DE1286045B

DE1286045B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan-Derivaten

Info

Publication number: DE1286045B
Application number: DE1963S0084596
Authority: DE
Inventors: Sawa Yoshiro Ashiya; Tada Haruhiko; Tsuzi Naoki
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1962-04-06
Filing date: 1963-04-06
Publication date: 1969-01-02
Also published as: CH460036A; GB1028407A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-6-oxo-1 4-hydroxy-morphinan-Derivaten der allgemeinen Fonnel I worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine phenyl-niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel II worin Z ein Halogenatom oder den Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, falls erforderlich, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und/oder unter Erhitzen unter Rückfluß, gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, das so erhaltene 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-acyl-morphinan in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit einem Glykol und einer Säure in ein Ketal umwandelt, die N-Acylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Metallhydridkomplex reduziert und danach in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit einer verdünnten Mineralsäure die Ketalgiuppe in die Ketogruppe zurückverwandelt.
Die Acylierung kann so durchgeführt werden, daß man das 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan mit dem genannten Säurederivat bei Zimmertemperatur, d. h. bei 15 bis 30°C, oder unter Erhitzen behandelt. Als Säureanhydrid kann z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid verwendet werden. Als Säurehalogenide können eingesetzt werden Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Benzoylchlorid, Phenacetylchlorid und Phenacetylbromid. Falls notwendig wird ein inertes organisches Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, vervJendet.
Die Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin, Picolin, dimethylanilin, als ein Kondensationsmittel führt zu vorteilhaften Ergebnissen.
Es muß als überraschend angesellen werden, daß im vorliegenden Fall nicht eTartungsgemäß die Hydroxylgruppe in 14-Stellung, sondern nur die N-Stellung acyliert wird.
Da die Oxogruppe in der 6-Stellung reduzierbar ist, ist es notwendig, dieselbe, vor der Durchführung der Reduktion, als ketalisierte Oxogruppe zu schützen. Ein solcher Schutz wird mit Hilfe eines üblichen Ketalisierungsverfahrens, durch Behandlung mit einem Glykol und einer Säure erreicht.
Die Reduktion kann durch Behandlung des erhaltenen 3 - Methoxy- 6,6 - äthylendioxy- 14-hydroxy-N-acyl-morphinans mit einem metallischen Hydridkomplex, z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z. Be Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen.
Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen bis zum Rückfiuß durchgeführt werden.
Nach der Reduktion wird die schützende Ketal gruppe durch eine übliche Entketalisierung, z. B. durch Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure unter Erhitzen abgespalten.
Die erfindungsgemäß hergestellten N-substituierten 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinane bilden Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

Die erfindungsgemäß erhältlichen N-substituierten 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinane und ihre Salze können als Analgetika Verwendung finden. Die analgetische Wirksamkeit und die Toxizität von zwei erfindungsgemäß erhältlichen N-substituierten 3-methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan-Derivaten zeigt folgende Tabelle:

Analgetische Wirksamkeit

Verbindung

Haffner-Hesse- d'Amour-Smith- Toxizität

Mehode Methode (mg/kg)

(-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-äthyl-

morphinan-(cis)........................ 4,6 7,2 > 1000

(-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-phenäthyl-

morphinan-(cis)........................ 5,7 10,3 > 1000

Anmerkung: Die analgetische Wirksamkeit wurde mittels der Haffner-Hesse-Methode (s. Hesse, Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 158 [1930], S. 233) bei Mäusen und mittels der d'Amour-Smith-Methode (s. d'Amour und Mitarbeiter, J. Pharmac. exp.

Ther., Bd. 72 [1941]. S. 74 bis 79) bei Ratten beobachtet und wird als Verhältniszahl zum Morphium angeführt, dessen analgetische Wirksamkeit mit 1 angenommen wurde. Die Toxizität wurde durch intravenöse Verabreichung der Verbindungen an Mäusen bestimmt und gibt den Wert für die LDso an. Der Wert für die LD50 von Morphin ist 350,0 mg/ kg, bestimmt durch intravenöse Injektion bei Mäusen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 Herstellung von (- )-3-Methoxy-6-oxo- 1 hydroxy-N-äthyl-morphinan-(cis) Eine Lösung bestehend aus 200mg (- )-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan-(cis) in 2 ml Essigsäureanhydrid wird bei Zimmertemperatur, d.h. bei 15 bis 30°C, über Nacht stehengelassen, Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser vermengt und mit Äther geschüttelt. Die Ätherschicht wird unter vennindertem Druck e;ngeengt und liefert 240 mg des rohen acetvlierten Produktes. Das rohe acetylierte Produkt wird dann auf 4g Tonerde chromatographiert. Die Eluate mit Benzol Chloroform 1 : 1 und Dichlori-nethan werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert, wobei 124 mg an (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-acetyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen, F. = 196 bis 197-C, erhalten werden. [α]D22 - 187 (Chloroform).
Analyse für C19H23NO4 : Berechnet ... C 69,28, H 7,04, N 4,25; gefunden... C69,54, H 7,18, N 4,19.
1,85 g nach obiger Vorschrift hergestelltes (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-acethyl-morphinanphinan-(cis) wird der Behandlung mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 8 ml Äthylenglykol in 60 ml Benzol unterworfen und ergibt 2,0 g (- )-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-acetyl-morphinan-(cis), F. = 257 bis 258°C in: einer Ausbeute von 95%.
600 mg des oben erzeugten (-)-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydrxy-N-acethyl-morphinan-(eis) werden mit 70 ml Tetrahydrofuran und 500 mg Lithiumaluminiumhydrid vermischt und 6 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei 15 bis 30°C, gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer kleinen Menge wäßrigem Natriumhydroxyd, zwecks Zersetzung des Uberschusses an Lithiumaluminiumliydlid, vermischt und dann mit Äther geschüttelt.
Die Ätherschicht wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert, wobei 535 mg (- )-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-äthyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen, F. = 139,5 bis 140,5°C, erhalten werden. [α]D24 - 70,0° (Chloroform).
Analyse für C21H29NO4: Berechnet ... C 70,17, ii 8,13, N 3,90; gefunden ... C 69,42, H 8,16, N3,71.
440 mg des erhaltenen (- )-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-äthyl-morphinan-(cis) werden mit 5 ml n-Chlorwasserstoffsäure vermischt und auf einem Wasserbad 10 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ammoniakwasser neutralisiert und mit Dichlorinethan gebohüttelt. Der Dichlormethanextrakt wird abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 380 mg (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-äthyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen, F. = 188,5 bis 189,5°C, erhaften werden. [α]D24 -1 -116,0° (Chloroform).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (- )-3-ethoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan-(cis), F. = 117 bis 1195C wird aus (-)-3-Methoxy-4,14-dihydroxy-6-oxo-N-methyl-morphinan, das nach einem Verfahren von E. Speyer und Mitarbeitern (vgl.
Liebigs Ann., Bd. 430 [1923], S. 1 bis 40, und, bezüglich der Konstitution der erhaltenen Verbindung, Liebigs Ann., Bd. 452 [1927], S. 211 bis 267) hergestellt werden kann, nach üblichen Methoden (vgl.
Helvetica Chimica Acta, Bd. 34 1951], S. 2211 bis 2217, Tetrahedron, Bd. 15 [1961], S. 144 bis 153) crhalten.
B e i s p i e l 2 Herstellung von (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-phenäthyl-morphinan-(cis) Zu einer Lösung von 3,26 g von (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan-(cis) in 30 ml Benzol werden 2,13 g Phenacetylchlorid und 1,08 g Pyridin zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird das Gemisch mit Wasser gewaschen und das Benzol unter vermindertem Druck entfernt. Hernach wird der Rückstand auf Tonerde, zwecks Entfernung der Verunreinigungen, mit Äther chromatographiert. Die so erhaltene ätherische Lösung wird eingeengt und ergibt 2,74 g (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-phenacetyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen F. = 191 bis 193°C. [α]D20 - 153,4° (Chloroform, c = 1). IR-Absorption, #maxCHCl@ 3600, 3390, 1720, 1630 cm 1.
Analyse für C25H27NO4: Berechnet ... C 74,05, H 6,71, N 3,45; gefunden ... C 73,92, H 6,72, N 3,73.
2,15 g des auf obige Weise erhaltenen (-)-3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-phenacetuyl-morphinans-(cis) werden mit 0,09 g p-Toluolsulfonsäure und 3,29 g Athylenglykol in 50 ml Benzol unter Rückfluß 6 Stunden unter azeotropen Abdestillieren des Reaktionswassers ketalisiert, hernach nacheinander mit Wasser, wäßriger natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft.
Man erhält 2,02 g rohes (-)-3-Metoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-phenactyl-morphinan-(cis) in Form von Kristallen F. = 164 bis 1676°C. [α]D20 -126,0° (Chloroform, c = 1). IR-Absorption #maxCHCl3 3625, 3400,1630, 1085 cm-1.
Analyse für C27H,a1NO5: Berechnet... C 72,14, H 6,95, N 3,12; gefunden C 71,92, H 7,02, H 3,24.
1,54 g (-)-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-phenacetyl-morphinan-(cis) werden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. die erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 0,85 g Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml wasserfreiem Äther innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das so erhaltene Gemisch wird 5 Stunden unter Fückfluß behandelt.
Nach Zersetzen des Uberschusses von Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser wird die ätherische Schicht abgetrennt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure geschüttel. Die Chlorwasserstoffsäureschicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Äther geschüttelt. Die ätherische Schicht wird auf Tonerde, zwecks Abtrennung der Verunreinigungen, chromatographiert. Die erhaltene ätherische Lösung wird abgedampft, und man erhält 0,92 g (-)-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-phenäthyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen F. = 123 bis 124°C. [α]D20 -64,3° (Chloroform, c = 1). IR-Absorption #maxCHCl3 3400, 1085 cm-1.
Analyse für C27H33NO4: Berechnet ... C 74,45, H 7,64, N 3,22; gefunden... C 74,51, H 7,75, N 3,32.
0,71 g (-)-3-Methoxy-6,6-äthylendioxy-14-hydroxy-N-phenäthyl-morphinan-(cis) werden mit 30 ml n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt und auf einem Wasserbad 10 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ammoniakwasser neutralisie'rt und mit Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanlösung wird abgedampft und der Rückstand aus Athanol kristallisiert; man erhält 0,58 g (- )-3-Methoxy-6-oxo- 1 4-hydroxy-N-phenäthyl-morphinan-(cis), in Form von Kristallen F. = 130,5 bis 131°C.
[α]D20 - 99,5° (Chloroform, c = 1). IR-Absorption #maxCHCl3 3420, 1710 cm Analyse für C25H29NO3: Berechnet ... C 76,69, H 7,47, N 3,58; gefunden ... C 76,62, H 7,56, N 3,71.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-6-oxo- 14-hydroxy-morphinan-Derivaten der allgemeinen Formel 1 worin R einen niedermolekularen Alkyl-oder einen phenyl-niedermolekularen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-morphinan mit einem Säurederivat der allgemeinen formel II in der Z ein Halogenatom oder den Rest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung hat, falls erforderlich, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels undloder unter Erhitzen unter Rückfluß, gewünschtenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, das erhaltene 3-Methoxy-6-oxo-14-hydroxy-N-acyl-morphinan in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einem Glykol und einer Säure in ein Ketal umwandelt, die N-Acylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Metallhydridkomplex reduziert und danach in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit einer verdünnten Mineralsäure die Ketalgruppe in die Ketogruppe zurückverwandelt.