DE1200309B - Verfahren zur Herstellung von 4-(3, 4,5-Trimethoxybenzoylamido)-1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon-(5) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamido)-l-pheßy 2,3-dimethylpyrazolon-(5) Die Erfindung befaßt sich mit einem Verfahren zur Herstellung von 4-(3,4,5 -Trimethoxybenzoylamido)-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) der allgemeinen Formel bei dem man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder ihre funktionellen Derivate, wie das Chlorid oder deren Ester, mit l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) umsetzt. Bei der Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure werden dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls wasserabspaltende Mittel, wie Phosphoroxychlorid, zugesetzt. Auch die Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel, wie Trimethylamin oder Pyridin, ist gegebenenfalls zweckvoll.
• Die Umsetzung kann sowohl in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt werden.
• Als Lösungs- und Verdünnungsmittel eignen sich vorzüglich Benzol kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylole.
• Die neue analgetisch wirksame Verbindung soll als Heilmittel Verwendung finden.
• Es wurde gefunden, daß die Toxizität des Verfahrensproduktes außerordentlich gering ist. So beträgt die an der Maus gemessene DL50 intraperitoneal (ausgewertet nach K ä r b e r) 2,5 glkg.
• Auch bei chronischer Zuführung des 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamido)-1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolon-(5) in Mengen von 80mglkg oral über 4 Monate hindurch traten keine krankhaften Veränderungen der inneren Organe oder Gewichtsveränderungen ein. Die Überlegenheit des Verfahrensproduktes soll an Hand von pharmakologischen Vergleichsversuchen mit dem Verfahrensprodukt gegenüber bekannten Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtung nachgewiesen werden.
• Aus der nachfolgenden Tabelle ergibt sich die Uberlegenheit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindung des 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamido)-1-phenyl-2,3- -dimethyl-pyrazolons-(5) (Verbindung I) im Vergleich zu bekannten Amiden, wie dem 4-Salicylamido-l-phenyl-2.3-dimethyl-pyrazolon-(5) (Verbindung II), dem Nicotin- säureamido-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon- (5) (Verbindung III) und dem 4Dimetbylamino- 1 -phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) (Verbindung IV).
• Die Das wurde oral und intraperitoneal an Mäusen bestimmt. Die Substanzen wurden in einer 25%igen Gummiarabikumemulsion fein verteilt emulgiert. Die Bestimmung der DL5o erfolgte nach Kärber.
• Die analgetische Wirkung wurde nach intraperitonealer Einverleibung an der Maus nach der »hotplate«-Methode bestimmt. ED50 bezeichnet diejenige Dosis, nach der die Schmerzlatenzzeit bei 5010 der Tiere um mehr als die Hälfte verlängert ist.
• Versuchszeit 180 Minuten.
• Die antipyretische Wirkung wurde am Hefefieber der Ratte bestimmt. Es erhielten je zehn Ratten 16 Stunden vor Versuchsbeginn 1 ml einer 20%igen Bierhefesuspension subkutan. Die erhaltenen Zahlen zeigen die Mittelwerte und geben die maximale Temperatursenkung während einer Meßperiode von 3 Stunden bei Messung in 30 Minuten Abständen an.
• Es wurde als einheitliche Dosis 30 mglkg Substanz intraperitoneal verabreicht.
• Die tranquillosedativen Eigenschaften wurden durch Bestimmung der mittleren Wirkungsmenge für die Motilität (= Bewegungsaktivität) in der Weise ermittelt, daß bei den Tieren (Mäusen) vorher mit Iminodipropionsäurenitril eine irreveriable Erhöhung der motorischen Aktivität erzeugt wird, die bekanntlich durch Tranquillosedativa aufgehoben werden kann. Die TD50-Dosis gibt nun jene Menge bzw. Dosis an, bei der 50% der Tiere im Versuch den erwarteten Effekt zeigten.
• Die antiphlogistische Wirkung wurde am Rattenpt'oten-Kaolinödem bei oraler Zuführung [Arzneimittel-Forschung, Bd. 4, S. 607 (1954); Bd. 10, S. 843 (1960)] bestimmt. Die AD40-Dosis gibt jene Dosis an. bei welcher eine 50%ige Hemmung der Kaolinödeme erzielt wurde.

  DL50 in mg/kg Maus Analgesie Antipyrese Antiphogistische Tranquillo-

  Verbindung maximale Wirkung sedative Wirkung

  ED50 in ma/kg Temperatursenkung

  oral intraperitoneal i.p. in °C AD50 in mg/kg oral TD50 in mg/kg

  1 5300 2500 80 1,5 450 150

  II 2500 1200 100 1,1 650

  III 2300 1200 90 0,8 550

  IV 1950 260 60 2,2 300

  Aus den Versuchsergebnissen in der Tabelle ist ersichtlich. daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung I gegenüber der Verbindung IV erheblich ungiftiger ist. Dosismäßig ist zwar die Wirkung der Verbindung IV günstiger.
• Wird jedoch der Wirkungseffekt, also der Quotient, aus DLso und den einzelnen Wirkungsarten, wie ED50 für Analgesie, AD50 für die antiphologistische Wirkung gebildet, so schneidet in allen Fällen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung 1 günstiger ab. Die bekannten Verbindungen II und III sind in allen Fällen schwächer wirksam. Weder Verbindung IV noch die Verbindungen II und III besitzen eine tranquillosedative Wirkung, die gerade bei Schmerzstillungsmitteln von größter praktischer Bedeutung ist. Im Gegenteil, Verbindung IV und auch zahlreiche andere Pyrazolonderivate besitzen die unangenehme Eigenschaft, in hohen Dosen zentralnervöse Störungen zu verursachen.
• Wenn es auch bereits eine Reihe von Verbindungen mit tranquillosedativer Wirkung, wie 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-morpholinoamide, gibt, so besitzen diese keinerlei analgetische oder antiphologistische Wirkung. Diese nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung hat also gegenüber bekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution erhebliche Vorteile.
• Beispiel 1 23 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid werden in eine Lösung von 40 g I-Phenyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) in 150 ml wasserfreiem Benzol portionsweise unter Kühlung so. daß die Temperatur nicht 40°C übersteigt, eingetragen. Es entwickelt sich ein dicker, harziger Niederschlag. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgut noch 1 Stunde unter Rückfluß auf dem Wasserbad erwärmt, sodann läßt man abkühlen, dekantiert das Benzol ab und versetzt den gelbrotgefärbten Niederschlag mit 300 ml Wasser. Es wird 30 Minuten unter Rühren auf 60 bis 80°C erhitzt, sodann wird abkühlen gelassen und mit 20%iger Sodalösung neutralisiert, wobei der Niederschlag kristallin wird.
• Man saugt ab und wäscht mit Wasser aus (aus der Mutterlauge läßt sich 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-aminopyrazolon-(5) durch starkes Alkalisieren und Extraktion mit Benzol zurückgewinnen). Der nun braungelbe kristalline Filterrückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamido) - 1 -phenyi-2,3 -dimethyl-pyrazolon -(5) in Form von schwach gelbgefärbten Nadeln.
• F. 212 bis 214°C, Ausbeute: 22 g.
• Beispiel 2 42 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 40 g l-Phehyl-2,3-dimethyl-4-amino-pyrazolon-(5) werden in 100 ml Toluol suspendiert. Dazu gibt man 32 ml Triäthylamin, wobei sich die Suspension vollständig löst. Nun läßt man unter Rühren tropfenweise 25 ml Phosphoroxychlorid zufließen und reguliert den Zufluß von Phosphoroxychlorid dergestalt, daß die Temperatur nicht 80°C übersteigt. Am Anfang der Zugabe muß das Reaktionsgefäß mit kaltem Wasser gekühlt werden. Es tritt Abscheidung einergelatinösen Substanz ein. Nach Beendigung der Zugabe von Phosphoroxychlorid wird noch 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei der Niederschlag in ein braungelbes Harz übergeht. Man läßt erkalten, dekantiert von dem Toluol ab und nimmt den öligen Rückstand mit 200 ml Wasser auf, kocht auf und bringt mit 200/oiger Sodalösung auf pH 8. Das sich abscheidende U1 erstarrt kristallin und kann nach 2 bis 3 Stunden Stehen gut filtriert werden. Ausbeute 60 g. Das erhaltene 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylami do)-1-phenyl-2,3- dimethyl - pyrazolon - (5) wird aus heißem Alkohol umkristallisiert. F. 212 bis 214°C, Durch Ansäuern der alkalischen Lösung fallen noch 6 g nicht umgesetzte 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure aus.

Claims (1)

1. Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von 4-(3,4,5-Trimethoxybenzoylamido)-1-phenyl-2,3- dimethylpyrazolon-(5) der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder ihre funktionellen Derivate mit 1 - Phenyl - 2,3- dimethyl-4-amino-pyrazolon- (5), gegebenenfalls in Gegenwart von wasserabspaltenden oder halogenwasserstoflbindenden Mitteln, umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Pharmazie. Bd. 12 (1957), S. 396 bis 401; H o u b e n W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage. Bd. 11/2 (1958), S. 5, 6, 10; B. H e I w i g, Moderne Arzneimittel, 2. Auflage (1961), S. 12.