DE1243681B

DE1243681B - Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptoderivaten der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe sowie von S-Alkyl- und S-Acylderivaten derselben

Info

Publication number: DE1243681B
Application number: DEM52866A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Josef Kraemer; Dipl-Chem Dr Klaus Irmscher
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1962-05-16
Filing date: 1962-05-16
Publication date: 1967-07-06

Description

INDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int.CL:

C07c

C 0 7 J

Deutsche Kl.: 12 ο-25/04

Nummer: 1243 681

Aktenzeichen: M 52866IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. Mai 1962

Auslegetag: 6. Juli 1967

Es wurde gefunden, daß neue 4-Mercaptoderivate der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe der allgemeinen Formel 1,

Ri

R₃

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R4 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Re ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe. Rs ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie S-Alkyl- und S-Acylderivate derselben sehr gute anabole Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaploderivaten der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe der allgemeinen Formel I sowie von S-Alkyl- und S-Acylderivaten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II.

OR₇

H₃C

II

worin Ri bis R» die oben angegebene Bedeutung haben, mit Schwefel in Gegenwart einer Base, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, behandelt oder Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptoderivaten der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe sowie von S-Alkyl- und S-Acylderivaten derselben

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Josef Krämer, Darmstadt- Arheilgen;

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Irmscher, Darmstadt

b) ein 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel III,

OR₇ H₃C I .R₆

Ri

R₃

worin Ri bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid bzw. -hydrogcnsulfid oder Ammoniumhydrogensulfid in an sich bekannter Weise behandelt oder

c) ein 3-Keto-4,5-oxidosteroid der allgemeinen Formel IV,

OR₇

'-R₃

709 609.463

worin R). bis R» die oben angegebene Bedeutung haben, mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid bzw. -hydrogcnsulfid, unter Wasserabspaltung in 4,5-Stellung, umsetzt und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine in 17-Stellung der erhaltenen Produkte vorhandene Hydroxygruppe verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift und/oder die Mercaptogruppe der erhaltenen 4-Mercaptosteroide alkyliert bzw. acyliert. to

Nach dem Verfahren der Erfindung können die neuen Verbindungen hergestellt werden durch:

a) Umsetzung eines entsprechenden zl⁴-3-Ketosteroids mit Schwefel in Gegenwart einer Base nach dem Schema (in diesem und den folgenden Reaktionsschemata ist der Übersichtlichkeit halber nur der unsubstituierte Ring A eines sonst der Formel I entsprechenden Steroids dargestellt):

Man arbeitet bei diesem Verfahren zweckmäßig so, daß man das Steroid zu einer Lösung oder Suspension einer Base in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel zugibt, dann, zweckmäßig unter Rühren, den Schwefel einträgt und bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung oder Erwärmen, einige Zeit weiterrührt. Grundsätzlich erfolgt die Reaktion auch in Gegenwart von Luft oder Wasser, jedoch sind die Ausbeuten erheblich besser, wenn man unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff, z. B. unter trockenem Stickstoff, arbeitet. Luftsauerstoff fördert die Oxydation in 4-Stellung sowie die Bildung des entsprechenden Disulfide; beides sind unerwünschte Neben reaktionen.

Als Basen sind insbesondere Alkalialkoholate, wie Natriummethyl at oder Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder feindispergierte Alkalimetalle oder organische Basen, wie Piperidin, Pyrrolidin, Triäthylamin, verwendbar. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan. Man kann die berechnete Menge Schwefel zusetzen; vorteilhafter ist es, mit einem Überschuß an Schwefel zu arbeiten. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur nach einigen Stunden beendet, beim Erwärmen nach entsprechend kürzerer Zeit. Es schadet nichts, das Reaktionsgemisch längere Zeit stehenzulassen, sofern man Luftsauerstoff fernhält.
Geeignete Ausgangsmaterialien sind beispielsweise: Testosteron, 1.7« - Methyltestosteron, Ha-Äthyltestosteron, Androstan- 17/3-ol-3-on, nri-Äthinyl-19-nor-testosteron, 17a-Allyl testosteron, l-Methoxytestosteron-17-acetat, 2-Methyltestosteron -17 - phenylpropionat, la - Äthylthiotestosteron, 17a- Methyl - 9a - fluor- .1⁴ - androsten-11 ß, 17/?'-diol-3-on.

60

b) Umsetzung eines entsprechenden J⁴-3-Ketosteroids, das in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, Chlor oder Brom substituiert ist, mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid bzw. -hydrogensulfid oder Ammoniumhydrogensulfid.

H₂S
MeSH
Me₂S
NH₄HS

(X = OH, Cl, Br; Me = Metall).

Bei dieser Methode kann man so arbeiten, daß man z. B. das Metallhydrogensulfid einer Lösung des Steroids in einem geeigneten inerten Lösungsmittel zusetzt und anschließend erhitzt. Man kann aber auch die Lösung des Steroids zu einer Lösung oder Suspension des Hydrogensulfids zufügen. Als Lösungsmittel sind beispielsweise die unter a) genannten geeignet. Gegenwart von Luft oder Wasser schadet prinzipiell nicht, jedoch sind die Ausbeuten beim Arbeiten unter Sauerstoffausschluß höher. Bei höheren Temperaturen kann Schwefelwasserstoff entweichen, daher kann es vorteilhaft sein, während der Reaktion Schwefelwasserstoff einzuleiten und gegebenenfalls unter Druck zu arbeiten. An Stelle des Metallhydrogensulfids kann man auch Ammoniumhydrogensulfid sowie unter gewissen Voraussetzungen Metallsulfide verwenden (vgl. H ο u b e η — Wc y 1, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart [1955], nachstehend als »Η ο u b e η — W e y 1« bezeichnet, Bd. 9, S. 7). Beispielsweise finden sich in Sulfidlösungcn auf Grund des Gleichgewichtes

Na₂S + H₂O =#= NaHS + NaOH

immer auch Hydrogensulfidanionen, die im gewünschten Sinne reagieren können. Arbeitet man mit Schwefelwasserstoff selbst, so empfiehlt sich gegebenenfalls der Zusatz einer Base, um entstehenden Halogenwasserstoff zu binden. Katalysatoren, z. B. aktiviertes Aluminium, fördern die Reaktion.

Geeignete Ausgangsmaterialien für diese Verfahrensweise sind beispielsweise: 4-Hydroxy-, 4-Chlor- oder 4-Bromtestosteron, 4-Brom-17u-äthinyl-19-nor-testosteron, 4-Chlortestosteron-17-benzoat, 4-Hydroxy-7-äthoxy-19-nortestosteron-17-propionat.

c) Umsetzung entsprechender Keto-4,5-oxidosteroide mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid oder Melallhydrogensulfid unter Wasserabspaltung in 4,5-Stellung:

H₂S

\ Me₂S \
MeHS

Zweckmäßigerweise erhitzt man das Reaktionsgemisch längere Zeit. Der Epoxydring kann sich dabei in a- oder /9-Stellung befinden; es kann auch ein Gemisch der beiden Stereoisomeren

eingesetzt werden. Die Dehydratisierung kann nach gebräuchlichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Einwirkung von Mineralsäuren oder von Alkali oder durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungsmittels.

Nach dem Verfahren der Erfindung kann man ferner die nach den Verfahrensweisen a) bis c) erhaltenen Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden in ihre S-Alkyl-, S-Acyl- oder 17-O-Acylderivate überführen, indem man die Mcrcaptogruppe in 4-Stellung alkyliert bzw. acyliert und/oder die 17-OH-Gruppe verestert.

Als Mittel zur Alkylierung der 4-Mercaptogruppe sind vor allem Alkylhalogenide geeignet, beispielsweise Methyljodid. Die verfahrensgemäße Alkylierung kann allgemein nach den in Houben — Weyl, Bd. 9, S. 103 ff., 120ff., beschriebenen Methoden erfolgen.

Als Mittel zur Acylierung der 4-Mercaptogruppe sind die üblichen Acylierungsmittel geeignet, beispielsweise Acetanhydrid, Acetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Toluolsulfochlorid oder Keten. Verfahrensgemäß kann die 4-Mercaptogruppe nach den in H ο u b e η — W e y 1, Bd. 9, S. 749 ff., beschriebenen Methoden acyliert werden.

Als Mittel zur Veresterung der 17-OH-Gruppe sind alle diejenigen Säuren bzw. deren zur Veresterung geeigneten Derivate verwendbar, die physiologisch verträgliche Ester ergeben, z. B. Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure. Phehylpropionsäure, Phenylessigsäure, Capronsäurc, Caprylsäure, Stearinsäure, Undecylensäuren, aber auch Benzoesäure oder Hexahydrobenzoesäure, sowie Halogencarbonsäuren, 2. B. Chloressigsäure. Gegebenenfalls kann man auch zwecks Herstellung wasserlöslicher Derivate die 17-Hydroxygruppe mit Dicarbonsäuren, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminocarbonsäuren oder mit Phosphor- oder Schwefelsäure verestern. Auf diese Art lassen sich z. B. herstellen: Succinate, Oxalate oder die Säureadditionssalze von Aminocarbonsäureestern, z. B. von Asparaginsäure- oder Diäthylaminoessigsäurecstcm.

Verfahrensgemäß ist es lerner möglich, gegebenenfalls erhaltene 17-O-Acylderivate der Formel 1 nach an sich bekannten Methoden 2u verseifen. Man kann hierbei in saurem oder alkalischem Medium arbeiten, beispielsweise mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, verdünnter Natron- oder Kalilauge, zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, gegebenenfalls auch mit geeigneten Ionenaustauschern. Eine solche Verseifung kann als Nebenreaktion bei allen oben angegebenen Verfahrensweisen erfolgen, bei denen genügend lange in einem ausreichend starken basischen oder sauren Medium gearbeitet wird.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstcroide sind entweder bekannt oder können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden.

So erhält man die 4,5-Oxidoverbindung (IV) durch Oxydation der zumeist bekannten l⁴-3-Kctone (II) mit Wasserstoffperoxid in alkalischem Medium. Die 4-Hydroxyverbindungen (III, X — OH) sind zugänglich durch Aufspaltung der Oxide IV mit Schwefelsäure—Essigsäure, durch Hydrolyse der 4-Chlorverbindungen (III, X = Cl) mit Kalilauge oder durch überführung der J⁴-3-Ketone II mit Osmiumtetroxid—Wasserstoffperoxid in die 4,5-Dihydroxyderivate und anschließende Dehydratisierung

mit methanolischer Kalilauge, die 4-Chlorverbindungen (III, X = Cl) durch Reaktion der Ketone II mit Chlor in Tetrachlorkohlenstoff—Pyridin bei -5⁰C oder mit Thionylchlorid in Pyridin oder durch Umsetzung der Oxidovcrbindungen IV mit Chlorwasserstoff. Mit Bromwasserstoff kann man aus den Oxiden IV die 4-Bromverbindungen (III, X = Br) erhalten.

Die Verfahrensprodukte können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumsiearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parentcralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten oder Dragees, für die lopikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittcln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, oder mit Puffersubstanzen versetzt sind.

Beispiel 1

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsauerstoff werden zu einer Lösung von 7.82 g Kalium in 200 ml absolutem tert. Butan öl 9,56 g Testosteron bei Zimmertemperatur zugegeben. Unter Rühren werden 10 g getrockneter Schwefel eingetragen, anschließend wird bei Zimmertemperatur noch 6 Stunden weilergerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird der Ansatz vorsichtig neutralisiert, der größte Teil des Alkohols im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Äther und Essigester extrahiert, die Extrakte gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid chromatographiert. Mit einer Mischung von Benzol—Chloroform (50 und 75¹Vo) wird die gewünschte Substanz eluiert und aus Äther umso kristallisiert. Das so erhaltene 4-Mercaptotcstostcron hat den F. 190^cC, [.<]!/ - +120° (in Chloroform), Wr = 298 mrx; E|'l - 210. Als Nebenprodukt fällt das entsprechende Disulfid vom F. 267 bis 268"C, [a]V - ;■ 12O^C (Chloroform), ?,_mar = 258 mu; Eil = 388 an.

Beispiel 2

Aus 17a-Methyltestosteron wird analog Beispiel 1

das 4-Mercapto-17a-methyltcstostcron dargestellt.

F. 157 bis 158'C; w, = 298 ηι_μ: L|;„ 215; [u]V = '108- (in Chloroform). (Disulfid: F. 250 bis 252⁰C; /.,»„,· = 258 πΐμ: E)I - . [u]f ^ -J-106^:).

Beispiel 3

⁶S 3,8 g 4-Chlortestosteronpropionat werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 5.6 g Natriumhydrogensulfid versetzt und 5 Stunden unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluß am Rückfluß.

gekocht und gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformlösung wird 4-Mercaptotestosteronpropionat isoliert und aus Äther umkristallisiert. F. = 133°C; [a]!^J - +120° (in Chloroform), λ_ηατ = 298 ΐημ, EJ* = 210. (Disulfid: F. 244 bis 245'^JC; [a}'J = -1-122,8° [in Chloroform]).

Beispiel 4 Beispiel 5 Beispiel 7

IO

Unter Stickstoff wird in eine Lösung von 12.6 g Bariumhydroxidoktahydrat in 1600 ml 75%igem wäßrigem Äthanol Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Unter fortdauerndem Einleiten von Schwefelwasserstoff wird eine Lösung von 6,3 g 4,5-Epoxy-]7a-methyltestosteron in 50 ml Äthanol innerhalb von 2 Stunden zum Reaktionsgemisch hinzugetropft. Das Einleiten von Schwefelwasserstoff wird noch weitere 1V2 Stunden fortgesetzt. Anschließend werden die Bariumionen durch Einleiten von Kohlendioxid als Bariurocarbonat gefällt. Dieses wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vertrieben. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton und ist mit dem im Beispiel 2 erhaltenen 4-Mercapto-17a-methyltestosteron identisch.

3°

Zu einer Suspension von 96 g Natriumsulfid-Nonahydrat in 200 ml Äthanol wird unter Stickstoff eine Lösung von 12,7 g 4,5-Epoxy-17u-methyltestosteron in 50 ml Äthanol zugetropft. Unter Rühren wird dann das Reaktionsgemisch 15 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wird der Alkohol zum größten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, danach das Chloroform im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird über neutrales Aluminiumoxid chromatographiert, wobei das gewünschte 4-Mercapto-17a-methyltestosteron mit Chloroform—Benzol (1:1) eluiert wird.

Beispiel 6

11,2 g 4-Chlor-17<i-methyltestosteron in 50 ml Äthanol werden zu einer Suspension von 18 g Natriumsulfid-Nonahydrat in 200 ml Äthanol unter Rühren und Stickstoffeinleiten zugetropft und das Reaktionsgemisch anschließend 15 Stunden gekocht. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5. Der aus Chloroform gewonnene Rückstand wird in Aceton gelöst, das gewünschte 4-Mercapto-17«-methyltestosteron durch Zugabe von Äther ausgefällt, abfiltriert und aus Chloroform—Äther umkristallisierl.

60

Zu einer Lösung von 4,56 g 4,5-Epoxytestosteron in 25 ml absolutem Äthanol werden 8,4 g Natriiimhydrogensulfid zugefügt und anschließend 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz mit Essigsäure leicht angesäuert, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wiid mit Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Chloroforms verbliebene Rückstand wird an Kieselgel Chromatographien. Mit einer Mischung von Benzol—Chloroform (1:1) wird das 4-Mercaptotestosteron eluiert. F. — 19O⁰C: X_max — 298 πΐμ; EJ* = 210; [α]? = +120° (Chloroform).

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 5,6 g Natriumhydrogensulfid in 25 ml absolutem Äthanol werden 3,6 g 4,5-Epoxytestosteronpropionat, in 80 ml absolutem Alkohol gelöst, bei Zimmertemperatur zugetropft. Anschließend wird das Ganze 60 bis 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird der Ansatz leicht essigsauer gemacht, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Abdampfen des Chloroforms verbliebene Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Das gewünschte 4-Mercaptotestosteron-17/3-propionat wird mit Benzol eluiert. F. = 133"C; "Mnax = 298 ΐημ; EJl - 210; [a]'i = +120° (Chloroform).

Beispiel 9

3,36 g 4-Chlormethyl-17a-methyltestosteron werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 5,6 g Natriumhydrogensulfid versetzt und in Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Dann wird das Ganze zum Rückstand eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Man erhält 4-Mercapto-17«-methyltestosteron, F. — 157 bis l5S^aC;X_max - 298 πΐμ;Ε1* - 215, [a]f -= +108° (Chloroform).

Beispiel 10

In 30 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,8 g 4-Brom-l-metbyltestosteron gelöst und zusammen mit 5,1g Natriumhydrogensulfid 4 Stunden unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluß unter Rückfluß gekocht und gerührt. Die Aufarbeitung, wie unter Beispiel 3, ergibt reines 4-Mercapto-l-methyltestosteron. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3500, 2540, 1660 und 1565 cm *.

Beispiel 11

In eine Lösung von 6 g Bariumhydroxidoktahydrat in 800 ml 75%igem wäßrigem Äthanol wird unter Sauerstoffausschluß Schwefelwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Unter fortdauerndem Einleiten von Schwefelwasserstoff wird eine Lösung von 3,9 g 4-Brom-l-methoxytestosteron in 25 ml Äthanol innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Das Einleiten von Schwefelwasserstoff wird noch weitere 1 ¹It Stunden fortgesetzt. Anschließend werden die Bariumionen durch Einleiten von Kohlendioxid als Bariumcarbonat gefällt. Dieses wird in einer Stickstoffatmosphäre rasch abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, das Filtrat mit Essigsäure schwach angesäuert, im Vakuum eingeengt, mit essigsaurem Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird bis zur Trockne eingeengt und das erhaltene rohe 4-Mercapto-1-methoxytcstosteron über neutrales Aluminiumoxid chromatographisch gereinigt. IR-Spek-

trum (KBr): Banden bei 3550, 2600, 1665, 1570 und 1100 cm"¹.

Beispiel 12

Eine Lösung von 1,6 g 4-Chlor-2-methyltestosteron und 2,6 g Natriumhydrogensulfid in 25 ml Äthanol wird 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das Äthanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit essigsaurem Wasser angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Aus dem getrockneten Extrakt wird als Rückstand rohes 4-Mercapto-2-methyltestosteron erhalten, das durch Kristallisation aus Äther gereinigt wird. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3575, 2580, 1650 und 1570 cm '.

Beispiel 13

1,7 g 2-Äthoxy-4-chlortestosteron und 2,6 g Natriumhydrogensulfid werden, wie unter Beispiel 12 beschrieben, umgesetzt. 2-Äthoxy-4-mercaptotestosteron wird aus Aceton—Äther rein erhalten. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3560, 2560, 1660, 1565 und 1140 cm *.

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,5 g 4-Chlor-7-äthoxytestosteron (erhalten aus 4-Chlor-7-bromtestosteron durch Austausch mit Äthanol an Aluminiumoxid) in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 1,2 g Natriumhydrogensulfid unter Luftausschluß 3 Stunden gekocht und gerührt. Die Aufarbeitung analog Beispiel 3 ergibt reines 4-Mercapto-7-äthoxytestosteron. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3550, 2580, 1665, 1565 und 1110cm-'.

Beispiel 15

1,4 g 4-Chlor-7-methylthiotestosteron (erhalten durch 6,7-Addition von Methylmercaptan an4-Chlor-4,6-androstadien-17/?-ol-3-on) werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und zusammen mit 2,4 g Natriumhydrogensulfid in einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden unter Rühren gekocht. Die Aufarbeitung nach Beispiel 7 ergibt reines 4-Mercapto-7-methylthiotestosteron. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3575, 2600, 1660 und 1580 cm-¹.

Bei Verwendung von 1,5 g 7-Äthylthio- bzw. 1,8 g 7-Isopropylthiotestosteron werden in analoger Weise 4-Mercapto-7-äthylthio- bzw. 4-Mercapto-7-isopropylthiotestosteron erhalten.

Beispiel 16

Zu einer Suspension von 9,6 g Natriumsulfid-Nonahydrat in 20 ml Äthanol wird unter Stickstoff eine Lösung von 1,3 g 4-Chlor-17a-äthyltestosteron in 5 ml Äthanol zugetropft. Unter Rühren wird das Gemisch 8 Stunden am Rückfluß gekocht, dann das Äthanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Essigsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, das Chloroform abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Mit Benzol wird reines 4-Mercaplo-17a-älhyltestosteron (IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3490, 2550, 1665 und 1565 cm"¹) neben dessen Disulfid eluiert.

Bei analoger Umsetzung von 1,4 g 4-Chlor-17rt-propyltestosteron, 1,4 g 4-Chlor-17«-isopropyltestosteron, 1,5 g 4-Chlor-17a-allyltesto$tcron, 1.5 g 4-Chlor-17o-propenyltestosteron, 1,6 g 4-Chlor-17a-äthinyltestosteron oder 1,6 g 4-Chlor-17u-propargyltestosteron mit jeweils 9,6 g Natriumsulfid-Nonahydrat werden 4-Mercapto-17u-propyltestosteron, 4-Mercapto-Ha-isopropyltestosteron, 4-Mercapto-Ha-allyltestosteron, 4-Mercapto-17«-propenyltestosteron, 4 - Mercapto -17« - äthinyltestosteron bzw. 4-Mercapto-17«-propargyl testosteron erhalten.

Beispiel 17

ίο ■ Eine Lösung von 0,7 g 4-Chlor-19-nor-testosteron in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 1,3 g Natriumhydrogensulfid in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und das Ganze 4 Stunden unter Feuchtigkeits- und Sauer-Stoffausschluß unter Rückfluß gekocht und gerührt.

Die Aufarbeitung wie unter Beispiel 12 ergibt reines 4-Mercapto-19-nor-testosteron. IR-Spektrum (KBr):

Banden bei 3650, 2600, 1665 und 1570cm-'.

Analog werden 0,8 g 4-Chlor-17r,t-methyl-19-nortestosteron, l,0g4-Chlor-17n-äthyl-19-nor-testosteron und 1,0 g 4-Chlor-17a-äthinyl-19-nor-testosteron mit Natriumhydrogensulfid in absolutem Tetrahydrofuran umgesetzt. Die gleiche Aufarbeitung wie unter Beispiel 12 ergibt 4-Mercapto-17a-methyl-19-nor-testosteron, 4-Mercapto-17«-äthyl-19-nortestosteron und 4-Mercapto-17«-äthiny]-19-nor-testosteron.

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1,1 g 4-Chlor-9a-fluorl7ct-methyl-4-androsten-11/?,l7ß-dio]-3-on in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 1,2 g Natriumhydrogensulfid gegeben und das Ganze 10 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei 30°C gerührt.

Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Essigsäure behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wird eingeengt und an Aluminiumoxid cbroniatographiert. Mit Chloroform wird das 4-Mercapto-9a-fiuor-17a-methyl-4-androsten-ll,e,17/.?-diol-3-on eluiert, das aus Aceton— Äther kristalliert. IR-Spektrum (KBr): Banden bei 3450, 2540, 1655 und 1565 cm"'.

Analog erhält man aus 1,1 g 4-Chlor-9n-fluor-4-androsten-ll£i,17/i!-diol-3-on und 1,2 g Natriumhydrogensulfid das 4-Mercapto-9u-fluor-4-androstenll/U7/?-diol-3-on.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,5 g 4-Hydroxytestosteron und 2,7 g Natriumhydrogensulfid in 20 ml absolutem Äthanol wird unter Stickstoff 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung nach Beispiel 3 ergibt 4-Mercaptotestosteron, das durch Stehenlassen mit Acetanhydrid in Pyridin über Nacht in das 4,17-Diacetat übergeführt wird. F. — 188 bis 189⁰C; Xmax - 234,5 ma, EJ* =263.

Beispiel 20

Unter Stickstoff werden zu einer Lösung von 0,25 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol 3,7 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 4-Mercaptotestosterons gegeben, dazu eine Lösung von 2 g Äthylbromid in 10 ml absolutem Äthanol getropft und 3 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Das Äthanol wird abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat ge-

■ . : ■ · 709 609/463

trocknet. Aus dem Extrakt wird das rohe 4-Äthylthiotestosteron isoliert, das aus Äther rein erhalten wird. F. = 146 bis 148°C; \_max = 246,5und 310,5πψ, Έ}?. = 321 und 361.

B e j s ρ i e 1 21

1 g des nach Beispiel 8 erhaltenen 4-Mercaptotestosteron-17-propionats wird mit 25 ml 0,1 n-HCl in Methanol 1 Stunde unter Stickstoff gekocht. Nach Entfernen des Methanols wird mit Essigsäure angesäuertes Wasser zugegeben, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 4-Mercaptotestosteron vom F. 19O⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptoderivaten der Testosteron- bzw. 19-nor-Testosteronreihe der allgemeinen Formel I,

OR

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri ein Wasserstoffoder Fluoratom, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, Re ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₈ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie von S-Alkyl- und S-Acylderivaten derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel II,

OR₇

35

40

45

55

II

worin Ri bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit Schwefel in Gegenwart einer Base, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, behandelt oder

b) ein 3-Ketosteroid der allgemeinen Formel III,

R₁

R₃

worin Ri bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid bzw. -hydrogensulfid oder Ammoniumhydrogensulfid in an sich bekannter Weise behandelt oder

c) ein 3-Keto-4,5-oxidosteroid der allgemeinen Formel IV

worin Ri bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, mit Schwefelwasserstoff bzw. einem Metallsulfid bzw. -hydrogensulfid, unter Wasserabspaltung in 4,5-Stellung, umsetzt, und daß man gegebenenfalls in an sich bekannter Weise eine in 17-Steilung der erhaltenen Produkte vorhandene Hydroxygruppe verestert bzw. eine an dieser Stelle befindliche Estergruppe verseift und/ oder die Mercaptogruppe der erhaltenen 4-Mercaptosteroide alkyliert bzw. acyliert.

R₃

In Betracht gezogene Druckschriften:
Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 2
(1960), S. 119.