DE1200819B - Verfahren zur Herstellung von Estern der Pyrophosphorsaeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. d:

C07f

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 27

Nummer: 1 200 819

Aktenzeichen: A 42773 IVb/12o

Anmeldetag: 30. März 1963

Auslegetag: 16. September 1965

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrophosphorsäureestern durch Umsetzung eines Trialkyl-, Tri-aralkyl- oder Alkyl-di-aryl-phosphits mit einem Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure und dem Mono- oder Dihalogenid einer aktivierte Methylengruppen enthaltenden Verbindung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierte aktive Methylenverbindung eine solche der allgemeinen Formel ACXYCOZ verwendet, in welcher A eine Nitril- oder Carbonamidgruppe, Z eine Äthoxy- oder eine gegebenenfalls cyclohexylsubstituierte Aminogruppe ist und X = H oder Cl bedeutet, wenn Y = Cl ist, sowie X = H oder Br bedeutet, wenn Y = Br ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren schließt nicht nur die Herstellung von Nucleosidpolyphosphaten, wie Adenosindi- oder -triphosphat und Uridindi- oder triphosphat, und Kohlenhydratpolyphosphaten, die von biochemischer und pharmazeutischer Bedeutung sind, sondern auch die Herstellung verschiedener ao Phosphorylierungsmittel, wie Tetraäthylpyrophosphat oder Tetra-(p-nitrophenyl)-pyrophosphat, ein.

Zur Herstellung von Pyrophosphorsäureestern aus Estern der Phosphorsäure sind verschiedene Versuche unter Verwendung von Carbodiimiden, Ketoximsulfonaten, Isocyanaten oder Phosphoresteramiden unternommen worden. Die Übertragung dieser Verfahren in die Technik bereitet jedoch große Schwierigkeiten, da sie kompliziert sind und die Entfernung der Nebenprodukte schwierig ist. Außerdem können nach diesen Verfahren lediglich symmetrische Pyrophosphorsäureester hergestellt werden.

Es ist weiterhin bekannt, daß die nach der Perkow-Reaktion aus Trialkylphosphiten und «-Halogenketonen oder «-Halogenaldehyden gebildeten Phosphorsäure-enolester nicht weiter mit den Trialkylphosphiten reagieren, sondern sich ausschließlich mit nucleophilen Phosphorsäureestern zu Pyrophosphorsäurederivaten umsetzen. Von den nach der Perkow-Reaktion erhaltenen Phosphorsäureenolestern ist jedoch bisher noch keines zur industriellen Herstellung von Pyrophosphorsäureestern verwendet worden. Dies ist darauf zurückzuführen, daß diese Enolester unter drastischen Bedingungen hergestellt werden und gegenüber nucleophilen Reagenzien reaktionsträge sind (vgl. J. F. A11 e η und O. H. Johnson, J. Amer. Chem. Soc, 77, S. 2871 [1955]). Die Erfinder haben kürzlich festgestellt, daß der aus Triäthylphosphit und Äthyl-a-chloraceton hergestellte Enolester eine geringe Reaktionsfähigkeit gegenüber Mono- oder Diäthylphosphat aufweist und daß in Gegenwart einer katalytischen Menge Borfluorid bei einer Verfahren zur Herstellung von Estern der
Pyrophosphorsäure

Anmelder:

Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha, Osaka

(Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Ruschke und Dipl.-Ing. H. Agular,

Patentanwälte, München 27, Pienzenauer Str. 2

Als Erfinder benannt:
Teruaki Mukaiyama, Tokio;
Tsujiaki Hata, Yokosuka-shi (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 31. März 1962 (12129)

Temperatur von 100⁰C und einer Reaktionsdauer von Stunde Pyrophorsäuretetraäthylester in 55%iger Ausbeute erhalten werden kann, doch ist dieser Enolester zu wenig reaktionsfähig, um zur Herstellung von Estern der Pyrophosphorsäure aus anderen, weniger reaktionsfähigen Phosphorsäurestern dienen zu können.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der Pyrophosphorsäureester von Naturstoffen, wie Kohlenhydraten, Nucleosiden oder Vitaminen, zu entwickeln, die von biochemischer und pharmazeutischer Bedeutung sind.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Pyrophosphaten durch Umsetzung von Phosphorsäureestern

OH

R⁴O-P-OR⁸

509 687/485

mit Phosphiten

R²
O

R¹O-P-OR³

in Gegenwart von Mono- oder Dihalogenderivaten von aktiven Methylenverbindungen vorgeschlagen, bei dem die Pyrophosphate

R²O

R³O

.OR⁵

OR*

in quantitativer Ausbeute erhalten werden und das eine allgemeine Anwendbarkeit besitzt.

Die dem Verfahren der Erfindung zugrundeliegende Reaktion läuft wie folgt ab:

R²
O

ACXYCOZ + R¹O-P-OR³

.i

ACX = CZ + R⁴O-P-OR⁵ i O OH

i
R³O-P-OR²

R¹Y + ACHXCOZ

R³O.

R²O

,0 O

OR⁵

OR⁴

Hierbei bedeutet R¹ einen Alkyl- oder Aralkylrest, R² und R³ Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R⁴ Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest und R⁵ einen von jeder beliebigen Phosphorsäureester bildenden organischen Verbindung abgeleiteten Rest.

Bei der Reaktion bilden sich durch Umsetzung der Mono- oder Dihalogenderivate der aktiven Methylenverbindungen mit den Phosphiten zunächst Phosphorsäureenolester, an die dann die nucleophilen Ester der Phosphorsäure unter Bildung von Pyrophosphorsäureestern angreifen.

Als Phosphite werden erfindungsgemäß im allgemeinen Trialkylphosphite mit Methyl-, Äthyl-, n-Propyl, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylresten oder Tribenzylphosphit verwendet, da diese Substanzen billig sind. Für manche Zwecke werden Phosphite verwendet, die verschiedene Reste tragen, wie Monoäthyl-bis-(p-nitrophenyl)-phosphit.

Die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel ACXYCOZ, wobei A, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, als Halogenderivate von aktiven Methylenverbindungen ergibt besonders günstige Ergebnisse.

Als Ester der Orthophosphorsäure können erfindungsgemäß Mono- oder Dialkylphosphate mit Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylresten; Aralkylphosphate, wie Mono- oder Dibenzylphosphat; Arylphosphate, wie Mono- oder Diphenylphosphat, Mono- oder Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat oder Mono- bzw. Di-(p-chlorphenyl)-phosphat; Kohlenhydratphosphate wie die Glucose-, Fructose- oder Ribosephosphate; Nucleosidphosphate, wie 5'-Guanylsäure, 5'-Adenylsäure, 3'-Uridylsäure; oder Phosphate von Sterinen, Terpenalkoholen oder Vitaminen verwendet werden.

Wie aus den obigen Gleichungen und Formeln ersichtlich ist, werden bei Verwendung von organischen Triphosphiten und Phosphorsäureestern mit gleichen Resten (R₂ = R₃ = R₄ = R₅) symmetrische Pyrophosphorsäureester erhalten. Im Gegensatz dazu werden bei Verwendung von Phosphiten und Phosphaten mit verschiedenen Resten, R₂ R₃ R₄ R₅, ausschließlich unsymmetrische Ester der Pyrophosphorsäure erhalten. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich daher sowohl symmetrische als auch unsymmetrische Pyrophosphate ohne Schwierigkeit herstellen. Die Herstellung unsymmetrischer Pyrophosphate ist aber besonders wichtig, da die meisten der natürlich vorkommenden Pyrophosphate unsymmetrisch sind.

Die Pyrophosphatbindungen können auch durch Wiederholung der Reaktion noch verlängert werden. Zum Beispiel läßt sich 5'-Adenosintriphosphat aus 5'-Adenosinmonophosphat durch zweimalige Phosphorylierung mit Phosphiten wie Dibenzyl- oder Diphenylphosphit mit anschließender Hydrolyse erhalten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im allgemeinen 1 Mol der obengenannten Phosphite und 1 Mol der obengenannten Phosphorsäureester in getrennten Gefäßen in einem Lösungsmittel gelöst und zu einer der beiden Lösungen eines oder mehrere der obengenannten Halogenderivate von aktiven Methylenverbindungen in — bezogen auf Halogen — äquivalenter Menge gegeben. Die beiden Lösungen werden dann bei einer geeigneten Temperatur miteinander vermischt und eine geeignete Zeit bei Raumtemperatur auf bewahrt.Nach Abfiltrieren eines weißen Niederschlages, bei dem es sich um die aktiven Methylenverbindungen handelt, wird das Pyrophosphat durch Destillation, Lösungsmittelextraktion oder eine Kombination dieser Verfahren isoliert.
Die aktiven Methylenverbindungen werden beim Abfiltrieren in 90 bis 95%iger Ausbeute wiedergewonnen und können zur erneuten Verwendung für den gleichen Zweck wieder halogeniert werden. Die Reaktionsbedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie die Reaktionsdauer und die Reaktionstemperatur, sind von den Reaktionsteilnehmern abhängig. Bei Verwendung von reaktionsfähigen Verbindungen, wie Methyl-, Äthyl- oder Phenylphosphat, werden 1 bis 2 Stunden Reaktionsdauer bei Raumtemperatur benötigt, während bei weniger reaktionsfähigen Verbindungen, wie den Phosphaten von Kohlenhydraten, Nucleosiden oder Vitaminen, eine Reaktionsdauer von 24 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur geeignet ist.

5 6

Zur Durchführung des Verfahrens kann jedes Beispiel 4
Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber den

bei der Perkow-Reaktion gebildeten Phosphorsäure- 1,26 g Dimethylphosphat wurden mit 1,3 g Dibromenolestern inert ist. Im allgemeinen werden Lösungs- malonamid und 1,66 g Triäthylphosphat 2 Stunden mittel verwendet, die die Reaktionsteilnehmer leicht 5 bei Raumtemperatur in Äther umgesetzt. Die Auflösen, wie Äther, Benzol, Dioxan, N-Dimethylform- arbeitung des Reaktionsgemisches nach dem Verfahren amid oder Tetrahydrofuran. Es ist nicht erforderlich, von Beispiel 1 lieferte 2,3 g (Ausbeute 88 %) Dimethyldiese organischen Lösungsmittel vor der Verwendung diäthylpyrophosphat.
zu trocknen, da Wasser bei der Reaktion nicht stört.

Bisweilen kann die Umsetzung in wäßriger Lösung io Beispiel5
durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäß verwendeten Halogenderivate 1,02 g Bis-(p-nitrophenyl)-phosphat wurden mit

der allgemeinen Formel ACXYCOZ von aktiven 3,9 g Dibrommalonamid und Monoäthyl-bis-(p-nitro-

Methylenverbindungen sind dem von Cramer phenyl)-phosphit 5 Stunden bei Raumtemperatur in

(Chem. Ber., 91, S. 704 ff. [1958]) verwendeten Äthyl- 15 Dioxan umgesetzt. Nach Abfiltrieren des weißen

monobrommalonat in folgenden Punkten überlegen. Niederschlages und Entfernen des Dioxane und

1. Die Perkow-Reaktion geht leichter von statten. Äthylbromids im Vakuum wurde rohes Tetra-(p-nitro-„ ^. .... ^, , , „, , .. . , phenyD-pyrophosphat erhalten. Das Produkt kann

2. D_ie gebildeten Enolester der Phosphorsaure sind ^ _{weitere Reini zum} p_hosphorylieren von gegenüber den nucleophilen Phosphorsaureestern _{2o 2}',3'-O-Isopropylidenguanosin verwendet werden, das reaktionsfähiger. _{nach Abspa}i_{tung der} isopropylidengruppe Guanosin-

Weiterhin ist das erfindungsgemäße Verfahren 5'-phosphat liefert,
insofern vorteilhaft, als es die Herstellung von

Pyrophosphorsäureestern in einer einzigen Stufe Beispiel 6

gestattet, ohne daß — im Gegensatz zu dem Verfahren 35 Die Umsetzung von 1,54 g Diäthylphosphat mit von Cramer — die als Zwischenprodukte auf- 1,66 g Triäthylphosphit und einer oder einem Gemisch tretenden Enolester isoliert werden müßten. der folgenden Verbindungen: 0,77 g a-Dichlorcyan-

Gegenüber den anderen Kondensations- bzw. acetamid, 2,10 g «-Monojodcyanacetamid, 1,92 g Wasserabspaltungsverfahren zeichnet sich das er- «-Monobromcyanessigsäureäthylester nach dem Verfindungsgemäße Verfahren dadurch aus, daß leichter 30 fahren des Beispiels 1 lieferte 1,9 bis 2,3 g (Ausbeute herstellbare Phosphite verwendet werden und daß die 66 bis 88 %) Tetraäthylpyrophosphat.
Wiedergewinnung und erneute Verwendung der

Halogenderivate der aktiven Methylenverbindungen Beispiel 7

wirksamer geschehen kann.

Zusätzlich zu diesen Vorteilen ist das erfindungs- 35 Zu 2,45 g N-Cyclohexyl-a-monobromcyanacetamid gemäße Verfahren auch auf die Herstellung unsym- _ j_n 20 ecm Tetrahydrofuran dispergiert — wurde metrischer Pyrophosphate anwendbar, wie sie bei bei Raumtemperatur tropfenweise ein Gemisch von Naturstoffen meistens vorliegen. 1,24 g Triäthylphosphit und 1,54 g Diäthylphosphat

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wurde das

Erfindung. 40 Reaktionsgemisch eingeengt. Nach Zugabe von Äther,

B e i s η i e 1 1 Filtrieren und Eindampfen wurden bei der Vakuum-

^P destillation 2,64 g (Ausbeute 91%) Tetraäthylpyro-

Zu 1,54 g Diäthylphosphat und 1,63 g α-Mono- phosphat erhalten,
bromcyanacetamid in 150 ecm Äther wurde bei

— 50⁰C tropfenweise eine Lösung von 1,24g Tri- 45 Beispiel 8

methylphosphit in 15 ecm Äther gegeben. Nach

2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden der Zu einer Lösung von 0,35 g 5'-Adenosinmono-

weiße Niederschlag^ abfiltriert und aus dem Filtrat phosphat, 0,66 g Tribenzylphosphit und 0,37 g n-Butylder Äther und das Äthylbromid im Vakuum entfernt. amin in 25 ecm N-Dimethylformamid wurde tropfen-Bei der Destillation des Rückstands wurden 2,4 g 50 weise eine Lösung von 0,25 g «-Monobromcyan-(Ausbeute 92%) Dimethyldiäthylpyrophosphat er- acetamid in 10 ecm N-Dimethylformamid gegeben, halten. (Siedepunkt 100 bis 106°C/0,004 mm Hg.) Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden gerührt und

sodann weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur

Beispiel 2 stehengelassen. Nach Zugabe von 0,25 g Natrium-

55 jodid wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden

Aus 1,54 g Diäthylphosphat, 1,22 g «-Dibrom- gerührt.

cyanacetamid und 1,66 g Triäthylphosphit wurden Zu dieser Lösung wurden bei 40°C 100 ecm

nach dem Verfahren nach Beispiel 1 2,7 g Tetraäthyl- trockenes Aceton gegeben. Sodann wurde der Niederpyrophosphat erhalten. Ausbeute 94 %> Siedepunkt schlag abzentrifugiert, mit Aceton gewaschen und über 135 bis 136°C/lmmHg. 60 Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 0,4 g trockene

Festsubstanz erhalten wurden. 15malige Extraktion

Beispiel 3 dieser Festsubstanz mit je 15 ecm Isopropylalkohol

lieferte nach Entfernung des Lösungsmittels 0,30 g

Aus 1,54 g Diäthylphosphat, 1,2 g a-Monochlor- (Ausbeute60,7%)Monobenzyl-5'-adenosindiphosphat. cyanacetamid und 2,5 g Tri-n-butylphosphit wurden 6₅ C₁₇H₂₀N₅O₁₀P₂Na · 2 H₂O.
nach dem Verfahren des Beispiels 1 3,3 g Diäthyl- ,

di-(n-butyl)-pyrophosphat erhalten. Ausbeute 96%, Berechnet... JN 12,1/ /₀;

Siedepunkt 114 bis 118°C/0,02 mm Hg. gefunden ... N 12,76%.

Aus diesem Monobenzyl-S'-adenosindiphosphat konnte durch Wiederholung der Reaktion 5'-Adenosintriphosphat hergestellt werden, das biochemisch und pharmazeutisch von Bedeutung ist.

Claims (3)

5 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrophosphorsäureestern durch Umsetzung eines Trialkyl-, Triaralkyl- oder Alkyl-di-aryl-phosphits mit einem Mono- oder Diester der Orthophosphorsäure und dem Mono- oder Dihalogenid einer aktive Methylengruppen enthaltenden organischen Verbindung, dadurchgekennzeichnet, daß man als halogenierte aktive Methylenverbindung eine solche der allgemeinen Formel ACXYCOZ verwendet, in welcher A eine Nitril- oder eine

Carbonamidgruppe, Z eine Äthoxy- oder eine gegebenenfalls cyclohexylsubstituierte Aminogruppe ist und X = H oder Cl bedeutet, wenn Y = Cl ist, sowie X = H oder Br bedeutet, wenn Y = Br ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines gegenüber Phosphorsäure-enolestern inerten Lösungsmittels durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Pyrophosphorylierung von Nucleosiden, Kohlenhydraten oder Vitaminen eine Reaktionsdauer von 20 bis 48 Stunden bei Raumtemperatur anwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 704 bis 712.

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