DE1210830B - Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo-delta 4,9,(10)-oestradiens - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ο-25/07

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag;
Auslegetag:

1 210 830
R35033IVb/12o
26. April 1963
17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo-zl⁴'⁹<¹⁰>-östradiens der allgemeinen Formel I

Verfahren zur Herstellung eines

worin R eine freie oder mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

In den betreffenden Estern bedeuten die Säurereste Reste von aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren oder von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren, z. B. von Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, von Capronsäuren, wie /3-Trimethylpropionsäure, von önanthsäuren, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Undecylensäure, von Laurin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure, von ölsäure,· von Cyclopropylcarbonsäure, Cyclobutylcarbonsäure, Cyclopentylcarbonsäure und Cyclohexylcarbonsäure, von Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutylmethylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, von Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessig- oder -propionsäuren, von Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-DichIorphenoxyessigsäure,4-tert.-Butylphenoxyessigsäure,3-Phen- oxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, von Furan-2 - carbonsäure, 5 - tert, - Butylfuran - 2 - carbonsäure, 5 - Bromfuran - 2 - carbonsäure, von Nicotinsäuren, /3-Keto-carbonsäuren, wie Acetylessigsäure, Propionylessigsäure, Butyrylessigsäure oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren, wie Diäthylaminoessigsäure, Asparaginsäure.

Aus der belgischen Patentschrift 599 411 ist bereits ein Verfahren-zur Herstellung. von 3-Oxo- ^4,9iio)_östradienen der allgemeinen Formel I durch Bromierung eines 3-Oxo-zl⁵<¹⁰)-östrens und doppelte Bromwasserstoffabspaltung aus dem entstandenen 3-Oxo-5a, lOjS-dibromöstran bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß es günstiger ist, die 3-Oxo-/l⁴'⁹'¹⁰'-östradiene der allgemeinen Formel I herzustellen, indem man aus einem 3-Oxo-9a-hydroxy-zl⁵⁽¹⁰> -östren (III), welches durch katalytisch^ Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E, Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Dr. Gerard Nomine, Noisy-le-Sec, Seine,
Dr. Robert Bucourt,
Clichy-sous-Bois, Seine-et^Oise;
Jean Tessier, Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 2. Mai 1962 (896172)

Hydrierung eines 3-Oxo-9a,10a-epoxy-/l⁴-östrens (II) hergestellt wurde, Wasser abspaltet; die öffnung der Epoxygruppe geht unter sehr milden Bedingungen vor sich. Vorteile des Verfahrens der Erfindung bestehen darin, daß die Ausgangsverbindung der Formel II leicht durch Totalsynthese zugänglich ist und daß aus dem als Zwischenverbindung erhaltenen tertiären Alkohol leicht Wasser abgespalten werden kann.

Das Verfahren der Erfindung wird durch das Reaktionsschema erläutert. Es besteht darin, daß man nach bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, katalytisch hydriert und das gebildete 3-Oxo-9a-hydroxyzl⁵<¹⁰> -östren (III) zu den entsprechenden 3-Oxo-_Z|4,9(io)._östra(ji_en (j) dehydratisiert. ,

609 508/328

Zur Ausführung des Verfahrens der Erfindung verwendet man zweckmäßig einen Katalysator auf der Basis von Platin oder Palladium, vorzugsweise Palladium auf einem Erdalkalicarbonatträger, z. B. auf Strontium-, Barium- oder Calciumcarbonat.

Man führt die Umsetzung zweckmäßig in alkalischem Milieu durch und verwendet vorteilhaft als Lösungsmittel eine tertiäre Base, z. B. ein N-Alkylpyridin, ein N-Alkylmorpholin, ein Picolin oder Trialkylamin, insbesondere die leicht erhältlichen ι ο Vertreter der obenerwähnten Gruppe, wie Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin, a,y-Lutidin, Collidin, Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin, N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin oder N-Amylpiperidin.

Vorzugsweise spaltet man aus der Verbindung III Wasser ab, indem man in Essigsäureäthylester oder Äthanol und in Gegenwart von Pyridin unter Rückfluß erhitzt.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens kann man die katalytische Hydrierung von 3-Oxo-9a,10a-epoxy-zl⁴-östren (II) in einem neutralen, aus Äthanol oder Essigsäureäthylester bestehenden Milieu und in Gegenwart eines Katalysators auf der Basis von Palladium auf einem Träger von Aktivkohle durchführen. - ^;

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen haben wertvolle physiologische Eigenschaften; sie wirken insbesondere stark anabolisch ohne androgene Wirkung.

Das folgenden Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

3-Oxo-17,S-benzoyloxy-/l⁴.9(i°>-östradien (Verbindung I,. R = C₆H₅COO)

Herstellung des Katalysators

Man fällt Palladiumhydroxyd, das aus einer wäßrigen 20%igen Palladiumchloridlösung hergestellt wurde, auf Strontiumcarbonat aus, indem man den pH-Wert durch Zugabe von n-Natronlauge bis zum pH = 7 erhöht; dann saugt man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so ein Produkt, das etwa 10% Palladiumhydroxyd enthält.

Man gibt 362 mg dieser Verbindung in 75 ecm Pyridin und hydriert 2 Stunden. Es werden etwa 70 ecm Gas absorbiert.

A. Reduktion von 3-Oxo-9a,10a-epoxy-17^-benzoyl- so oxy-zl⁴-östren (II, R = C₆H₅COO)

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Man gibt 3 g S-py^yy z!⁴-östren, das nach Patent 1 154103 hergestellt wurde, in eine Suspension des vorstehend beschriebenen hydrierten Katalysators in Pyridin und hydriert 4 Stunden. Es werden etwa 170 ecm Gas absorbiert.

Man filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert dann das erhaltene Rohprodukt an Magnesiumsilikat; man eluiert mit Methylenchlorid, das l%o Pyridin enthält. Das Eluat ergibt nach dem Eindampfen zur Trockne 2,4 g 3-Oxo-9a-hydroxy-17/3-benzoyloxy-zl⁵f¹⁰)-östren (HI, R = C₆H₅COO). Die durch Umkristallisieren aus Methanol, das l%o Pyridin enthalt, erhaltene analysenreirie Verbindung hat den F. = 207⁰C und [a]l° = +219° (c = 0,5% in Pyridin).

Analyse: C2sH3o04 (Molekulargewicht= 394,49) Berechnet ... C 76,1, H 7,6%; gefunden ... C 75,9, H 7,6%.

Die Verbindung bildet weiße Blättchen, die in Chloroform und in der .Hitze in Methanol, das l%o Pyridin enthält, in Äthanol, Aceton und Benzol löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Auf ähnliche Weise erhält man aus 3-Oxo-9a,10a-epoxy-17/S-hydroxy-/l⁴-östren (II, R = OH) (die Herstellung von 3-Oxo-9a,10a-epoxy-17(8-hydroxyzI⁴-östren ist in Patent 1 163 812 beschrieben) oder einem Acylat desselben (mit 1 bis 18 C-Atomen im Acylrest), z. B. dem Acetat, Propionat, Butyrat, Trimethylacetat, jS-Trimethylpropionat, Cyclopropyl-, Cyclohexyl- oder Phenylacetat, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenverbindung das 3-Oxo-9a,17£-dihydroxy-/15a⁰>-östren (III, R = OH) oder den entsprechenden 17-Ester dieser Verbindung.

3 - Oxo - 9 α - hydroxy -17β - benzoyloxy - Δ ⁵<¹⁰> - östren (III, R = C₆H₅COO) kann auch durch katalytische Hydrierung von 3-Oxo-9a,10a-epoxy-17/S-benzoyloxy-zl⁴-östren (II, R = C₆H₅COO) in neutralem Milieu hergestellt werden. Hierbei arbeitet man z. B. in 95%igem Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle oder in Essigsäureäthylester in Gegenwart des gleichen' Katalysators.

B. Wasserabspaltung aus 3-Oxo-9a-hydroxy-17/3-benzoyloxy-z)⁵(io)-östren (III, R = C₆H₅COO)

Man löst 0,200 g 3-Oxo-9a-hydroxy-17£-benzoyloxy-zl⁵<¹⁰> -östren in 2 ecm Pyridin, versetzt mit 10 ecm Essigsäureäthylester und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Man dampft das Lösungsmittel. im Vakuum bis zur Trockne ab und löst den Rückstand wieder in 5 ecm Äthanol auf; dann erhitzt man wiederum 1 Stunde unter Rückfluß, dampft im Vakuum zur Trockne ein und behandelt den Rückstand mit Methanol, bis er sich zu einer kristallinen Verbindung verfestigt. Man erhält so 0,164 g 3-Oxo-17;S-benzoyloxy-zl⁴-⁹<¹⁰>-östradien (I, R = C₆H₅COO) vom F. = 160⁰C.

Man kann diese Dehydratisierung auch in essigsaurem Äthanol durchführen.

Auf ähnliche Weise erhält man aus 3-Öxo-9a,17/?-dihydroxy-^l⁵(¹⁰)-östren (III, R = OH; mit einem Wert für den Circulardichroismus von ε = +0,6 bei 295 πΐμ) oder einem anderen Acylat (mit 1 bis 18 C-Atomen im Acylrest) desselben als dem verwendeten Benzoat nach der vorstehend beschriebenen Dehydratisierung 3-Oxo-17ß-hydroxy-_Z)4,9(io)._östradien (I, R = OH) vom Schmelzpunkt 169 ⁰C oder den entsprechenden 17-Ester desselben.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Oxo- ^4.9(io)_ö-_Sj;_racij_ens der allgemeinen Formel

in der R eine freie oder mit einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden ein 3-Oxo-9a,10a-epoxy-/l⁴-östren der allgemeinen Formel

in der R die obenerwähnte Bedeutung hat, katalytisch hydriert und das erhaltene 3-Oxo-9a-hydroxy-/l⁵(¹⁰>-östren zu dem entsprechenden 3-Oxo-zl⁴'⁹<¹⁰>-östren dehydratisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Hydrierung einen Katalysator auf der Basis von Palladium auf einem inerten Träger verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in einem aus einer tertiären Base bestehenden alkalischen Milieu, insbesondere in Pyridin durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung in einem aus Äthanol oder Essigsäureäthylester bestehenden neutralen Milieu durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dehydratisierung in Essigsäureäthylester oder Äthanol in Gegenwart von Pyridin und unter Rückfluß durchführt.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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