DE1218462B - Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ^TVQnSS PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche KL: 12 q-1/02

W 32369IV b/12 q
5. Juni 1962
8. Juni 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden der allgemeinen Formel

[C_KH₂„₊₁N(CH₃)₂CH₂C₆H₅] PC-J₂]

in der η eine ganze Zahl von 8 bis 18 und vorzugsweise 12 oder 14 und X ein Halogenion bedeutet.

Es ist seit langem bekannt, daß Jod ein äußerst wirksames bakterizides Mittel ist, jedoch war seine Verwendung stark dadurch beschränkt, daß es sowohl eine Reizung als auch eine Verfärbung von Körpergeweben bewirkt. Versuche, jodhaltige Präparate zu finden, die die ausgezeichneten bakteriziden Eigenschaften von Jod behalten, ohne die obigen Nachteile aufzuweisen, waren bisher auf diesem Gebiete nicht erfolgreich, obwohl für verschiedene nichtmedizinische Zwecke die Löslichmachung kleiner Anteile von Jod in Wasser mit großen Überschüssen von geeigneten, nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln gelang. Dies ist beispielsweise in der USA.-Patentschrift 2 679 533 beschrieben. Die in dieser Patentschrift beschriebenen Präparate sind jedoch beim Menschen und beim Tier zur Hautbehandlung und für Mundpastillen nicht als Antiseptika geeignet, sie sind vor allem wegen ihrer großen Wasserlöslichkeit und ihres schlechten und stark bitteren Geschmacks ungeeignet für orale Verabreichung.

Eine geringe Wasserlöslichkeit ist jedoch bei einer antiseptischen Verbindung, die auf der Haut angewandt werden soll, wünschenswert, und sie ist vor allem notwendig im Falle von antiseptischen Pastillen für den Mund oder Rachen und andere oral zu verabreichende pharmazeutische Präparate, da ja eine verhältnismäßig niedrige, jedoch stabile Konzentration der Bakterizide erzeugt werden soll, die über einen längeren Zeitraum hin andauern soll.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden besteht darin, daß in an sich bekannter Weise eine Lösung von Jod in einem wässerigen Medium mit einer Lösung eines Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenids mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest umgesetzt und der so erhaltene Niederschlag isoliert, gewaschen und getrocknet wird.

Aus wirtschaftlichen Gründen wird es bevorzugt, die Menge an Jod und an quaternärer Verbindung praktisch äquimolar zu wählen. Ist diese Bedingung jedoch nicht erfüllt, so besteht ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens darin, daß eine Verunreinigung des Verfahrensproduktes durch überschüssige quaternäre Verbindung beim Waschen mit Wasser entfernt wird, während eine Verunreinigung Verfahren zur Herstellung von
Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden

Anmelder:

Sterwin A. G., Zug (Schweiz)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr, R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Eric Richard Brown,
Ponteland, Newcastle-on-Tyne
(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 5. Juni 1961 (20 206)

des Verfahrensproduktes durch überschüssiges Jod beim Trocknen, das bei nur schwach erhöhter Temperatur, beispielsweise unterhalb des Schmelzpunktes des Verfahrensproduktes bewirkt werden kann, entfernt wird.
Die Verfahrensprodukte zeigen selbst bei geringen Konzentrationen eine außergewöhnliche Aktivität gegen einen weiten Bereich, von sowohl grampositiven als auch gramnegativen Bakterien. Sie sind weder toxisch noch geben sie Anlaß zu Reizung oder anderen unerwünschten Nebenwirkungen. Sie sind daher ge« eignet als Antiseptika, und da sie einen milden und angenehmen Geschmack aufweisen, sind sie besonders wertvoll zur Verwendung als orale Antiseptika.

Bevorzugte Alkylbenzyldimethylammoniumjodhalogenide sind diejenigen mit einer Wasserlöslichkeit von etwa 0,002 g pro 100 ml, also diejenigen, worin » wenigstens 10 bedeutet.

Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung wird es bevorzugt, daß man als Ausgangsverbindungen die Chloride verwendet,

Die neuen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen oder deren Mischungen zeigen bakterizide oder bakterostatische Wirkung gegen einen weiteren

609 578/550

Bereich von Mikroorganismen, einschließlich der im folgenden genannten:""

Candida albicans 45348 (monilia albicans)

Escherichia coli 8134 . „ .,

Staphylococcus aureus 6571 (Penicüünsensitiv) Staphylococcus aureus (Penicillinresistenter '^% Klinikstamm) . ■ ■'"-.-■■ >.

Streptococcus haemolyticus 8198' * " ' Bacillus fusiformis 7582

Die bei den oben angeführten Organismen angegebenen Zahlen sind diejenigen, die diesen durch die National "Collection öf "Type Cultures oder durch das Commonwealth Mycological Institute zugeteilt wurden.

Versuche, um die bakterizide Wirkung dieser Verbindung in vitro festzustellen, haben gezeigt, daß sie gegen gewisse typische Organismen quantitativ zumindest ebenso gut und in vielen Fällen deutlich besser sind als Jod und das quaternäre höhere Alkylbenzyldimethylammoniumsalz.

Um dies zu zeigen, sind in der nachfolgenden Tabelle die für die Wirkung verschiedener erfindungsgemäß erhaltener neuen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu der von Jod und der einfachen quaternären Verbindungen, die Bestandteile der entsprechenden neuen Verbindungen sind, -sowie der von einigen anderen jodhaltigen, gegenwärtig auf dem Markt erhältlichen Präparaten gegen drei verschiedene Organismen angegeben. In der Tabelle sind die in jedem Falle verwendeten verschiedenen Bakterizide nach folgendem Schlüssel -angegeben, falls eine Abkürzung notwendig ist.

M. qüat. ''' = Myristylbenzyldimethylammonium-

chlorid;
Verbd. (c) = Myristylbenzyldimethylammonium-

.. . jodchlorid; . .

»Roccal« I == eine Mischung von Decyl-, Lauryl-,

Myristyl-, Cetyl-und Staerylbenzyl-

dimethylammoniumchloriden, auch

als Benzalkoniumchlorid bekannt

- · und 'in Großbritannien als »ROC-

CAL« (eingetragenes Warenzeichen)

im Handel;

Bezalkonium-= eine Mischung der folgenden Verjodchlorid bindungen (a), (b), (c), (d) und (e)

entspricht Roccal im Mischungsverhältnis;

Präparat B = ein Polyvinylpyrollidon-Jod-Kom- '■--'■■■■· ■■■■ plexj'der 1% verfügbares Jod entr ----' ' ■'■ ■-'-hält; '.'.-■_ '.--.- .-Präparat W = 9,1 ^a/₀ Polyäthoxypolypropoxypoly- ·■ - . ..-.-. äthoxyäthanol-Jod-Komplex,

8,74% Nonylphenoxypolyäthoxy- - ^;": .' äthanol-Jod-Komplex,

0,1% ChlörwasserstofF (enthält 1,6% verfügbares Jod). · ' ■■■·"■ ■":-■■ ' - "-"■■'.'■ " ^:

" Die in der folgenden Tabelle gezeigten Ergebnisse sind die Phenolkoeffizienten'der verschiedenen Bäkterizide/bestimmf gegen die'aiffgeführten Organismen unter Verwendung der F. D. A.-Mefhode,-" die^: in »Official' Methods of Analysis öf the Association of Official Agricultural Chemists«;' 9. Auflage, 1960, beschrieben ist, wobei ein lO^Minuten-Endpunkt genommen würde/ - . ^;

Phenolkoeffizienten

Bactericid
Jod ........λ.,...;..;./.;.

M.Quat.· ..

Verbd. (c)

»Roccal«

Benzalkoniumjodchlorid .·..-.-..
PräparatB ,..-".... \ .■". .·. ^:X'J. .V PräparatW ...;..;-;-.--..-..;.:..

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Bakteriziden wurde durch Ih-vivo-Versuche bestätigt. Als Maß der Häutsterilisierung wurde folgende Technik angewandt: Zuerst wurden die-Hände einer Versuchsgruppe gewaschen, dann mit verfestigtem Nähragar jede Handfläche 30 Sekunden in Berührung gebracht und sonach das Agar in einer Petrischale 48 Stunden bei 37° C inkübiert, um die An^aIiI der Kolonien.zu zählen. Unter'Verwendung dieses Verfahrens .wurden weniger Kolonien- erzeugt, wenn das Waschen mit einer l%igeri Lösung voh Myristylbenzyldimethylammomumjodehlorid in Aceton erfolgte, als nach Waschen mit 8%iger Chlorxylenollösung nach British Pharmacopoeia. '■ ' ^? ■ ^!

Die Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung- von- Infektionen des Mundes und des Rachens würde dadurch geprüfte/daß 5-mg-Mengen davon in Form von Pastillen formuliert wurden und Zahlungen' von-'Mikroorganismen- alif Kulturen der Mund- bzw. - Rachenflöf a~ einer=^;Anzahl Streptococcus' * '
::Haemolyticus;
..(NCTC 8198K

Staphylödcus ·	Bacillus
. -Aureus-	. Fusiformis
(NCTC 6571) :.	- (NCTC 7582)
260 ·	- 23
■~. , 630	- 210· -
660	210
• 42Ü-. :-■■:.
.-.·:■ 440';;.

300
420
680

-400
440:

,350
350

verschiedener Versuchspersonen vor und nach Lutschen einer solchen- Pästillö durchgeführt wurden. Diese Untersuchungen -zeigten eine deutliche Verminderung der Zähl bei Kulturen, 'die von Mundspülüngen abgeleitet waren, die sogar 2 Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Rachenpastille vorgenommen waren.' Sofort nach" der Verabreichung liegt die Verminderung der Zahl' bei Kulturen, die von Rachenabstrichen stammen, "in' der Größenordnung von 90%.. ■ ; -·■-■■ ■-.-■ ''■"■"·-■■ :. -., '.· Beispiel 1

Herstellung von Myristylbenzyldimethyl-

■ .- ammoniumjodchlorid _: - _,

0,6' g reines - kristallines ' Myristylbenzyldimethyl·- ammoniumchlorid werden-in "95 ml Wässer gelöst. Zu dieser Lösung·wird unter- andauerndem^;Rühren langsam eine Lösung von- 0;42g Jod in 5 ml wässerigem 95⁰/oigernÄthaüolⁱzugefügt. Es bildet sich^;sofort ein goldbrauner Niederschlag'der rasch kristallisiert und

sich ausscheidet. Man läßt die Reaktionsmischung 1 Stunde stehen und filtriert dann durch eine Glasfritte Nr. 3. Das so isolierte Produkt wird mit etwas Wasser gewaschen, soweit wie möglich durch Vakuumfiltrieren getrocknet und dann über Nacht an der Luft trocknen gelassen.

Man erhält so eine Ausbeute von 0,994 g des gewünschten Myristylbenzyldimethylammoniumj odchlorids (97,5% der Theorie) vom F. = 70⁰C.

Das Produkt kann durch Auflösen in etwas Äthanol und Eingießen in Wasser oder durch langsames Auskristallisieren aus Äthanol oder Chloroform umkristallisiert werden. Es hat die Form von goldbraunen Kristallen.

Durch Ersetzen des Myristylbenzyldimethylammoniumchlorids durch die stöchiometrische Menge der entsprechenden Decyl-, Lauryl-, Cetyl- oder Stearylderivate können die entsprechenden Alkylbenzyldimethylammoniumjodchloride, deren physikalische Konstanten später angegeben sind, auf ähnliche Weise erhalten werden.

Beispiel 2

Herstellung von gemischten Jodhalogeniden
2 ml einer wässerigen 30%igen Lösung einer Mischung von Lauryl-, Myristyl-, Cetyl- und Stearylbenzyldimethylammoniumchlorid, bekannt als Benzalkoniumchlorid, werden zu 92 ml Wasser gefügt. Zu dieser Lösung wird langsam unter Rühren eine Lösung von 0,43 g Jod in 5 ml wässerigem 95%igem Äthanol zugesetzt. Man erhält einen goldbraunen Niederschlag, der nach lstündigem Abkühlen der Lösung auf 4⁰C kristallisiert. Die Isolierung wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, was 0,930 g (90% der Theorie) eines gemischten Produktes, F. = 40 bis 42⁰C, ergibt.
Entsprechend Beispiel 1 wurden hergestellt:

(a) Decylbenzyldimethylammoniumjodchlorid

(F. = 48° C, Löslichkeit = 0,003 g/100 ml Wasser bei 2O⁰C);

(b) Laurylbenzyldimethylammoniumjodchlorid

(F. = 60°C, Löslichkeit = 0,002 g/100 ml Wasser bei 20⁰C);

(c) Myristylbenzyldimethylammoniumjodchlorid

(F. = 70° C, Löslichkeit = 0,002 g/100 ml Wasser bei 20°C);

(d) Cetylbenzyldimethylammomumjodchlorid

(F. = 75°C, Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 20⁰C);

(e) Stearylbenzyldimethylammomumjodchlorid

(F. = 8O⁰C, Löslichkeit = 0,001 g/100 ml Wasser bei 2O⁰C).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von AUcylbenzyldimethylammoniumjodhalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Lösung von Jod in einem wässerigen Medium mit einer Lösung eines Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenids mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest umgesetzt und der so erhaltene Niederschlag isoliert, gewaschen und getrocknet wird.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   USA.-Patentschrift Nr. 2 679 533.

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