DE1210824B - Verfahren zur Herstellung von 3, 11, 20-Trioxo-18-nor-delta 4-pregnen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1210 824
R32524IVb/12o
19. April 1962
17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl⁴-pregnen der Formel

das insbesondere als Arzneimittel verwendbar ist, und zwar unter anderem für die Behandlung von postprandialer oder akuter Hyperlipämie.

Die Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Aceton und Chloroform löslich, in Alkohol wenig löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind. Der auf der Koflerbank bestimmte Schmelzpunkt beträgt F. = 152 bis 154° C; [oc]%° = +240 ±2° (c = 1 %, Chloroform).

UV-Spektrum in Alkohol: λ_ηα% = 239 ΐημ (ε = 15500).

Erfindungsgemäß wird das 3,ll,20-Trioxo-18-norzl⁴-pregnen nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung in 16(17)-Stellung des 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl¹⁶-pregnens und anschließende Einführung einer Doppelbindung in die 4(5)-Stellung der erhaltenen Verbindung durch 4-Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung hergestellt.

Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.

Beispiel

Stufe A
Reduktion der Doppelbindung in 16(17)-Stellung

Herstellung des Katalysators (wofür kein Schutz beansprucht wird)

Man' läßt einen Wasserstoff strom durch eine Mischung von 1,5 g Aktivkohle, 40,0 ecm Wasser und 6,0 ecm 2%ig^es Palladium-(2)-chlorid perlen, bis 55 ecm Wasserstoff absorbiert sind. Man saugt ab, wäscht das Produkt mit Wasser und dann mit Alkohol.

Hydrierung

Man gibt den wie vorstehend zubereiteten Katalysator in eine Suspension von 5 g 3,11,20-Trioxo-lS-nor-Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Trioxo-18-nor-z<⁴-pregnen

Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Gaston Amiard, Noisy-le-Sec, Seine;

Ren6 Heymes, Romainville, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 19. April 1961 (859 216)

A ¹⁶-pregnen in 150 ecm Alkohol. Das Ausgangsmaterial (3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl¹⁶-pregnen) kann nach dem von L. V e 11 u ζ und Mitarbeitern in Comptes Rendus de l'Academie des Sciences, 250 (1960), S. 371 bis 373, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Man leitet 8 Minuten einen Wasserstoffstrom durch, saugt dann das erhaltene Produkt ab und wäscht mit Alkohol. Man löst das Produkt wieder in 15 ecm Aceton, versetzt mit 2 ecm Chlorwasserstoffsäure und kocht 2 Minuten lang unter Rückfluß. Man destilliert das Aceton unter Vakuum ab, versetzt dann mit 10 ecm Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft dann im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt 4,10 g 3,11,20-Trioxo-lS-norpregnan vom F. = 16O⁰C; [<x]l° = +78 ± Γ (c = 1%, Chloroform).

Analyse: C₂₀H₂₈O₃ = 316,42

Berechnet ... C 75,91%, H 8,92%;
gefunden ... C 75,8%, H 8,7%.

609 508/32?

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch, nicht beschrieben.

Stufe B
Einführung der Doppelbindung in 4(5)-Stellung

Man löst 4 g 3,ll,20-Trioxo-18-nor-pregnan in 90 ecm Chloroform und 9 ecm Essigsäure, kühlt" auf —64° C ab und gibt innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten 12,6 ecm einer Lösung von 7,3 g Bromwasserstoffsäure, 14,6 g Brom und einer Menge Essigsäure, die das Volumen auf 90 ecm ergänzt, zu.

Die Reaktionsmischung wird bei —60° C 30 Minuten gerührt, man fügt 2,8 g Natriumacetat in 15 ecm Wasser zu, bringt die Temperatur auf O⁰C, gießt in Wasser, . das 1% ■ O,ln-Natriumhyposulfit enthält, rührt, dekantiert und extrahiert mit Chloroform. Die Extrakte werden mit einer Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne- eingedampft. Der erhaltene Sirup kristallisiert bei Zugabe von Äther. Man erhält 3,885 g Sjll^O-Trioxo^brom-lS-nor-pregnan, das bei etwa 190⁰C schmilzt und das man ohne weitere Reinigung verfahrensgemäß weiter verwenden kann.

Das 4-Bromderivat wird in 40 ecm Dimethylformamid gegeben. Man fügt 2,5 g Lithiumbromid und 1,3 g Lithiumcarbonat zu und erhitzt die so gebildete Mischung unter Stickstoff 30 Minuten auf 135⁰C. Nach Abkühlen gießt man in Wasser, das 1 % Essigsäure enthält, und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der Hitze aus Hexan und Cyclohexan kristallisiert. Man erhält 3,11,20-Trioxo-18-nor-zl⁴-pregnen vom F. = 152 bis 154° C; [«]*> = +240 ±2° (c = 1%, Chloroform).

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Prismen, die in Chloroform sehr löslich, in Aceton löslich, in Alkohol und Benzol wenig löslich und in Äther und Wasser unlöslich sind.

Analyse: C₂₀H₂₈O₃ = 314,41

Berechnet ... C 76,40%, H 8,34%;
gefunden ... C 76,6%, H 8,3%.

UV-Spektrum in Äthanol: λ_ηαχ = 239 πιμ (ε = 15500).

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.

Das erfindungsgemäß erhaltene Produkt besitzt interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine äntilipämische Wirkung. Es kahtf-zur Behandlung von Atheromatose, Atherosklerose und Lipoidnephrose sowie zur Behandlung von toxischen, endokrinen oder. infektiösen hepatischen. jSteatosen verwendet werden. Außerdem-ist es- zur Behandlung von Hypercholesterinämie geeignet. · ■ >-■" ^v -■ -■ . Das . 3,H,20-Trioxo-18-nor-4⁴-pregnen wird vorzugsweise brali transkutan oder rektal verabreicht. Es kann in Form von injizierbaren Lösungen oder

ίο Suspensionen verwendet werden, die in Ampullen oder in Flaschen zum mehrmaligen Verbrauch abgefüllt oder in Form von Tabletten oder Suppositorien vorliegen.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 5 und 20 mg pro Dosis und 10 bis 40 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach der Art der Verabreichung.

Pharmakologischer Versuchsbericht

Wirkung von 3,ll,20-Trioxo-18-nor-Zl ⁴-pregnen auf die postprandiale Hyperlipämie des Hundes

Es wurden zwei Gruppen von je zwei Hunden untersucht, bei welchen Hyperlipämie durch orale Verabreichung von 10 g frischer Sahne pro Kilogramm Körpergewicht erzeugt wurde. Zwei Hunde dienen als Vergleichsgruppe, die anderen zwei Tiere werden mit 3,ll,20-Trioxo-18-nor-zl⁴-pregnen, das in Suspension vorliegt, subkutan in einer Dosis von 4 mg pro KiIogramm Körpergewicht sofort nach der Aufnahme der Sahne behandelt.

Die Wirkung der Verbindung wurde mittels der Plasmatrübung und des Tests nach Kunkel (vgl.. H. G. K u η k e 1 und Mitarbeiter, Gastro-Enterologie, Bd. 11 [1948], S. 499) mit Phenol an Blut bestimmt, das den Tieren der zwei Gruppen zum Zeitpunkt Null, also unmittelbar vor der Einnahme der Sahne, sowie 3, 5 und 7 Stunden nach Einnahme der Sahne entnommen wurde (das Blut wurde mit Citrat versetzt und zentrifugiert).

Der gleiche Versuch wurde nach 8 Tagen wiederholt, wobei die Tiere der ersten Versuchsreihe ausgetauscht wurden.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Mittelwerte der bei den zwei Versuchen, also mit vier Vergleichshunden und vier behandelten Hunden, erhaltenen Ergebnisse und zeigt, daß eine Dosis von 4 mg/kg an 3,11,20-Trioxo-18-nor-Zl⁴-pregnen die Plasmatrübung nach einer fettreichen Mahlzeit stark vermindert, wie auch die postprandiale Hyperlipämie, gemessen nach der Reaktion von Kunkel mit Phenol, vermindert wird.

Untersuchung der beim Hund hervorgerufenen Hyperlipämie

0 Stunden

3 Stunden

5 Stunden

7 Stunden

Plasmatrübung (in Vernesemheiten)

Vergleichstiere

Behandelte Hunde

Test von Kunkel mit Phenol (Verneseinheiten)

Vergleichstiere

Behandelte Hunde

54
25

105
101

82
91

121
101

93
76

119
98

73
53

122
105

Claims (1)

1. 5 6

   Vergleichsversuche
   über die unterschiedliche antilipämische Wirkung bei der postprandialen Hyperlipämie des Hundes

   Produkte

   Dosis 0 Stunden P
   3 Stunden lasmatrübung
   5 Stunden 7 Stunden 8 Stunden 4 mg/kg
   10 mg/kg
   Vergleich j 0,25
   0,19
   0,26
   0,54 0,91
   0,85
   } 0,9 0,76
   0,55
   0,925 0,53
   0,52
   0,725 0,4
   0,41
   0,68 10 mg/kg
   Vergleich 0,37
   0,32 0,35
   0,92 0,31
   0,81 0,42
   0,70 0,52
   0,64 10 mg/kg
   Vergleich 0,34
   0,36 0,91
   1,68 0,85
   2,20 0,61
   1,30 0,55
   0,74

   ll-Keto-18-nor-progesteron.

   Adrenosteron

   17«-Äthinyl-3-keto-llj8,
   17/S-dihydroxy-zl ^x'⁴-androstadien

   Aus den Vergleichsversuchen ergibt sich, daß das dosis von 10 mg/kg zeigen. Unterhalb dieser Dosis

   verfahrensgemäß erhaltene ll-Keto-18-nor-proge- üben beide Vergleichssubstanzen praktisch keinerlei steron eine deutliche antilipämische Wirkung bei 20 antilipämische Wirkung aus. 4 mg/kg auf buccalem Weg aufweist, die nach

   8 Stunden noch anhält, während Adrenosteron und Fatentansprucn:

   17«-Äthinyl-3-keto-ll_j8,17/9-dihydroxy-Zl¹'⁴-androsta- Verfahren zur Herstellung von 3,11,20-Trioxo-

   dien die antilipämische Wirkung erst bei einer Grenz- 18-nor-^d⁴-pregnen der Formel

   dadurch gekennzeichnet, daß man die Doppelbindung in 16(17)-Stellung von 3,11,20-Trioxo-18-nor-^d ¹⁸-pregnen durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere Palladium-(2)-chlorid, in an sich bekannter Weise reduziert und eine Doppelbindung in die 4(5)-Stellung der erhaltenen Verbindung nach bekannten Methoden einführt, indem man die letztere in

   4-Stellung bromiert und aus dem erhaltenen 4-Bromderivat mit Hilfe des Salzpaares Lithiumbromid—Lithiumcarbonat in einem N-disubstituierten Amid, insbesondere Dimethylformamid, Bromwasserstoff abspaltet.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 (1958), S. 2026.

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