DE1296642B - Verfahren zur Herstellung von ª‡, ªÏ-Diaminoalkancarbonsaeuren - Google Patents

Description

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«,co-Diaminoalkancarbonsäuren, ζ. B. Lysin, Orni- Verwendung von Dihalogencarbonsäuren mit verthin, Arginin oder Citrullin, spielen bekanntlich in der schiedenen Halogenatomen bevorzugt, deren Halogenbelebten Natur eine große Rolle. Sie werden deshalb atom mit dem höheren Atomgewicht an der Stelle in steigendem Maß, z. B. zur kalorischen Ergänzung sitzt, an der zuerst der Austausch des Halogens gegen menschlicher und tierischer Ernährung, synthetisiert. 5 die Aminogruppe erfolgen soll. Beispiele für geeignete Wirtschaftliche Verfahren für die Herstellung dieser α,ω-Dihalogenalkancarbonsäuren sind: Diaminosäuren sind bisher nicht bekannt. Nach 2,4-Dichlorbuttersäure,

ÄVtiä⁶ iTÄ ^ ^V' 1? ^Brom-^chlor-buttersäure,

(1949) S 3161, bzw. Bd 72 (1950), S. 5137, soll man 2,5-Dichlorvaleriansäure,

aus JO-DAromcapronsaure nach viertägiger Reak- io 2,5-Dibromvaleriansäure, tionsdauer bei 55 bis 60 C mit Ammoniak oder durch ^Chlor-S-bromvaleriansäure,

12stundiges Erhitzen mit einem Ammoniak-Ammo- 2-Brom-5-chlorvaleriansäure,

^^m^^arif^"^K"^{P 1On(}i ^emil , π * 2-Jod-5-chlorvaleriansäure,

200 C 2,6-Diammocapronsaure erhalten Diese An- 2,6-Dichlorcapronsäuren,

gaben hielten einer Nachprüfung durch Dritte nicht i₅ 2,6-Dibromcapronsäure, stand (vgl. Journal of the American Chemical Society,

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Patentschrift 921 028 ist bekannt, daß aus 2-Chlor- ₂ 7-Dichlorheptansäure

6-bromcapronsäure und Ammoniak Piperidincarbon- 28-Dichlor- oder '

säure sehr leicht und in guter Ausbeute erhalten wird, ao ₇\ nihrnmranrinsänrp

Aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 (1962), 2,8-Dibromcaprinsaure.

S. 1241, ist bekannt, daß bei der Aminolyse von Obwohl sich das Verfahren auch mit den ent-2,5-Dichlorvaleriansäure keine Anzeichen für das sprechenden Fluorcarbonsäuren durchführen läßt, Entstehen von 2,5-Diaminovaleriansäure (Ornithin) dürften diese Ausgangsstoffe wegen ihrer schweren vorliegen, da Cyclisierungsreaktionen zu verschiedenen 35 Zugänglichkeit nur eine geringe Bedeutung haben. An Reaktionsprodukten eintreten. Es ist ferner bekannt, Stelle der freien Säuren lassen sich vielfach mit Vorteil daß a-Monohalogencarbonsäuren mit Hexamethylen- ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze verwentetramin die entsprechenden «-Aminocarbonsäuren den. Man kann die Umsetzung der Dihalogenalkanergeben. In der belgischen Patentschrift 591153 wird carbonsäuren auch in Gegenwart von Alkali-, Erdausdrücklich erwähnt, daß diese Methode nur anwend- 30 alkali-, Ammonium- oder Aminhalogeniden durchbar ist, wenn die Halogencarbonsäuren in «-Stellung führen, deren Halogenidion sich von einem Halogen und nicht in einer anderen Stellung zur Carboxylgruppe mit höherem Atomgewicht ableitet als eines der beiden ein Halogenatom enthalten. oder beider Halogenatome der Dihalogencarbonsäuren.

Es wurde nun gefunden, daß man α,ω-Diamino- Auch wenn man weniger als stöchiometrische Mengen

alkancarbonsäuren erhält, wenn man «,co-Dihalogen- 35 dieser Halogenide verwendet, erzielt man durch

alkancarbonsäuren oder deren Alkali-, Ammonium- derartige Zusätze bereits Reaktionsbeschleunigungen,

oder Erdalkalisalze mit Hexamethylentetramin in Für die Herstellung von «,co-Dihalogenalkancarbon-

wäßrigem Medium bei einem pH-Wert von 3 bis 11 in säuren sind bereits eine Reihe Verfahren bekannt,

einer oder in zwei Stufen bei Temperaturen von —10 z. B. Halogenierung der ω-Halogenalkancarbonsäuren

bis 70⁰C, sofern der pH-Wert oberhalb 9 oder von 40 oder Hydrolyse von «,«,«,β,ω-Pentahalogenalkanen.

—10 bis 130⁰C, sofern der pH-Wert unterhalb 9 liegt, Die Umsetzung erfolgt in wäßrigem Medium. Die

umsetzt, wobei man gegebenenfalls die in der ersten Dihalogenalkancarbonsäuren werden zweckmäßig in

Stufe intermediär gebildeten «-Amino-ty-halogen- oder Wasser aufgeschlämmt oder vorzugsweise in Form der

«-Halogen-ft)-amino-alkancarbonsäuren bzw. deren Salze in Wasser gelöst, wobei sich Konzentrationen

Hexamethylentetraminadditionsprodukte vor der Wei- 45 von 20 bis 75 % bewährt haben. Diese Konzentrationen

terverarbeitung in der zweiten Stufe isoliert. sind aber auch mit der Wassermenge abzustimmen, die

Wenn auch nach der belgischen Patentschrift gegebenenfalls durch wäßrige Hexamethylentetramin-591153 zu erwarten war, daß sich das a-Halogenatom lösungen eingebracht wird. Es ist zweckmäßig, in der «,co-Dihalogencarbonsäure umsetzen lassen möglichst konzentrierte Lösungen von Hexamethylenwürde, so ließ sich keineswegs vorhersagen, daß auch 50 tetramin zu verwenden, 30- bis 45°/_oige oder höherdas endständige Halogen gegen eine Aminogruppe konzentrierte. Man kann auch Gemische von wäßausgetauscht werden würde, zumal Halogenatome in rigem Formaldehyd und Ammoniak, die sich wie anderer als α-Stellung zur Carboxylgruppe die Reak- Hexamethylentetramin verhalten, anwenden. Da bei tion mit Hexamethylentetramin nicht eingehen sollten der Umsetzung primär ein Hexamethylentetramin- und andererseits Ringschlüsse, z.B. zu Lactonen, 55 adduktderAminohalogen-bzw.Diaminoalkancarbon-Lactamen oder zu heterocyclischen Carbonsäuren, zu säure entsteht, das anschließend unter Formaldehyderwarten waren. abspaltung unter Bildung eines Betains der Amino-

AIs Ausgangsstoffe eignen sich α,ω-Dihalogenalkan- bzw. Diaminoalkancarbonsäure zerfällt, kann man den

carbonsäuren, vornehmlich solche mit 4 bis 8, ins- abgespalteten Formaldehyd durch Zugabe von Ammo-

besondere mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, und zwar 60 niak abfangen. Bei dieser Verfahrensweise braucht

besonders die Chlor-, Brom- oder, sofern diese gut man nur am Anfang der Reaktion Hexamethylen-

zugänglich sind, die Jodverbindungen. Die Halogen- tetramin zuzusetzen, das später — gleichsam kataly-

atome können gleichartig oder verschiedenartig sein. tisch wirkend — aus dem abgespaltenen Formaldehyd

In der Regel reagiert bei gleichen Halogenatomen das und in entsprechendem Maß ständig zugeführtem

Ä-Halogen zuerst bei verschiedenartigen Halogen- 65 Ammoniak wieder gebildet wird. Auf diese Weise

atomen in einer Dihalogencarbonsäure das Halogen- erreicht man eine Aminierung, ohne daß ein Ammo-

atom mit dem höheren Atomgewicht. Sofern man die niaküberschuß verwendet wird. Im allgemeinen genügt

stufenweise Umsetzung durchführen will, wird die es, wenn zu Beginn der Reaktion 0,1 bis 1 Mol

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Hexamethylentetramin, bezogen auf je 1 Mol Dihalo- alkalischen Bereich, also oberhalb pH 7, insbesondere genalkancarbonsäure, zugesetzt werden, sofern man oberhalb pH 9, ist Erwärmen bis etwa 50 bis 70° C im Verlauf der Reaktion beständig Ammoniak in dem zulässig, während im schwachalkalischen oder ins-Maß nachführt, daß die für die Reaktion erforder- besondere im sauren Bereich, also unterhalb pH 9, liehen pH-Werte im Reaktionsgemisch aufrechterhalten 5 insbesondere unterhalb pH 7, Erwärmen bis etwa werden. Im allgemeinen verwendet man einen Über- 13O⁰C zulässig ist. Aus Dampfdruckgründen kann es schuß von Hexamethylentetramin, z. B. 1 bis 50 Mol, vorteilhaft sein, einen höheren als Atmosphärendruck insbesondere 1 bis 20 Mol je Mol, sofern man nicht anzuwenden. Bei höheren Temperaturen treten Nebenlaufend Ammoniak nachführt. Selbst wenn man in oder Folgereaktionen ein, z. B. Ringschlüsse,
einer ersten Stufe nur die Monoamino-monohalogen- io Von der Reaktionstemperatur hängt auch die alkancarbonsäure herstellt, kann man einen Hexa- Reaktionsdauer ab. Bei der Herstellung der Λ-Aminomethylentetraminüberschuß anwenden, obwohl es in («-halogencarbonsäuren bzw. der ω-Amino-a-halogendiesem Fall zweckmäßig ist, das Hexamethylen- carbonsäuren liegt sie bei Raumtemperatur etwa 6 bis tetramin im Molverhältnis 0,3 bis 3,5 je Mol Dihalogen- 12 Stunden. Bei 80° C ist die Umsetzung bereits inneralkancarbonsäure zu verwenden und in der zweiten 15 halb einer Stunde bis zur Diaminoalkancarbonsäure Stufe, der Umsetzung der Amino-halogen-alkan- fast vollständig fortgeschritten,
carbonsäure, 0,1 bis 3 Mol Hexamethylentetramin je Bei der Aufarbeitung der Reaktionsprodukte kann Mol Amino-halogen-alkancarbonsäure. man z. B. wie folgt verfahren:

Die Umsetzung erfolgt im schwachsauren bis Bei der Herstellung der «-Amino-to-halogencarbon-

schwachalkalischen Bereich bei pH-Werten von 3 ao säuren läßt man die Reaktion in der Regel so ablaufen,

bis 11. Es kann von Vorteil sein, die Umsetzung im daß bei Ende der Umsetzung ein schwachsaurer

schwachalkalischen Bereich beginnen zu lassen und pH-Wert vorliegt. Bei diesem pH-Wert sind die

im schwachsauren zu beenden. λ-Amino-ω-halogencarbonsäuren ziemlich schwer

Zweckmäßig verfährt man so, daß zu Beginn der wasserlöslich und brauchen nur abgesaugt und Umsetzung die «,co-Dihalogencarbonsäure zunächst 95 eventuell umkristallisiert zu werden. Bei der Synthese mit Ammoniak neutralisiert, wenn man nicht von und Aufarbeitung der Λ,ω-Diaminocarbonsäuren kann vornherein ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalz man z. B. so verfahren, daß man zunächst im schwachverwendet, und die Salzlösung mit einer möglichst sauren oder alkalischen Bereich überschüssiges Hexakonzentrierten Lösung von Hexamethylentetramin methylentetramin mit Halogenkohlenwasserstoffen exzusammenbringt, deren Menge aber nicht ausreichend 30 trahiert oder durch Mengen der wäßrigen Lösung sein muß, um die Umsetzung zu Ende zu führen. durch fraktionierende Kristallisation das schwer lös-Nachfolgend leitet man Ammoniak gasförmig oder als liehe Hexamethylentetramin entfernt. In der Mutterwäßrige Lösung, vorzugsweise eine mehr als 5°/_oige lauge befindet sich dann die leicht lösliche Λ,ω-Di-Lösung, unter ständiger pH-Wert-Kontrolle ein. aminocarbonsäure und die Ammonsalze, die sich nach

Die Umsetzung von Hexamethylentetramin mit 35 Kristallisation und wenigstens weitgehender Trock-

Dihalogenalkancarbonsäuren erfolgt bereits bei—10 ⁰C, nung durch Alkohole trennen lassen,
allerdings recht langsam. Da die Reaktion — wie

erwähnt — stufenweise über die Monoamino-mono- Beispiel 1
halogenverbindung erfolgt, bildet sich zunächst diese.

Man kann sie leicht isolieren, insbesondere, wenn man 40 93 Gewichtsteile «,s-Dichlorcapronsäure werden mit

die Umsetzungstemperatur unter +40⁰C hält. Es hat 38 Gewichtsteilen wäßrig konzentriertem Ammoniak

sich nämlich gezeigt, daß das Hexamethylentetramin- gemischt. In diese Lösung wird eine Lösung von

addukt am ω-ständigen Halogen der Dihalogenalkan- 140 Gewichtsteilen Hexamethylentetramin in 200 Ge-

carbonsäure bzw. derco-Halogen-a-aminoalkancarbon- wichtsteilen Wasser eingetragen. Man erwärmt das

säure in Wasser leichter löslich ist als das Betain der 45 Reaktionsgemisch langsam bis auf 100° C und hält

tü-Halogen-Ä-aminoalkancarbonsäure, so daß man das — unter ständiger pH-Kontrolle — durch schwaches

letztere schwerlösliche Betain verhältnismäßig leicht Eingasen von Ammoniak konstant einen pH-Wert

von den Hexamethylentetraminaddukten der ω-Halo- von 9 ein. Besonders in der ersten Reaktionsstunde

gen-w-aminoalkancarbonsäure und/oder der Dihalo- benötigt man dazu etwas mehr als im Verlauf der

genalkancarbonsäure kristallin abtrennen kann. Ande- 50 weiteren 3 Stunden. Nach einer Reaktionsdauer von

rerseits kann man durch Erwärmen (aber nicht über 4 Stunden bei 90 bis 100° C bricht man das Einleiten

130°C) des ω-Hexamethylentetraminaddukts der des Ammoniaks ab, läßt das Gemisch erkalten und

a-Amino-cü-halogenalkancarbonsäure in die freie Di- extrahiert im Gegenstrom das Hexamethylentetramin

aminoalkancarbonsäure umwandeln; d. h., die Auf- mit Methylenchlorid oder Chloroform. Die wäßrige

spaltung der jeweils zunächst entstehenden Hexa- 55 Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und unter

methylentetraminaddukte erfolgt in «-Position bei vermindertem Druck eingeengt. Nach dem Abkühlen

niederer Temperatur als in ω-Position. Ist das primäre nimmt man das in fester Form abgeschiedene Lysindi-

Reaktionsproduktdasix-Hexamethylentetraminaddukt hydrochlorid in Äthylalkohol auf, saugt vom unlös-

der «,co-Dihalogenalkancarbonsäure, so erfolgt in der liehen Ammoniumchlorid ab und fällt die Aminosäure

Regel die Reaktion des Hexamethylentetramins mit 60 durch Zusatz von Äther aus. Man erhält 64 Gewichts-

dem «-Halogenatom rascher als die Aufspaltung des teile «,e-Diaminohexansäure-dihydrochlorid(=59,2%

ω-Hexamethylentetraminaddukts. Strebt man die Um- der Theorie).

Setzung der Λ,ω-Dihalogenalkancarbonsäure zur Di- Das D.L-Lysindihydrochlorid kann man nach

aminoalkancarbonsäure mit Hexamethylentetramin in bekannten Methoden in das D,L-Lysinmonohydro-

einem Zug an, so empfiehlt es sich, die Umsetzung bei 65 chlorid durch Zusatz der berechneten Pyridinmenge

höheren Temperaturen ablaufen zu lassen. Welche — in alkoholischer Lösung — in etwa 95°/_oiger

obere Temperaturgrenze zulässig ist, hängt im wesent- Ausbeute umwandeln (s. Org. Syn., Sammelband II

liehen vom pH-Wert des Reaktionsgemisches ab. Im [1943], S. 374): Fp. 260 bis 264° C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

Zu 93 Gewichtsteilen Λ,ε-Dichlorcapronsäure, 5 Gewichtsteilen Ammoniumjodid und 420 Gewichtsteilen Hexamethylentetramin werden — unter Kühlung mit Eiswasser — 520 Gewichtsteile Wasser gegeben. Man führt gasförmiges Ammoniak in das Gemisch ein, bis sich ein pH-Wert von 9,7 eingestellt hat, und erwärmt dann das Gemisch auf 70 bis 8O⁰C. Unter geringem Eingasen von Ammoniak hält man einen pH-Wert von 9,5 bis 9,8 aufrecht. Nach 2 bis 3 Stunden ist die Reaktion vollständig (Chloridbestimmung). Man beendet das Ammoniakeingasen, erhitzt kurz im Vakuum, um überschüssiges Ammoniak weitgehend abzutreiben und entfernt durch kontinuierliche kalte Gegenstromextraktion mit Chloroform das überschüssige Hexamethylentetramin, das erneut verwendet werden kann. In die wäßrige Phase wird Chlorwasserstoffgas eingeleitet bis zur stark sauren Reaktion, im Vakuum eingeengt, durch Zusatz von Methanol das Ammo- ao niumchlorid abgetrennt und die methanolische Lösung mit Aceton oder Äther zur Ausfällung des Lysindihydrochlorids versetzt. Man erhält 73 Gewichtsteile, entsprechend 67% der Theorie.

Beispiel 3

Bei Verwendung von «,<5-Dichlorvaleriansäure statt α,ε-Dichlorcapronsäure erhält man bei einer Verfahrensweise entsprechend Beispiel 2 in 65,5°/₀iger Ausbeute D,L-Ornithindihydrochlorid.

Beispiel 4

720 Gewichtsteile a-Brom-e-chlorcapronsäure werden in 370 Gewichtsteilen Wasser aufgeschlämmt und — unter Kühlung bei 10 bis 35° C — 284 Gewichtsteile wäßrig konzentriertes Ammoniak langsam zugegeben. Man bringt unter gutem Rühren allmählich 540 Gewichtsteile Hexamethylentetramin ein und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur — unter leichter Kühlung — über Nacht. Der pH-Wert fällt dabei von 9,6 langsam auf 5,1 ab. Beim Absaugen der Feststoffe erhält man 465 Gewichtsteile rohe «-Amino-s-chlorcapronsäure, die noch etwas nicht gespaltetes Hexamethylentetraminaddukt enthält. Nach Umkristallisation aus Wasser, wobei man nur kurze Zeit erhitzen darf, erhält man feine weiße Blättchen von a-Amino-ε-chlorcapronsäure vom Fp. 159 bis 160⁰C. Die Ausbeute entspricht 94% der Theorie.

Die Überführung der «-Amino-e-chlorcapronsäure in «,tu-Diaminocapronsäure erfolgt durch Erhitzen etwa molarer Mengen von Hexamethylentetramin und <x-Amino-e-chlorcapronsäure in wäßriger Lösung bei einem pH von 4,5 bis 8,5.

Beispiel 5

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880 Gewichtsteile Hexamethylentetramin werden in 600 Gewichtsteilen Wasser suspendiert. Unter schwacher Außenkühlung trägt man 720 Gewichtsteile »-Brom-ε-chlorcapronsäure ein und rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur etwa 16 bis 20 Stunden bei gleichzeitiger schwacher Kühlung. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches fällt von 9,0 auf 5,4 ab. Man erhält beim Absaugen 472 Gewichtsteile rohe a-Amino-ε-chlorcapronsäure (d.h. 95,5% der Theorie Ausbeute), die durch Umkristallisation aus heißem Wasser (in kleinen Portionen und bei nur kurzzeitigem Erhitzen) gereinigt werden kann: Fp. 160 bis 161°C. In analoger Weise wie im Beispiel 4 wird die oc-Amino-ε-chlorcapronsäure in α,ω-Diaminocapronsäure übergeführt.

Beispiel 6

In 94 Gewichtsteile wäßrig konzentriertem Ammoniak werden unter Eiskühlung 216 Gewichtsteile «-Brom-ö-chlorvaleriansäure eingetragen. Unter gutem Rühren und Kühlen mittels kalten Wassers werden bei Raumtemperatur 140 Gewichtsteile Hexamethylentetramin zugegeben. Nach 2 bis 3 Stunden läßt man das Gemisch weitere 10 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren. Beim Absaugen der Feststoffe und nach dem Waschen mit wenig Aceton erhält man Gewichtsteile (= 96,5 % der Theorie) a-Aminoö-chlorvaleriansäure vom Fp. 173 bis 175⁰C (nach Umkristallisation durch kurzzeitiges Erhitzen in Wasser) in Form weißer Schuppen. In analoger Weise wie im Beispiel 4 wird die a-Amino-<5-chlorvaleriansäure in «,ö-Diaminovaleriansäure übergeführt.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von «,ω-Diaminoalkancarbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man «,cu-Dihalogenalkancarbonsäuren oder deren Alkali-, Ammonium- oder Erdalkalisalze mit Hexamethylentetramin in wäßrigem Medium bei einem pH von 3 bis 11 in einer oder zwei Stufen bei Temperaturen von —10 bis 70⁰C, sofern der pH-Wert oberhalb 9 oder von —10 bis 130⁰C, sofern der pH unterhalb 9 liegt, umsetzt, wobei man gegebenenfalls die in der ersten Stufe intermediär gebildeten «-Amino-co-halogen- oder a-Halogen-co-aminoalkancarbonsäuren bzw. deren Hexamethylentetraminadditionsprodukte vor der Weiterverarbeitung in der zweiten Stufe isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe aus den α,ω-Dihalogenalkancarbonsäuren bzw. deren Salzen, bei einer Temperatur von —10 bis +50° C zuerst die a-Amino-co-halogen bzw. ω-Amino-α-halogenalkancarbonsäuren herstellt und diese dann bei Temperaturen bis zu 130⁰C zu «,co-Diaminoalkancarbonsäuren umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine «,ta-Dihalogenalkancarbonsäure verwendet, deren a-Halogenatom ein höheres Atomgewicht hat als das co-Halogenatom und die bei der Umsetzung in der ersten Stufe erhaltene «-Amino-cü-halogenalkancarbonsäure zur α,ω-Diaminoalkancarbonsäure umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine «,co-Dihalogenalkancarbonsäure verwendet, deren co-Halogenatom ein höheres Atomgewicht hat als das «-Halogenatom und die bei der Umsetzung in der ersten Stufe erhaltene cü-Amino-Ä-halogenalkancarbonsäure zur α,ω-Diaminoalkancarbonsäure umsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Hexamethylentetramin in Form eines Ammoniak-Formaldehyd-Gemisches verwendet oder Hexamethylentetramin im Verlauf der Reaktion durch zugeführtes Ammoniak »in situ« entstehen läßt.