnell in Eiswasser gegossen. Nach ^x/2Stündigem Stehenlassen trennt man den entstandenen weißen Niederschlag ab, saugt ihn ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet unter Vakuum. Man erhält so das rohe Dinitrat in einer Ausbeute von 97% und kristallisiert dasselbe aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid um.

Analyse: C₂IH₂₈O₉N₂ = 452,45

Berechnet
gefunden

C 55,74, H 6,24%;
C 55,1, H 6,20/0.

Die Herstellung des 3,ll-Dioxo-17a-hydroxy-20/3,2 l-dinitrato-/l⁴-pregnens erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3,11-Dioxo-17a,20/?,21-trihydroxy-/l⁴-pregnen mit einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und rauchender Salpetersäure.

Das als Ausgangsprodukt dienende 3,11-Dioxo-17a,20jö,21-trihydroxy-,d⁴-pregnen kann nach dem von S a r e 11 (J. Biol. Chem., Bd. 162, 1946, S. 601) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Verfahrensprodukt besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vasodilatatorische Wirkung auf die Coronargefäße.

309 779/281

Die Wirkung des 3,11- Dioxo -17 a - hydroxy-20/3,21-dinitrato-/J⁴-pregnens bei der geringen Konzentration von 0,01 ij.g/ccm auf die Coronardurchblutung des isolierten Kaninchenherzens erlaubt seine Anwendung zur Behandlung von Angina pectoris und Erkrankungen der Coronargefäße. Es ist nicht ausgeschlossen, daß es in gleicher Weise eine periphere vasodilatatorische Wirkung und antispasmodische Wirkungen zeigt, was seine Anwendung bei Asthma, Bronchialspasmen und arteriellen Spasmen gestattet.

Pharmakologischer Versuchsbericht über
3,ll-Dioxo-20/?,21-dinitrato-17a-hydroxy-J⁴-pregnen

Wirkung auf die Coronardurchblutung

Die Wirkung dieser Verbindung auf die Coronardurchblutung wurde am isolierten Kaninchenherzen getestet, wobei ein von Langendorff (Arch, gesam. Physiol., 1895, 61, S. 291) angeregtes Ver-20 fahren verwendet wurde.

Nach dieser Methode wird das Herz mit der Aorta an einer Kanüle aufgehängt und das Coronarsystem mittels dieser Kanüle unter einem konstanten Druck von 5 cm Hg mit Serum nach Locke, das einen pH-Wert von 7,2 bis 7,3 aufweist und auf 37⁰C erwärmt ist, durchspült.

Die zu untersuchende Verbindung wird in Äthanol in Lösung gebracht; diese Lösung wird mit Serum nach Locke bis zu einer geeigneten Konzentration verdünnt.

Mit Hilfe einer geeigneten Einrichtung registriert man die Coronardurchblutung und gleichzeitig daneben die Herzkammerkontraktionen.

Man berechnet systematisch die Grenzkonzentration der betreffenden Verbindung, die die Coronardurchblutung eines solchen Präparates deutlich erhöht. Die nachfolgende Tabelle gibt die mit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu Papaverin und Nitroglycerin, die unter den gleichen Versuchsbedingungen untersucht wurden, wieder.

Untersuchte Verbindung	Wirksame Schwellenkonzen tration in der	Zunahme der Coronar durchblutung in °/o	Dauer der Wirkung	Wirkungen auf die Herzkammerkontraktionen in %	auf die Frequenz
	Perfusionsflüssigkeit in pglccm	der normalen Leistung	in Minuten	auf die Amplitude
Nitroglycerin	I	10	2 bis 20	o	0
Papaverin	10	20	15	0
3,11-Dioxo-17a-hydroxy-
20^,21-dinitrato-					0
zJ4-pregnen	0,01	20	>15	0

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3,11-Dioxo-40 17 a - hydroxy - 20 β, 21 - dinitrato - Δ⁴ - pregnen der

   ^Formel CH₂ONO₂

   CH — ONO2

   OH

   dadurch gekennzeichnet, daß man 3,11 -Dioxo- 17a, 20 /5,21 -trihydroxy-. J⁴ -pregnen mit einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und rauchender Salpetersäure in an sich bekannter Weise umsetzt.

   45 In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801.

   309 779/281 © Bundesdruckerei Berlin