DE1209116B - Verfahren zur herstellung eines vitamin b1 -disulfidabkoemmlings - Google Patents

Description

κ ι ν D ι·: s R ι: ρ ν η l ι κ η ε ι; τ s c η la ν β

DK UTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

int. Cl: C07d

Deutsche KJ.: 12 ρ-7/01

Nummer: 1209116

Aktenzeichen: T 20754IV d/12 ρ

Anmeldetag: 13. September 1961

Auslegetag: 20. Januar 1966

•Es ist bekannt, daß Säureadditionssalze des Vitamins Bj viele Nachteile haben, wie unangenehmen Geruch, geringe Stabilität, Wasserlöslichkeit und beschränkte Absorption bei oraler Verabreichung. Es ist ferner bekannt, daß manche Menschen Thiaminase. ein Vitamin B] zerstörendes Enzym, in ihren Verdauungsorganen haben. Bei oraler Verabreichung von Vitamin-Bi-Säureadditionssalzen können folglich keine Wirkungen festgestellt werden.

Es hat sich nun gezeigt, daß O-Benzoyl-Vitamin- ι ο Bi-Disulfid diese Nachteile der Vitamin-Bi-Säureadditionssalze, insbesondere des HydrochJorides, nicht hat.

Diese Verbindung wird erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man entweder

a) Vitamin-Bj-Disulfid in an sich bekannter Weise mit einem Benzoesäurehalogenid, z. B. dem Chlorid oder Bromid. oder mit Benzoesäureanhydrid in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Pyridin. acyliert oder

b) O-Benzoyl-Vitamin Bi in an sich bekannter Weise in alkalischem wäßrigem Medium oxydiert

und das nach der Arbeitsweise a) oder b) erhaltene O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid isoliert.

Als Oxydationsmittel seien genannt: Jod. Wasserstoffperoxyd und Kaliumferricyanid. Der bevorzugte pH-Bereich bei Methode b) liegt bei 10.0 bis 12,0.

Verfahren zur Herstellung eines
Vitamin Bj-Disulfidabkömmlings

Anmelder:

Tanabe Seiyaku Co., Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.W.MüHer-Bore

und Dipl.-Ing. H. Gralfs, Patentanwälte,

Braunschweig, Am Bürgerpark 8

Als Erfinder benannt:

Chikataro Kawasaki,

Isamu Utsumi, Kyoto;

Tadashi Fujita, Otsu;

Hiroshi Kobayashi, Nishinomiya (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 5. Oktober 1960 (40 863),

vom 28. Dezember 1960 (51 333)

Das O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid hat folgende Strukturformel:

N=C-NH₂ CHO CH₃-C C-CH«-N S-

Il Il \ /

N-CH C=C

CH₃ CH₂CH₂OCOCbH₅

O-Benzoyl-Vilamin-Bj-Disulfid ist nur wenig wasserlöslich. Die Werte der Löslichkeit im destillierten Wasser bei verschiedenen Temperaturen sind in der Tabelle I angegeben.

Tabelle I

45

Temperatur ( C)	Löslichkeit ("/«) Gewicht/Volumen
20	0.0060
30	0.0082
40	0.0097
50	0.01 IO

Seine Löslichkeit kann jedoch durch Zusatz einer äquimofaren Menge einer Säure (pH 3.0 bis 3,2) stark erhöht werden, und zwar um mehr als 5O°/o.

Es ist ferner bekannt, daß Vitamin-B]-Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, allgemein unter alkalischen Bedingungen instabil sind. Es hat sich jedoch gezeigt, daß O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid selbst unter alkalischen Bedingungen sehr stabil ist. Die Tabellen II und III nennen den prozentualen Restgehalt von Vitamin-B]-Hydrochlorid (Bi-HCl) und O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid (BTDS) unter alkalischen Bedingungen bei beschleunigten Afterungsversuchen.

509 779/430

	Tabelle	B1-HCI	II	Bi-HCI	nach 120 Minuten	B1-HCI
	Restgehalt (%) in wäßrigen	96,5		96.0	BTDS	94,5
pH	nach 30 Minuten	94,5		86,5	94,5	83,5
	BTDS	67,0	lösungen (2 mg/ml) bei 100°C	45,5	84,5	20,0
5.0	96,5	60.0	nach 60 Minuten·	37,5	51,0	10,0 .
6.0	97.0	9.0	BTDS	4.5	49,0	2,0
7.0	91.5	96,5	15.0
8.0	83.5	96,0
9.0	56.0	78.0
	65,0
	26.5

pH 5.0 bis 7.0: Pufferlösung nach M ad 1 vain; pH 8.0 bis 9,0: Pufferlösung nach Clark—Lubus.

Tabelle III

Substanz

Bi-HCI
BTDS .

Restgehalt (°/o) auf Calciumcarbonatpulver

(200 mg/g) bei Raumtemperatur und einer

relativen Feuchtigkeit von 82%

nach
5 Tagen

59
100

nach 25 Tagen

12 94

nach 40 Tagen

94

Es wurde festgestellt, daß O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid gegen enzymatischen Abbau durch Thiaminase widerstandsfähiger ist als Vitamin-Bi-Hydrochlorid. Dies zeigt der folgende Versuch:

Je eine Mischung aus 1 ml einer Substratlösung, die 20 γ Vitamin-Bi-Hydrochlorid bzw. 22,8 γ O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid (äquivalent mit 20y Vitamin-Bi-Hydrochlorid) enthielt, 1 ml Pufferlösung und 3 ml einer Enzymlösung, die aus dem Kulturmedium von Bacillus thiaminolyticus (M. M.) oder Bacillus aneurinofyticus (K. A.) gewonnen worden war. wurde 1 Stunde bei 37°C bebrütet, und die Abbaugeschwindigkeit der Substanzen wurde nach der Thiochrom-Methode bestimmt.

Die Resultate sind in der Tabelle IV wiedergegeben.

Tabelle IV

Substanz

Bi-HCl
BTDS .

Abbau (%)

Bacillus M. M. nach 5 Tagen

X 5*) X 10*)

89,8
15,0

46,8

4,7

Bacillus K. A. nach 3 Tagen

X 30*) X 60*)

81,4 2,7

61,3 2,0

*) Verdünnung der Enzymlösung.

Durch Tierversuche ebenso wie durch klinische Erprobung wurde festgesteflt, daß O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid ansonsten eine dem Vitamin Bi ähnliche Aktivität besitzt. Außerdem ergibt sich bei oraler Verabreichung dieser Verbindung, daß der Blutspiegel des Vitamin-Bi-Gesamtgeha!tes seinen Höchststand schneller erreicht und länger beibehält als bei Verabreichung von Vitamin-Bi-Hydrochlorid und daß größere Mengen freies Vitamin Bi im Harn ausgeschieden werden, als es bei Vitamin-Bi-Hydrochlorid der Fall ist. Daraus folgt eine bessere Absorbierbarkeit von O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid in den Verdauungsorganen als von Vitamin-Bi-Hydrochlorid.

Denselben Vorteil besitzt das Verfahrensprodukt auch gegenüber dem Vitamin-Bi-Disulfid.

Bei dieser Sachlage ist O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid zur Behandlung von Vitamin-Bi-Mangelerscheinungen besser geeignet als Vitamin-Bi-Hydrochlorid. Es ist ferner als Verstärkungsmittel brauchbar in Fällen, wo ein solches Mittel in geringer Wasserlöslichkeit gewünscht wird, beispielsweise bei der Anreicherung von Mühlenprodukten, die vor dem Kochen gespült werden.

Gegenüber dem aus der deutschen Auslegeschrift 1042 590 bekannten S-Propyl-O-benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid weist das Verfahrensprodukt den Vorteil auf, daß es im Körper nicht wie jenes Propylmercaptan abspaltet, das infolge seines unangenehmen Geruchs die Verwendbarkeit der bekannten Verbindung schmälert. Entsprechendes gilt für das Vitamin-Bi-Propyldisulfid, das außerdem im Körper schlechter absorbiert wird und giftiger (LD50 oral: 1,6 g je Kilogramm Maus) ist als das Verfahrensprodukt (LD00 oral: 9 g je Kilogramm Maus).

Die Erfindung ist im nachstehenden an Hand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Beispiel 1

10 ml Benzoylchlorid wurden unter Rühren zu einer Suspension von 20 g Vitamin-Bi-Disulfid in 20 ml wasserfreiem Pyridin bei Raumtemperatur eingetropft. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Zur Entfernung des Pyridine wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde nach Zugabe kleiner Mengen 20%iger Natronlauge mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit kleinen Mengen einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat entwässert. Dann wurde das Chloroform durch Verdampfung entfernt, und der Rest wurde mit 20 ml Benzol versetzt. Dabei kristallisierte O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid aus. Die Ausbeute betrug 20 g. Nach Umkristallisierung aus 99%igem Äthanol lag das Produkt in Form farbloser Prismen vor, die bei 146 bis 147°C schmolzen.

Analyse für C₃₈H₄₂O₆N₈S₂ - 2 HCl · 2 H₂O:
Berechnet ...C = 51,88, H = 5,50, N = 12,74; gefunden ...C = 52,02, H = 5,57, N = 12,74.

Beispiel 2

20 g Vitamin-Bi-Disulfid wurden in 200 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wurde zur Auflösung der Teilchen mit 3,5 g konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. 10 ml Benzoylchlorid wurden unter Rühren auf einem Eisbad zur Mischung zugetropft. Während dieses Vorganges wurde der pH-Wert der Mischung mit 20%iger Natronlauge im alkalischen Bereich gehalten. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt.

Nach Einstellung des pH-Wertes auf 7 wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wurde wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 18 g O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid.

I 209 116

Beispiel 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurden an Stelle des Benzoylchlorids 20 g Benzoesäureanhydrid verwendet. Man erhielt 16 g O-Benzoyl-Vitamin-Bj-Disulfid.

Beispiel 4

a) (Für diese Stufe wird ein Schutz nicht begehrt.) 24 g Natriumhydroxyd wurden in 140 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren zu einer Lösung von 70 g Vitamin-Bi-Hydrochlorid und 100 ml Wasser auf einem Eisbad zugetropft. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 25 g Jod und 35 g Kaliumiodid in 200 ml Wasser zugesetzt. Dadurch wurde in der Lösung Vitamin-Bi-Disulfid gebildet.

b) Bei Raumtemperatur wurden nun unter Umrühren 40 ml Benzoyfchlorid zu dem nach a) erhaltenen Reaktionsuemisch zugetropft. Währenddessen wurde der pH-Wert mit Natriumhydroxyd im alkalischen Bereich gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht stehengelassen und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhielt 50 g O-Benzoyl-Vitamin-Bj -Disulfid.

Beispiel 5

4.5 g O-Benzoyl-Vitamin Bi wurden in 460 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eisbad mit 7,5 ml 4 η-Natronlauge neutralisiert. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,3 g Jod, 4 g Natriumjodid und 100 ml Wasser unter Umrühren bei der gleichen Temperatur zugetropft. Beim Fortschreiten der Reaktion trat ein weißer Niederschlag auf. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten gerührt, und der Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Äthylacetat wurde bei vermindertem Druck verdampft, und 30 ml Benzol wurden zum Rückstand hinzugegeben, wodurch O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid auskristallisierte. Ausbeute 2.9 g (75,3% der Theorie).

Beispiel 6

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch wurden 0.85 g 30%iges Wasserstoffperoxyd

ic und 40 ml Wasser an Stelle der Jod-Jodkalium-Lösung verwendet, und der pH-Wert der Mischung wurde während der Reaktion mit Essigsäure unter 12 gehalten. Man erhielt 2,8 g O-Benzoyl-Vitamin-B]-Disulfid.

is In gleicher Weise läßt sich Kaliumferricyanid an Stelle des Jods oder des Wasserstoffperoxyds als Oxydationsmittel benutzen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines Vitamin-Bi-Disulfidabkömmlings. dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   a) Vitamin-Bi-Disulfid in an sich bekannter Weise mit einem Benzoesäurehalogenid oder mit Benzoesäureanhydrid in Gegenwart eines

   Säureakzeptors acyliert oder

   b) O-Benzoyl-Vitamin Bi in an sich bekannter Weise in alkalischem wäßrigem Medium oxydiert

   und das nach der Arbeitsweise a) oder b) erhaltene O-Benzoyl-Vitamin-Bi-Disulfid isoliert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschriften Nr. 929 551, 949 468;
   deutsche Auslegeschrift Nr. 1 042 590;
   »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd. 73, 1940. S. 941 bis 949.

   509779/430 1.66 O BunBesdruckerei Berlin