DE1445684C

DE1445684C - 7-Acylaminocephalosporansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1445684C
Authority: DE
Inventors: Edwin Harold Indianapolis Ind. Flynn (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co

Description

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Die Erfindung betrifft antibiotisch wirkende 7-Acylaminocephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel

O _ς

Il /^S\

R-CH₂-C-NH-CH-HC CH₂

O = C N C —

COOH

in der R eine Furyl-, Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem Säurehalogenid, -anhydrid, -azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCH2COOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids acyliert und gegebenenfalls aus den auf diese Weise erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.

Im Gegensatz zu Cephalosporine, das eine verhältnismäßig niedrige bakterienhemmende Wirkung besitzt, sind die Verfahrensprodukte äußerst wirkungsvolle antibakterielle Mittel. Die Verbindungen sind weiterhin beständig gegen Penicillinase, sie sind säurestabil, und sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen pathogene Mikroorganismen, einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien. Wie aus nachstehender Tabelle ersichtlich ist, sind die Verfahrensprodukte zwei bekannten Vergleichssubstanzen wirkungsmäßig überlegen.

Vergleichssubstanzen	Acrobactcr aerogenes	Escherichia coli	Salmonella enteritidis	Salmonella paradysenteriae	Vibrio metschnikovii
3-Phenyl^:5-hiethylisooxazolyl- ^; 4-penicillin Phenylacetamidocephalosporin	200 25 ■	-200 25	200 8	200 13	200 50
2-Furylacetamidöcephalosporansäure . 2-Thienylacetamidocephalosporansäure 3-Thienylacetamidocephalosporansäure N-Pyrrylacetamidocephalosporansäure	5 4 5 9 ..	3 6 ··-. ¹³	0,6 3 ' '3■"' 6.: . ,,.	·-.:■■ .?.I,5 4 ■'■■ ^: 8 .,, .13	22 20 23

In der Tabelle sind die nach dem Schrägplätten-Prüfverfahren bestimmten Mindestkonzentrationen der jeweiligen Verbindung in ug/cm³ angegeben, bei denen gegenüber den in der Tabelle aufgeführten Mikroorganismen eine Hemmung festzustellen ist.

Als Beispiele für mögliche Salze der verfahrensgemäß erhaltenen 7-Acylaminocephalosporansäuren können solche wasserlöslichen Salze wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, sowie. die weniger wasserlöslichen Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalze, genannt werden. ' ^; -'

Ein günstiges Acylierungsmittel ist das durch den oben definierten Rest R substituierte Acetylchl.orid oder -bromid. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen und vorzugsweise bei verminderten Temperaturen, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und bis herauf zu etwa 20 C durchgeführt. In einer typischen Ausführungsform wird 7-Aminocephalosporansäure zusammen mit einer genügenden Menge Natriumbicarbonat (oder einer anderen geeigneten Base zur Förderung der Auflösung) in wäßrigem 50volumprozentigem Aceton gelöst. Die Konzentration der 7-AininoccphaIosporansäure be-. trägt etwa 1 bis 4 Gewichtsprozent. Die Lösung wird auf etwa 0 bis 5 C abgekühlt und dann mit einer Lösung des Acylierungsmittels in etwa 20^(l/nigem Überschuß unter Rühren und Kühlen versetzt. Der pH-Wert des Gemisches'kann, wenn ₍er zur Veränderung neigt,', um den Neutralpunkt gehalten werden, indem man Kohlendioxydgas durch die Lösung perlen läßt. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmittels setzt man das Rühren des Reaktionsgemisches fort und läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Hierauf säuert man das Reaktionsprodukt auf einen pH-Wert von etwa 2 an und extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureälhylester. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird auf einen pH-Wert von etwa 5.5 mit einer Base eingestellt, welche das gewünschte Kation des Endproduktes enthält, und dann mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

in möglichst wenig Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zusatz von überschüssigem Aceton und nötigenfalls Äther ausgefällt. Das hierbei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Die Acylierung läßt sich auch mit der durch den Rest R substituierten Essigsäure durchführen, die zusammen mit einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide, wie Ν,Ν'-DiisopiOpylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl) - carbodiimid, N - Äthyl - N' - morpho!inoäthyl)-carbodiimid, eingesetzt wird. Die Acylierung verläuft in solchen Fällen bei normalen Temperaturen. Andererseits kann die durch den Rest R substituierte Essigsäure nach Umwandlung in das Säureanhydrid oder -azid oder in einen aktivierten Ester als Reaktionskomponente verwendet werden.

Viele der Acylierungsmitlel sind, zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung, in der Literatur beschrieben, und eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich. Alle diese Verbindungen sind nach an sich bekannten Methoden leicht herstellbar.

Beispiel 1

1,0 g 7-Aminocephalosporansäure und etwa 1 g Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch von 50 cm^:) Wasser und 40 cm^:J Aceton gelöst, in einem Eisbad gerührt und mit einer Lösung von 510 mg Furyl-UHicetylchlorid in 10cm^:! Aceton innerhalb eines Zeitraumes von etwa 30 Minuten versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 2,5 Stunden in der Kälte gerührt und dann unter vermindertem Druck von Aceton befreit. Dann werden 100cm^:! Essigsäureäthylester zugegeben, mit 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, die wäßrige Phase abgetrennt, mit 50 cm^:) Essigsäureäthylester gewaschen und verworfen. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt und mit 50cm^:1 Wasser gewaschen. Der gewaschene Essigsäureäthylestcrextrakt wird mit 100 cm³ Wasser gerührt und mit 0.5 η-Kalilauge auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt. Der erhaltene wäßrige Extrakt wird abgetrennt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, mit wäßrigem Aceton verrieben, filtriert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1,4 g des Kaliumsalzes der 7-[Furyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure erhalten. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol ergibt 650 mg gereinigtes Material; /.„„,.,· 259 ηΐμ, r = 8240.

Das 2-Furylacetylchlorid wird aus 2-Furanessigsäure "(P 1 u c k e r und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, Bd. 62, 1940, S..1512) durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in der folgenden Weise hergestellt: 1,27 g 2-Furanessigsäiire werden mit 0,84 g Natriumbicarbonat in 20 cm³, Wasser gelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Mörser pulverisiert und über Nacht in einem Ofen getrocknet. Das trockene Pulver wird in Benzol aufgeschlämmt und in einem Eisbad abgekühlt. Zur Aufschlämmung werden 2 Tropfen Pyridin und 3.8 g Oxalylchlorid zugesetzt. Die Reaktion setzt unmittelbar ein. Nach einer Stunde wird das Eisbad entfernt und 2 Stunden gerührt, wobei das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol verrieben, das Benzol abgezogen und der Rückstand nochmals mit Benzol verrieben. Die Lösung wird zur Abtrennung anorganischer Festsubstanzen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Produkt wird für die Acylierung verwendet.

Beispiel 2

1,04 g Kaliumsalz "der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure (?._miu- 236 ηΐμ, e = 11500) werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 560 mg Thienyl-(2)-acetylchlorid und 1,0 g 7-Aminocephalosporansäure erhalten. Das Thienyl-(2)-acetylchlorid wurde durch Behandlung von Thienyl-(2)-essigsäure (Ernst, »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 19,. 1886, S. 3281) mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt.

Beispiel 3

Das Kaliumsalz der 7-[Thienyl-(3')-acetamido]-cephalosporansäure, glänzende Nadeln nach Umkristallisation aus Wasser (λ,,,<ι.\- 236 ΐτίμ, r = 10 170 und 260 ΐτίμ, _f = 7240), wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 aus 470 mg Thienyl-(3)-acetyIchlorid, das aus Thienyl-(3)-essigsäure (Campaigne und Le Suer, »J. Am. Chem. Soc«, Bd. 70, 1948, S. 1555) durch Behandlung mit Thionylchlorid in üblicher Weise hergestellt worden ist, und 1000 mg 7-Aminocephalosporansäure in guten Ausbeuten erhalten.

Beispiel 4

Das Natriumsalz der 7-[Thienyl-(2')-acetamido]-cephalosporansäure wird durch Umsetzung von 3.8 g 7-Aminocephalosporansäure mit 2 g Natrium-

bicarbonat und 3,0 g Thienyl-(2)-acetylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Verwendung wäßriger Natronlauge zur Extraktion hergestellt. Es werden nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Methyl- und Isopropylalkohol 3,55 g des Produktes (/_m«.r 236 ιτίμ, t■ = 12 950; Schulter bei 260 ΐτίμ, _f = 9350) erhalten.

Beispiel 5

Zu 1,0 g N-Pyrrolessigsäure (hergestellt nach dem Verfahren von Clemo und Mitarbeitern, J. Chem. Soc., 1931, S. 49) in 25 cm^:) Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 1,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 cm³ Tetrahydrofuran gegeben und das erhaltene Gemisch über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgezogen. Die verbliebene wäßrige Lösung wird mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ Essigsäureäthylester gerührt und mit 1 η-Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Essigsäureäthylesterphase wird abgetrennt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm³ Äthanol gelöst und die Lösung mit 0,5 g Kaliumacetat in 10 cm³ Äthanol versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 300 mg des Kaliumsalzes der 7-[N'-Pyrryl - (V) - acetamido] - cephalosporansäure (λ,,,,,χ 258 ηΐμ, f = 7670) erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 7-Acylaminocephalosporansiiurcdcrivalc der allgemeinen Formel

II /o\

R — CH, — C — NH — CH — HC

I I

O = C N

CH₂

Il ο

C-OH

worin R eine Furyl-, Thienyl- oder Pyrrylgruppe bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem Säurehalogenid. -anhydrid, -azid oder aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel RCHoCOOH oder mit dieser Säure in Gegenwart einer äquimolaren Menge eines Carbodiimide acyliert und gegebenenfalls aus den so erhaltenen Säuren mit Basen Salze herstellt.