DE1215704B - Verfahren zur Herstellung von 3alpha, 21-Dihydroxy-11-oxo-20-hydroxymethyl-5beta-pregnan und Estern desselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer: 1215 704

Aktenzeichen: L 39271IV b/12 ο

Anmeldetag: 16. Juni 1961

Auslegetag: 5. Mai 1966

Die Erfindung beträft ein Verfahren zur Herstellung von Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-5/?-pregnan (I) und Estern dieser Verbindung. Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine bedeutende coronardilatatorische Wirkung aus. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach der Methode von Langendorff am isolierten Kaninchenherzen bestimmt (vgl. Arch. ges. Physiol., 61 [1895], S. 291). Sie erhöhen den Blutdurchsatz der Coronargefäße von Tieren, deren Herz vorher durch Verabreichung einer toxischen Substanz künstlich geschädigt worden war. Daher werden sie zur Behandlung von Herzkrankheiten verwendet, die auf einer unzureichenden Durchblutung der Coronargefäße beruhen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise in die 20-Stellung von 3«-Hydroxy-ll,21-dioxo-5/?-pregnan durch Einwirkung von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Calciumhydroxyd, eine Hydroxymethylgruppe einführt, das erhaltene Sa-Hydroxy-ll-oxo^l-hydroxy^O-hydroxymethyl-5/?-pregnan durch Chromatographieren isoliert und gegebenenfalls in den Ester einer Mineralsäure, insbesondere der Salpetersäure oder einer organischen Säure überführt, z. B. in das 3«,21-Dinitrato-ll-oxo-20-nitratomethyl-5_jS-pregnan (III), F. =95 bis 97⁰C (Zersetzung).

Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung mit Salpetersäure erfolgt mit einer Mischung von rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei niederer Temperatur.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Verfahren zur Herstellung von
3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20-hydroxymethyl-5/?-
pregnan und Estern desselben

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seme;

Dr. Lucien Nedelec,

Clichy-sous-Bois, Seine-et-Oise;

Antoine Locatelli, Aubervilliers, Seine

(Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 16. Juni 1960 (830184)

35 Beispiel 1

Herstellung von 3a,21-Dihydroxy-ll-oxo 20-hydroxymethyl-(5/?)-pregnan (I)

Man gibt 1,66 g 3«-Hydroxy-ll,21-dioxo-(5/S)-pregnan (II), das beispielsweise erhalten wurde nach dem in der Patentanmeldung L 39270 IVb/12o beschriebenen Verfahren, in 25 ecm Dimethylformamid, fügt bei 45°C und unter Rühren 20 ecm 20%iges Formaldehyd und 0,5 g gelöschten Kalk hinzu. Man hält die Temperatur 2 Stunden auf 5O⁰C, fügt noch 0,7 g Calciumhydroxyd hinzu und erwärmt 2 Stunden auf 65 ⁰C. Man kühlt ab, fügt 50 ecm Wasser hinzu und säuert durch Zugabe von η-Salzsäure auf den pH-Wert 2 an. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit n/10-Salzsäure, mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 5 ecm Chloroform aufgenommen und der Kristallisation überlassen. Man saugt ab und chromatographiert die Chloroformmutterlaugen an 150 g Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid, das 7 % Methanol enthält, und erhält 3<%,21-Dihydroxy-ll-oxo-20-hydroxymethyl-(5^)-pregnan (I) in einer Ausbeute von 15%; F. = 187 bis 188° C, [»]? = +55,4 (c = 0,5%, Äthanol).

Die 3-Hydroxylverbindung liegt in Form von kleinen weißen Nadeln vor, die in Wasser unlöslich, in Benzol und Chloroform wenig löslich und in Alkohol und Dioxan löslich sind. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Analyse: C₂₂H₃₆O₄ = 364,5.

Berechnet .... C 72,49%, H 9,96%;
gefunden .... C72,4%, H 10,0%.

609 567/568

Beispiel 2

Herstellung von 3<x,21-Diacetoxy-ll-oxo-20-acetoxymethyl-5ß-pregnan (III a)

In einen kleinen Kolben gibt man 340 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-5j5-pregnans (I) und 1,35 ml Pyridin. Nach Auflösen versetzt man mit 0,680 ml Essigsäureanhydrid, läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt dann in 20 ml eines Gemisches von Eis und Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag, den man mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit ln-Salzsäure, mit Wasser, mit 0,ln-Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man erhält 426 mg des Rohproduktes, das man in 18 ml Isopropyläther unter Rückfluß löst. Man engt die Lösung auf die Hälfte ein, kühlt dann, filtriert, saugt den aufgetretenen kristallinen Niederschlag ab und trocknet bei 60⁰C. Man erhält so 311 mg Sa^l-Diacetoxy-ll-oxo^O-acetoxymethyl-5/?-pregnan (III a) in Form eines in farblosen Prismenkristallisierten Produktes, das in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist; F. = 142 bis 144°C. Ausbeute = 68%.

Beispiel 3

Herstellung von 3a,21-Dinitrato-ll-oxo-20-nitratomethyl-5/?-pregnan (III)

Man gibt langsam 4 ml Salpetersäure von 48° Be in 12 ml Essigsäureanhydrid, das auf —15^s C abgekühlt ist. Man hält die Temperatur des Gemisches bei —10° C und versetzt in kleinen Anteilen mit 1,050 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^y droxymethyl-5/?-pregnans (I). Man hält das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rühren, wobei man die Temperatur auf -2⁰C kommen läßt. Man gießt dann unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht bis. zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man löst den Niederschlag wieder in siedendem Äthanol, dann versetzt man mit Wasser, erhitzt 'leicht und kühlt dann auf Eis ab. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,298 g des rohen Produktes, das man durch Auflösen in Benzol, Behandeln der Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und Einengen bis zur Trockne reinigt. Man nimmt den Rückstand in einer Mischung von Äthylacetat und

ίο Äthanol in der Hitze auf und kühlt ab, wobei das Trinitrat kristallisiert. Man erhält so 3«,21-Dinitrato-Il-oxo-20-nitratomethyl-5j8-pregnan (III), das in Form von länglichen, ganz schwach gelblich gefärbten Prismen kristallisiert ist. Die Verbindung ist in Chloroform und Benzol löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich; F. = 155°C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3«,21-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-SjS-pregnan und Estern desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in die 20-Stellung von 3a-Hydroxy-ll,21-dioxo-5/S-pregnan mit Hilfe von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Dimethylformamid, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, insbesondere Calciumhydroxyd, eine Hydroxymethylgruppe einführt, das erhaltene 3«-Hydroxy-ll-oxo^l-hydroxy^O-hydroxyrnethyl-Sß-pregnan durch Chromatographieren isoliert und gegebenenfalls in den Ester einer Mineralsäure, insbesondere der Salpetersäure, oder einer organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung durch Einwirkung eines Gemisches von rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 135 063;
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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