DE1201342B - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer physiologisch aktiver Steroide der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder ein niedrigmolekularer Alkylrest, P ein Wasserstoffatom, ein niedrigmolekularer Alkylrest, ein niedrigmolekularer Halogenalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkylniedrigmolekularer Alkylrest, ein monocyclischer Arylrest, ein monocyclischer Aryl-niedrigmolekularer Alkylrest, ein monocyclischer heterocyclischer Rest oder ein monocyclischer heterocyclischer-niedrigmolekularer Alkylrest und Q ein niedrigmolekularer Alkylrest, ein niedriginolekularer Halogenalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkylrest, ein monocyclischer Cycloalkyl-niedrigmolekularer Alkylrest, ein monocyclischer Arylrest, ein monocyclischer Arylniedrigmolekularer Alkylrest, ein monoeyelischer heterocyclischerodermonocyclischerheterocyclischerniedrigmolekularer Alkylrest ist, oder P und Q sind zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, ein monocyclischer Cycloalkyl- oder ein monocyclischer heterocyclischer Rest.
- Die erfindungsgemäß herstellbaren Steroide sind physiologisch aktive Verbindungen mit gestagener Aktivität, wenn sie in Form von Tabletten oder als Lösung oder Suspension verabfolgt werden, und sie können daher an Stelle bekannter gestagener Verbindungen, wie Progesteron, zur Behandlung von habituellem Abort verwendet werden. Zu diesem Zweck können sie in gleicher Weise wie Progesteron verabfolgt weiden. Die Dosis hängt von der relativen Aktivität des jeweils verwendeten Stereids ab. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch peroral in Form von Tabletten verabreicht werden. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R (entweder in der a-oder ß-Stellung), P und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Chloranil (2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon) behandelt, wobei eine Doppelbindung zwischen die Stellungen 6 und 7 eingeführt wird- Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel flür das Ausgangssteroid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Rückflußsiedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
- Die Dehydrierung von gegebenenfalls in 6-Stellung substituierten A4-3-Ketonen der Pregnanreihe, die in 16- und 17-Stellung je eine Hydroxylgruppe tragen können, mit Chloranil zu AM-Dienonen oder ZU A1,4,6-Trienonen istbekannt.Nachdemerfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Steroide, die in der 16,17-Stellung eine raumerfüllende Acetal- bzw. Ketalgruppierung aufweisen, überraschend glatt und selektiv zu den entsprechenden A4.6-Dienonen oxydieren. Die erfindungsgemäß herstellbaren Sieroide haben gestagene Aktivität. Hinsichtlich ihrer Aktivität wurden sie mit Progesteron und Noräthisteron verglichen. Die Verbindungen wurden 800 bis 1200 g schweren weiblichen New-Zealand-Kaninchen subcutan und auch oral verabfolgt. Uberraschenderweise sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bei oraler Verabfolgung im allgemeinen ebenso aktiv wie bei parenteraler Verabfolgung. Diese erwünschte Eigenschaft ist bei den meisten Arzneimitteln nicht zu beobachten.
- Die Versuchstiere wurden zunächst am 1., 3. und 6. Tag mit jeweils 5 y Ustradiolbenzoat vorbehandelt. Dann wurden die Testverbindungen subcutan oder oral an fünf hintereinanderfolgenden Tagen appliziert. Die Verbindungen wurden in Sesamöl suspendiert oder gelöst und die Präparate in einer Tagesdosis von jeweils 0,2 ml verwendet 24 Stunden nach der letzten Verabfolgung wurden die Tiere getötet, die Uteri entferntufid histologisch nach der Methode von M c P h a i 1 untersucht. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Testi=büidungm Rdative Aktivität mibcutan oml Progesteron .................. 1 17a-Athinyl-19-nor-testosteron (Noräthisteron) ............. - A6-Dehydro-16a,17a-dihydroxy- progesteron-16,17-acetophenon- ketal ....................... 1 bis 2 1 bis 2 A6-Dehydro-16a,17a-dihydroxy- progesteron-16,17-acetonid ... 1 bis 2 0 A6-6-Chlor-1 6a,17a-dihydroxy- progesteron-16,17-aoetonid ... 2 1 bis 2 A6-6-Chlor-16a,17a-dihydroxy- progesteron-16,17-acetophenon- ketal ....................... 2 bis 4 2 bis 4 - Geeignete Ausgangssteroide sind die 16,17-Acetale und -Ketale der nachstehenden Steroide-]6a,17a-Dihydroxyprogesteron, 6-Halogen-16a, 17a-dihydroxyprogesterone, wie 6a-Fluor-16a,17a-dihydroxyprogesteron,6ß-Fluor-16a,17a-dihydroxyprogesteron, 6a - Chlor - 16a, 1 7a - dihydroxyprogesteron, 6ß-Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesteron, 6«-Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron und 6ß-Brom-16a, 17a-dihydroxyprogesteron, und 6-(niedrigrnolekulare Alkyl)-16a,17a-dihydroxyprogesterone, wie 6a-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron, 6ß-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron und 6a-Athyl-16a,17a-hydroxyprogesteron.
- Die -16,17-Acetale und -Ketale des 6a-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesterons können durch Umsetzung von 16a, 17a-Epoxyprogesteron mit Athylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure zum 3,20-Diketalderivat, Behandlung mit Monoperphthalsäure zum 5a,6a,16a,17a-Diepoxypregnan-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal, Behandlung mit Bortrifluorid-ätherat oder Bortrichforid zu den entsprechenden 6ß-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-Cpoxypregnan-5a-ol-3,20-dion-3,20-bisäthylenketalderivaten, Behandlung mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zu den entsprechenden 6a-Fluor- oder -Chlor-16fl-brom-17a-hydroxyprogesteronderivaten, Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Perchlorsäure zu den entsprechenden 17-Acetatestern, Rückflußkochen mit wasserfreiem Natriumacetat in Essigsäure zu den entsprechenden 6a-Fluor-oder -Chlor-16a,17a-dffiydroxyprogesteron-16-acetatderivaten, Verseifung der Estergruppe durch Behandlung mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung unter Bildung der entsprechenden 6a-Fluor- oder -Chlor-16a,17a-dihydroxyprogesteronderivate und Behandlung mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Perchlorsäure unter Bildung der entsprechenden 16,17-Acetal- oder -Ketalderivate hergestellt werden.
- Die 16,17-Acetale und -Ketale des 6a- oder 6ß-Chlor- oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesterons können durch Umsetzung eines 16,17-Acetals oder -Ketals des 16a,17a-Dihydroxyprogesterons der allgemeinen Formel in der P und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Orthoameisensäureäthylester in Gegenwart einer Säure unter Bildung eines entsprechenden 16,17-Acetal- oder -Ketalderivats des 3-#Athoxy-A3,5-pregnadien-16a,17a-diol-20-ons, Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid zu dem entsprechenden 16,17-Acetal- oder -Ketalderivat des 6p - Chlor - 16a,17a - dihydroxyprogesterons bzw. 6ß-Brom-16a,17a-dihydroxyprogesterons und, wenn man ein a-Halogensteroid herstellen will, Isomerisierung durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig, wenn als Ausgangsverbindung ein 6ß-Chlorsteroid verwendet wird, oder mit Bromwasserstoff in Eisessig, wenn als Ausgangsverbindung ein 6fl-Bromsteroid verwendet wird, hergestellt werden.
- Die 16,17-Acetale und -Ketale der 6-Halogen-16a,17a-dihydroxyprogesterone können auch durch Behandlung von 16a, 17« - Dihydroxyprogesteron-3,20-bis-äthylenketal mit Monoperphthalsäure zum 5a,6a-Epoxypregnan-16a, 17«-diol-3,20-dion-3,20-bisäthylenketal, Behandlung mit Bortrifluorid-ätherat, Bortrichlorid oder Bortribromid zu dem entsprechenden 6ß-Fluor-, -Chlor- oder -Brom-pregnan-5a,16a, 17«-triol-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal- 16a, 17a-eycloborat, Rückflußkochen mit 8%iger Schwefelsäure in Methanoi zum entsprechenden 6fl-Fluor-, -Chlor-oder -Brom-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,2Mion, Behandlung mit einem der vorstehend genannten Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Perchlorsäure zum entsprechenden 6ß-Fluor-, -Chlor- oder -Brompregnan-5a, 16a, 1 7a-triol-3,20-dion- 1 6,17-acetal- oder -ketalderivat und Wasserabspaltung durch Behandlung mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung in Athanol zu dem entsprechenden 6ß-Fluor-, -Chlor- oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron- 16,17-aoetal-oder -ketalderivat hergestellt werden. Wenn man ein 6a-Halogenderivat herstellen will, wird die 6ß-Halogenverbindung durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig epimerisiert, im Falle der 6fl-Fluor-oder -Chlorverbindungen bzw. im Falle der 6ß-Bromverbindungen mit Bromwasserstoff in Essigsäure. Man erhält hierbei die entsprechenden 6a-Fluor-, -Chlor- oder -Brom-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16,17-acetal- oder -ketalderivate.
- Die 16,17-Acetale oder -Ketale der 6-(niedrigmolekularen Alkyl)-16a,17a-dihydroxyprogesterone können durch Behandlung des auf die vorstehend beschriebene Weisehergestellten 5a,6a-Epoxypregnan-16a,17a-diol-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketals mit einem niedrigmolekularen Alky1rnagnesiumbromid, wie Methylrnagnesiumbromid und Athylmagnesiumbromid, zu dem entsprechenden 6fl4niedrigmolekularen Alkyl)-Pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion-320-bis-äthyknketal, Verseifung durch Behandlung mit Schwefelsäure zum entsprechenden 6ß-(niedrigmolekularen Alkyl)-pregnan-5a,16a,17a-triol-3,20-dion, Behandlung mit einem der vorstehend erwähnten Aldehyde oder Ketone in Gegenwart von Perchlorsäure zum entsprechenden 6fl-(niedrigmolekularen Alkyl)-pregnan-5o,16a,17a-triol-3,20-dion-16,17-acetal- oder -ketalderivat und Wasserabspaltung durch Behandlung mit 0,1 n-Natriumhydroxydlösung in Athanol zum entsprechenden 6ß-(niedrigmolekularen Alkyl) - 16«,17« - dUaydroxyprogesteron hergestellt werden. Wenn man ein 6a-(niedrigmolekulares Alkyl)-derivat herstellen will, wird die 6fl-(niedrigmolekulare Alkyl)-verbindung durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Eisessig epimerisiert, wobei man das entsprechende 6a - (niedrigmolekulare Alkyl) - 16a, 17a-dihydroxyprogesteron-16,17-acetal- oder -ketalderivat erhält.
- Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Herstellung von A4,6#-Pmgnadien-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid Eine Lösung von 1,0 g A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,2"on-16,17-acetonid in 70 ml tert.-Butanol wird mit 1,8 g Chloranil versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft- Der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst und nacheinander mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase farblos ist, hierauf viermal mit 30-mI-Portionen SO/oiger Natronlauge, dann nochmals mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral is4 hierauf über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 550 Mg A 4. 6-Pregnadien- 1 6a, 17a-chol-3,20-dion-16,17-acetonid vom Fp. 217 bis 218'C; [a]-v = +73' (CHCl3), Z C"OH # 282 mg (e = 27 500).
- n= C24%04 (384,50); Berechnet ... C 74,97%, H 8,39()/o gefunden C 74,92%, H 8,630/0. Beispiel 2 Herstellung von A4,6-Pregnadien-16a,17a-diol-3,20-dion- 1 6,17-acetophenonketal Eine warme Lösung von 5,0 g A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetophenonketal in 350 ml tert.-Butanol wird mit 9,0 g Chloranil versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird hierauf abgekühlt, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Äther aufgenommen, dreimal mit 30-mI-Portionen Wasser gewaschen, hierauf viermal mit 30 ml Portionen 5()/oiger Natronlauge gewaschen und hierauf nochmals mit Wasser neutral gewaschen. Die Atherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an neutralem Aluminiumoxyd (W o e 1 m) ergibt nach Eluierung mit Benzol oder 5%igem Chloroform in Benzol eine Fraktion, welche nach* Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan etwa 1,7 g A4,6-Pregnadien-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetophenonketal vom Fp. 137 bis 138'C ergibt; [al-'D3= -40,9' (CHC#); A c21-%OH = 282 m#L (e = 25 Tr= 900). C29H3404 (446,56); Berechnet ... C 77,990/0, H 7,67%; gefunden .. . C 78,97/o, H 7,75%. Beispiel 3 Herstellung von 6-Chlor-A4,6-pregnadien-16a, 17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid Eine Lösung von 4,0 g 6fl-Chlor-A4-pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid in 280 ml tert.-Butanol wird mit 7,28 g Chloranil versetzt und das Gemisch 27 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird nicht gelöstes Chloranil abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 400 ml Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Phase farblos ist, hierauf viermal mit 50-ml-Portionen 5%iger Natronlauge gewaschen und anschließend mit Wasser neutral gewaschen. Hierauf wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 108 g neutralem Aluminiumoxyd (W o e 1 m) chromatographiert. Nach Eluierung mit 5%igem Chloroform in Benzol erhält man Fraktionen, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Hexan etwa 200 mg 6 - Chlor- J4,6 - pregnadien - 16a,17a - diol - 3,20 - dion-16,17-acetonid vom Fp. 190 bis 191'C ergeben; [«1-0=+84' (CI-IC#); Ac2H-0"=284m#t (,-=25200). Max C241431040 (418,95); Berechnet ... C 68,80%, H 7,69%, Cl 8,47%; gefunden . . . C 68,75%, H 7,31 %, Cl 8,00%. Beispiel 4 Herstellung von 6-Methyl-6-dehydro-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid Eine Lösung von 100 mg 6a-Methyl-16a,17a-dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid und 200 mg Chloranil in 5 ml Äthylacetat und 1 ml Eisessig wird unter Stickstoff 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatextrakte werden mit 1 n-Natronlauge gewaschen, bis man eine farblose wäßrige Phase erhält. Die Äthylacetatphase wird hierauf mit destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Das Rohprodukt wird mit Aceton ausgelaugt. Die Kristallisation aus der Acetonlösung liefert etwa 64 mg des gewünschten Produktes. Nach Umkristallisation aus einerMischung von Aceton und Hexan erhält man das reine 6-Dehydroprodukt vom Fp. 206 bis 207'C, [a] # + 81,9' (c = 1,01 in CHCl3); i QH.OH = 288 24 500); Max ,Z Nuiol # 5,88, 6,02, 6,15 und 6,33 ti. Max C25H3404 (398); Berechnet . . . C 75,34%, H 8,60%, gefunden ... C 75,10%, H 8,76%.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine Halogen- oder niedrigmolekulare Alkylgruppe, P ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine niedrigmolekulare Halogenalkyl-, eine monocyclische Cycloalkyl-, eine monocyclische Cycloalkyl-niedrigmolekulare Alkyl-, eine monocyclisehe Aryl-, eine monocyclische Aryl-niedrigrnolekular-- Alkyl-, eine monocyclische heterocyclische oder eine monocyclische heterocyclische-niedrigmolekulare Alkylgruppe und Q eine niedrigmolekulare Alkyl-, eine niedrigmolekulare Halogenalkyl-, eine monocyclische Cycloalkyl-, eine monocyclische Cycloalkyl-niedrigmolekulare Alkyl-, eine monocyclische Aryl-, eine monocyclische Aryl-niedrigmolekulare , Alkyl-, eine monocyclische, heterocyclische oder eine monocyclische heterocyclische-niedrigmolekulare Alkylgruppe ist, oder P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an weiches sie gebunden sind, eine monocyclische Cycloalkyl- oder monocyclische heteroeyclische Gruppe bedeuten, d a - durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R, P und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Chloranil behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetonid, A4-Pregnen-16a,17a-diol-3,20-dion-16,17-acetophenonketal, 6ß-Chlor-A4-pregnen-16a,17a-diol-3,20-dibn-16,17-acetonid oder 6 - Methyl - 16a, 17a - dihydroxyprogesteron-16a,17a-acetonid als Ausgangsverbindungen verwendet. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegesehriften Nr. 1 120 446, 1102 144; britische Patentschriften Nr. 880315, 896817, 896 818, 890 835; französische Patentschrift Nr. 1271977; USA.-Patentschrift Nr. 2 891079; Chem. & Ind., 1960, S. 1478/1479, J. Org. Chem., 26, S. 474 (1961).
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