DE1793055C3 - 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE1793055C3 DE1793055C3 DE19681793055 DE1793055A DE1793055C3 DE 1793055 C3 DE1793055 C3 DE 1793055C3 DE 19681793055 DE19681793055 DE 19681793055 DE 1793055 A DE1793055 A DE 1793055A DE 1793055 C3 DE1793055 C3 DE 1793055C3
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OR1
/■■■·
worin R einen Methyl·, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen
Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dall man
entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide in
an sich bekannter Weise dehydriert und gewünsehtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende
freie 17-Hydroxygriippe acyliert oder gegebenenfalls
eine 17-Acyloxygruppe verseift.
Die Erfindung betrifft IS-Methyl-M-androstadiene
der allgemeinen Formel I
O=
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Acylreste R1 kommen Reste in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie
üblicherweise für Veresterungen angewandt werden. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt,
mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert
sein.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Acylrestes R1 seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure
önanthsäure, Capronsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure,
Chloressigsäure, Dichloroessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Bernsteinsäure, u. ä.
Die neuen 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie sind beispielsweise durch ein überraschend günstiges Verhältnis von anaboler Hauptzu
androgener Nebenwirkung ausgezeichnet. Die folgende Tabelle zeigt die Überlegenheit der neuen
Wirkstoffe am Beispiel des 17/J-Hydroxy-l7a,18-dimethyl-l,4-androstadien-3-ons
(I) im Vergleich zu den Handelspräparaten 17/?-Hydroxy-17«-rnethyl-1,4-androstadien-3-on
(11) und l7«-Methyl-5a-androstano-[3,2-c]-l'H-pyrazol-17j3-ol
(Androstanazol) (III). Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse wurden an kastrierten männlichen Ratten nach peroraler Applikation
im üblichen Levator ani/Samenblasentest ermittelt.
| Lfd. Nr. | Geprüfte Substanz | Dosis | Lev. ani-Gew. | Samenblasen |
| gewicht | ||||
| in mg | in mg | in mg | ||
| I | 17p-Hydroxy-.17ix,18-di- | 1 mg | 27 | 9 |
| methyl-l,4-androstadien-3-on | ||||
| Il | l7/f-Hydroxy-I7Ä-methyl- | 1 mg | 29 | 27 |
| 1,4-androstadien-3-on | ||||
| III | 17fX-Methyl-5a-androstano- | 1 mg | 19 | 15 |
| [3,2-c]-l'H-pyrazol- | ||||
| 17/f-ol (Androstanazol) |
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Kombination
mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Zusätzen zur Herstellung anabol wirksamer
Arzneimittel dienen. Beispielsweise
folgende Zubereitungen in Frage:
folgende Zubereitungen in Frage:
kommen
Γ/ 93
a)Tablettenzu 5 mg 17^-Hydroxy-17(X,i8-dimelhyl-
1,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für 1 Tablette:
Zusammensetzung für 1 Tablette:
5 mg 17/3-Hydroxy-17« ,18-dimethyl-l,4-androsta-
dien-3-on (mikronisiert)
105 mg Milchzucker (DAB 6)
105 mg Milchzucker (DAB 6)
8 mg Maisstärke (USP XVI)
1 mg Magnesiumsterat (USP XVI)
1 mg Talkum(DAB 6)
120 mg
120 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse hergestellt.
Durchmesser: 7 mm mit Bruchkerbe, Höhe: 2,7-2,8 mm, Härte:ca.4-5 kg
Die Tabletten zerfallen im Magensaft bei 37°C in ca. 15 Sekunden.
b) Kapseln zu I mg 17/J-Hydroxy-17rx,18-dimethyll,4-androstadien-3-on
Zusammensetzung für eine Kapsel
chinon arbeitet man zweckmäßigerweise ebenfalls bei der Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel sind zum Beispiel geeignet: Alkohole, wie Äthanol, Butanol und tert.-Butanol, Essigsäureester,
Eisessig, Benzol, Dioxan, Tetrahydofuran usw. Zur Beschleunigung der Reaktion können geringe Mengen
Nitrobenzol oder p-Nitrophenol zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 50 Stunden.
Die Dehydrierung in 1,2-Stellung kann außer durch
ίο chemische auch noch durch mikrobiologische Verfahren
erfolgen. Für die mikrobiologische Dehydrierung können Mikroorganismen verwendet werden, die zum
Beispiel folgenden Gattungen angehören: Calonectria, Colletotrichum, Didymella, Fusarium, Septomyxa, Vermicularia,
Acetobacter, Aerobacter, Alcaligenes, Bacillus (besonders Bacillus lentus MB 284), Corynebacterium
(besonders Corynebacterium simplex), Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Pseudomonas, Streptomyces
usw.
Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11
1,0mg ^/Mlydroxy-^ftJS-dimeihyl-l^-androsta-
dien-3-on (mikronisiert)
66,5 mg MiIChZUCkCr(DAB 6)
67,5 mg
66,5 mg MiIChZUCkCr(DAB 6)
67,5 mg
Die Substanz wird wie üblich in Hartgelantine-Steckkapseln
abgefüllt.
Die neuen Wirkstoffe sind bei allen Indikationen anwendbar, bei denen eine Förderung des Eiweißanbaus
erforderlich ist. Solche Indikationen sind zum Beispiel: Rekonvaleszenz, reduzierter Allgemeinzustand, konsumierende
Erkrankungen, kachektische Zustände, Strahlen- und Zytostatikatherapie, bei fortgeschrittenem
Mamma- und Genitalkarzinom als Zusatzbchandlung, Anämie, Langzeitbehandlung mit Kortikoiden, Osteoporose,
chronische Leber- und Nierenerkrankungen, Hyperthyreose, Muskeldystrophie, bei schlecht gedeihenden
und dyslrophischen Säuglingen, bei Wachstunisstörungen u. a. Die Dosierung erfolgt entsprechend der
Schwere des Krankheitsfalles und beträgt etwa 2 bis 25 mg pro Tag.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der neuen l8-Methyl-l,4-androstadiene der
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende, in 1,2-Stellung gesättigte Steroide
in an sich bekannter Weise dehydriert und gewünschtenfalls anschließend eine im Primärprodukt anwesende
freie 17-Hydroxygruppe aeyliert oder gegebenenfalls
eine 17-Acyloxygruppe verseift.
Die erfindungsgemäße Dehydrierung erfolgt nach Methoden, wie sie in der Steroidchemic zur Einführung
einer ^'-Doppelbindung in ein /44-3-Ketosteroid bekanntermaßen
angewendet werden.
Beispielsweise angeführt sei hier die chemische Dehydrierung mittels Selendioxid oder Chinonen, wie
2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.
Bei Verwendung von Selendioxid sind als Lösungsmittel beispielsweise tert.-Butanol, tert.-Amylalkohol
oder Essigsäureester geeignet. Die Umsetzung kann durch Zugabe von geringen Mengen Eisessig beschleunigt
werden und gelingt durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluß. Die Umsetzung ist nach etwa
10 bis 50 Stunden beendet.
Bei Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo-
(II)
worin R2 einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder Äthinylrest
und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen Carbonsäurerest
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 3-Methoxy-17/J-acetoxy-18-methyl-1,3,5(
10),8,14-östrapentaen wird hydriert, der Birch-Reduktion unterworfen, in 17-Stellung
reacetyliert und die 3-Methoxy-2,5(10)-l7/9-acetoxy-Verbindung
der Enolätherspaltung unterworfen. Das so erhaltene 17-Acetoxy-18-methyl-5(10)-östren-3-on
(F. 145-146°C) wird mit Natriumborhydrid in wasserhaltigem Tetrahydrofuran reduziert. Das aus
dem Epimerengemisch abgetrennte 17/i-Acetoxy-18-methyl-5(lO)-östren-30-ol
wird nach Simmons und Smith mit Methylenjodid und Zink-Kupfer methyleniert
zum ^jS-Acetoxy-IS-methyl-S.lOß-methylen-Sßöstran-30-ol
(F. 128,5-129,5°C). Nach Oxydation zum
entsprechenden 3-Keton (F. I41-144°C) wird der Methlenring des ^ß-Acetoxy-lS-methyl-S.lOß-metlhylen-50-östran-3-ons
durch Erhitzen der Substanz in Essigsäure/konz. Salzsäure (3:1) aufgespalten und die
17ß-Acetoxygruppe verseift. Das resultierende 17ß-Hydroxy-18-methyl-4-androsten-3-on
(R2=H, R' = H; F.
176,5-177,5°C) wird durch Erhitzen mit Äthylenglykol
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure in Benzol in
3-Stellung ketalisiert und anschließend durch Behandeln mit Chromsäurelösung in 17-Stellung oxydiert. Je nach
der Bedeutung, die R2 im Endprodukt haben soll, wird das erhaltene 3,3-Äthylendioxy-18-methyl-5-androsti;nl7-on(F.
197-2000C) beispielsweise mit Methylmagiiesiumjodid
oder Lithiumacetylid umgesetzt. Nach Ketalspaltung erhält man ^jJ-Hydroxy-^a.ie-dimethyl^-
androsten-3-on vom Schmelzpunkt 182,5-1890C büw.
17/?-Hydroxy-18-methyi-17a-äthinyl-4-androsten-3-on
vom Schmelzpunkt 232-234°C. Zur Herstellung der
17a-Vinyl- und 17«-Äthylverbindung wird die 17a-Äthinylverbindung
vor der Ketalspaltung hydriert. M'an erhält so z.B. 170-Hydroxy-l8-methyl- 17<x-äthyl-4-an-
drosten-3-on vom Schmelzpunkt 132—133°C. Zur
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und Il mit R1 in der Bedeutung eines aliphatischen
Carbonsäurerests mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen könen
die entsprechenden 17/?-Hydroxyverbindungen in an
sich bekannter Weise verestert werden. Speziell genannt seien der Umsatz ml·: Säureanhydrid bzw.
-halogenid in Gegenwar' saurer oder basischer Reagenzien und der Umsatz mit der gewünschten Säure
in Gegenwart von Trifiuoressigsäureanhydrid.
1,25 g nß-Hydroxy-^a.ie-dimethyl-^androsten-3-on
und 375 mg Selendioxid werden in 62,5 ml abs. tert.-Butanol und 0,63 ml Eisessig 24 Stunden unter
Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Man gibt noch einmal 375 mg Selendioxid hinzu und erhitzt erneut 24 Stunden
unter Stickstoff und Rückfluß. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Man nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Lösung nacheinander mit wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Im Vakuum wird das
Lösungsmittel verdampft und der Rückstand an 100 g Kieselgel Chromatographien. Nach Gradientenelution
mit Pentan/15°/o-Aceton und Umkristallisation aus Hexan/Accton erhät man 705 mg 17/f-Hydroxy-17ix,18-dimethyl-l,4-androstadien-3-on
mit dem Schmelzpunkt 150-1510C; UV(Me;hand):/244= 15 500.
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17/?-Hydroxy-l8-methyl-17ix-ä'ihinyl-4-androsten-3-on
in 40 ml abs. tert.-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält, mit 2 χ 250 mg Selendioxid 48 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß
erhitzt. Nach entsprechender Aufarbeitung, Chromatographie an Kieselgel und Umkristallisation aus Hexan/
Aceton erhält man 400 mg 17/3-Hydroxy-18-methyl-17aälhinyl-l,4-androstadien-3-on
vom Schmelzpunkt 162-!630C; UV (Methanol):F244= 14 900.
Analog Beispiel 1 werden 800 mg 17/?-Hydroxy-18-metby]-17a-äthyl-4-androsten-3-on
in 40 ml abs. tert.-Butanol, das 0,4 ml Eisessig enthält, mit 2 χ 250 mg Selendioxid dehydriert. Nach entsprechender Aufarbeitung
des Reaktionsansatzes, Chromatographie des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel und Umkristallisation
aus Diisopropyläther erhält man 232 mg 17/3-Hydroxy-18-methyl-17a-ä
thyl-1,4-androstadien-3-on mit dem Schmelzpunkt 178-1810C; UV (Methanol):
fi245=14
Claims (3)
1. 18-Methyl-l,4-androstadiene der allgemeinen Formel I
(I)
worin R einen Methyl-, Äthyl-, Vinyl- oder '5 Äthinylrest und R1 Wasserstoff oder einen aliphatischen
Carbonsäurerest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis von Wirkstoffen gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 18-Methyl-1,4-androstadiene
der allgemeinen Formel I
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793055 DE1793055C3 (de) | 1968-07-27 | 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| CS319569A CS152960B2 (de) | 1968-07-27 | 1969-05-06 | |
| DK286169AA DK119428B (da) | 1968-07-27 | 1969-05-27 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-methyl-1,4-androstadiener. |
| CH899269A CH527806A (de) | 1968-07-27 | 1969-06-12 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methyl-1,4-androstadienen |
| GB37104/69A GB1279993A (en) | 1968-07-27 | 1969-07-23 | 08-METHYL-Delta<1>,<4>-ANDROSTADIENES AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE |
| US845938A US3646075A (en) | 1968-07-27 | 1969-07-24 | 18-methyl-1 4-androstadienes and process of making the same |
| BE736568D BE736568A (de) | 1968-07-27 | 1969-07-25 | |
| NL6911508A NL6911508A (de) | 1968-07-27 | 1969-07-25 | |
| FR6925719A FR2013877A1 (de) | 1968-07-27 | 1969-07-28 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793055 DE1793055C3 (de) | 1968-07-27 | 18 Methyl-1,4-androstadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1793055A1 DE1793055A1 (de) | 1972-02-03 |
| DE1793055B2 DE1793055B2 (de) | 1977-01-20 |
| DE1793055C3 true DE1793055C3 (de) | 1977-09-08 |
Family
ID=
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