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DE2502919C2 - Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Cyclopentan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Publication number
DE2502919C2
DE2502919C2 DE2502919A DE2502919A DE2502919C2 DE 2502919 C2 DE2502919 C2 DE 2502919C2 DE 2502919 A DE2502919 A DE 2502919A DE 2502919 A DE2502919 A DE 2502919A DE 2502919 C2 DE2502919 C2 DE 2502919C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
solution
compounds
hydroxy
group
phenoxybut
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2502919A
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English (en)
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DE2502919A1 (de
Inventor
Michael Peter Lear Upminster Essex Caton
Edward Charles John London Coffee
Gordon Leonard Hornchurch Essex Watkins
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
May and Baker Ltd
Original Assignee
May and Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by May and Baker Ltd filed Critical May and Baker Ltd
Publication of DE2502919A1 publication Critical patent/DE2502919A1/de
Application granted granted Critical
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D309/10—Oxygen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

worin X und Y wie In Anspruch 1 definiert sind, die Symbole R7 identische Alkylgruppen darstellen oder zusammen eine Äthylenkette bilden, die unsubstituifeft 1st oder substituiert ist durch gleiche Alkylgruppen an jedem Kohlenstoffatom und R10 ein Wasserstoffatom darstellt oder, falls Y die Methyl(hydroxy)methylengruppe [-C(OH)CH3-) 1st, die Gruppe -OR10 fakultativ eine relativ Inerte Gruppe hinsichtlich Grlgnard-Reagentlen darstellt, die jedoch leicht zu einer Hydroxygruppe hydrolyslerbar ist, falls dies notwendig ist, wobei R10 Insbesondere eine Trimethylsilylgruppe darstellt und die Hydroxygruppe, die einen Teil der genannten Gruppe Y bildet, nunmehr falkultativ in Form eines Grlgnard-Zwlschenprodukt-Komplexes vorliegt, der durch die allgemeine Formel -OMgZ1 dargestellt werden kann, worin Z1 ein Halogenatom darstellt, einer sauren Hydrolyse unterzieht.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens ein Cyclopentan-Derivat gemäß Ansprach 1 zusammen mit einem Träger oder Überzug bzw. üblichen Hllfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue therapeutisch nützliche Cyclopentan-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen neuen Cyclopentan-Derivate besitzen die allgemeine Formel
^X-Y-CH2OC6H5
worin X eine trans-Vlnylengruppe darstellt und Y eine Hydroxymethylen- oder Hydroxy(methyl)methylengruppe (-C(OH)CH3-) bedeutet.
Wie für den Fachmann ersichtlich, weist die Struktur der allgemeinen Formel I mindestens zwei Chlralitätszentren auf, wobei diese Chlralitätszentren an den Kohlenstoffatomen In 8- bzw. 12-Stellung vorliegen. Zusätzlich zu diesen beiden Chlralitätszentren tritt ein weiteres Chlralltätszentrum bei Y auf.
Die Anwesenheit von Chlralitätszentren führt bekanntlich zu dem Auftreten von Isomerie. Jedoch haben alle Verbindungen der Formel I der Erfindung eine derartige Konfiguration, daß die in den 8- und 12-Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten in bezug aufeinander In trans-Stellung vorliegen. Dementsprechend fallen alle Isomeren der allgemeinen Formel I und deren Mischungen, die solche Seltenketten, gebunden an die Ringkohlenstoffatome In den Stellungen 8 und 12 in der trans-Konfiguratlon aufweisen, in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Vorzugswelse liegen die an die 8- und 12-Stellungen des Cyclopentanrings gebundenen Gruppen in der gleichen Konfiguration vor, wie die In den als Prostaglandine bekannten natürlichen Produkten, nämlich In der a- bzw. /3-Konflguratlon.
In der vorliegenden Beschreibung sind, falls nicht anders angegeben, Alkylgruppen gerad- oder verzweigtket-! tlg und enthalten 1 bis 6 Kohlenstoffatome. j
Die erflndungsgemSßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologlsche Eigenschaften, beispielsweise; Eigenschaften, die typlsph für die verwandten Reihen von Naturprodukten sind, die als Prostaglandine bekannt'
sind, einschließlich beispielsweise deren Inhibierung der Magensäure-Sekretion, der Erzeugung von Hypotension, Bronchodilatation, der Stimulierung der Uteruskontraktion, der Erzeugung von Hypocholesterinämle und Hypolipldämie und der Stimulierung der Luteolyse.
Beispielswelse ergeben die Verbindungen bei Eignungsuntersuchungen im Laboratorium eine 50«ige bis lOOSSige Inhibierung der durch Pentagastrin induzierten Magensäuresekretion bei der RaKa in Dosierungen zwischen 1,0 und 100 μg/kg Tlerkörpergewlcht/Mlnute, wenn sie oral In Lösung in verdünntem wäßrigen Alhohol [mit einem Gehalt von etwa 0,996 Gew./Vol. Natriumchlorid und einem geringen Anteil eines Benetzungsmittels, z. B. Tween 80, zur Unterstützung der Löslichkeit; Tween 80 1st eine komplexe Mischung von Polyoxytäthylenäthera von gemischten Tell-Ölsäureestern von Sorbit-Anhydrid] verabreicht werfen.
Bei einer anderen Laboruntersuchung würfen die Auswirkungen von Aerosolen, die die erflndungsgemäßen Verbindungen enthielten, auf bei Bewußtsein befindliche Meerschweinchen beobachtet. So würfen Meerschweinchen kontinuierlich während eines Zeltraums von 3 Minuten einem Aerosol ausgesetzt, das eine erfindungsgemäße Verbindung enthielt. Nach einer Pause von 30 Sekunden wurden die Tiere einem Aerosol von broncho-constrictorlschem Histamin, erzeugt aus einer Lösung von Histamin In Wasser (2 mg/ml) ausgesetzt, und es wurde die Zelt zum Auftreten von Konvulsionen (die als »Präkonvulsionszelt« bezeichnet wurde) notiert. Die Konzentration der Verbindungen der Formel I in der Lösung, aus der das Aerosol hergestellt würfe, die zu einem 100%lgen Anstieg der Präkonvulsionszeit führt, wurde dann mathematisch aus den aus Lösungen der Verbindungen der Formel I mit verschiedenen Konzentrationen erhaltenen Ergebnissen berechnet.
Bei einer anderen Laboruntersuchung erzeugte 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-'i-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol bei mehr als 50% von trächtigen Hamstern eine Luteolyse bei subkutaner Verabreichung In einer Dosis von 2 mg/kg Tierkörpergewicht, gelöst in einer verdünnten Lösung (1% VoI/VoI) von Alkohol in Wasser.
Die erflndungsgemäßen Prostaglandine sind außerordentlich aktive Verbindungen und das Interesse an den erflndungsgemäßen Produkten wird am besten veranschaulicht, indem die günstige Wirkung der erflndungsgemäßen Verbindungen In Vergleich zu den schädlichen Nebenwirkungen gesetzt wirf. Es würfe die Antlulcuswlrkung (günstige Wirkung) In Vergleich gesetzt zu der Obstipationswirkung (ungünstige Nebenwirkung). Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Zeltschrift »PROSTAGLANDINS«, Band 22, Nr. 2, Seite 167 ff. (1981) angegeben. Auf Seite 173 entsprechen die Verbindungen 32 und 34 den erfindungsgemäßen Verbindungen. Es Ist ersichtlich, daß für diese Verbindungen der Selektivitätsindex S.I. = B/A 100 bzw. 200 1st, was einen außerordentlichen günstigen Wert bedeutet.
Diese Ergebnisse sagen viel mehr aus als die therpeutlsche Breite, da bei den Dosierungen, wo eine Nebenwlrkung beobachtet wird, niemals ein Todesfall beobachtet wurde. Man Hegt daher ganz erheblich über der DL0. Die Zahlen 100 und 200 besagen demnach, daß die Produkte sehr sicher bei den angewandten therapeutischen Dosen sind. Wie bereits oben angegeben wurde, 1st die Wirkung gegen Magenulcus gekoppelt mit der Inhlblerung der durch Pentagastrin induzierten Magensäure-Sekretion.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen sind die ersten Postaglandln-Derlvate auf dem Gebiet der Antlulcusmittel. Andere bekannte, zur Verfügung stehende Antlsäurearznelmlttel sind beispielsweise das Gefarnat (Merk, Index, 9. Ausgabe Nr. 4212) und Lakrltzenpraparate, wie beispielsweise Carberioxolon, die oral In mehreren Kapseln pro Tag, welche jeweils 50 mg aktiver Substanz enthält, verabreicht werfen. Auch Sucralfat Ist ein Antlulcusarzneimlttel, das In einer Dosis von 1 g dreimal täglich verabreicht wird. Die erflndungsgemäßen Verbindungen sind dagegen sehr viel aktiver und eine Dosis von 1 mg pro Tag für einen Erwachsenen von ίο 70 kg Körpergewicht Ist ausreichend.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen sind demnach gegenüber gängigen, für diesen Zweck vorhandenen Arzneimitteln weit überlegen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I werfen hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise • Verbindungen der allgemeinen Formel II
R9O OR9
S/\/\Z\OR»
(Π) X-Y-CH2OC6H5
worin X und Y wie vorstehend definiert sind, die Symbole R' Identische Alkylgruppen darsteilen oder zusammen eine Äthylenkette bilden, die unsubstltulert 1st oder substituiert 1st durch gleiche Alkylgruppen an Jedem Kohlenstoffatom und R10 ein Wasserstoffatom darstellt oder, falls Y die Methyl-(hydroxy)methylengruppe [-C(OH)CH3-] 1st, die Gruppe -OR10 fakultativ eine relativ Inerte Gruppe hinsichtlich Grignard-Reagentien darstellt, die jedoch leicht zu einer Hydroxygruppe hydrollslerbar 1st, falls dies notwendig ist, wobei R10 insbesondere eine Trimethylsllylpruppe darstellt und die Hydroxygruppe, die einen Teil der genannten Gruppe Y bildet, nunmehr fakultativ In Form eines Grignard-Zwlschenprodukt-Komplexes vorliegt, der durch die allgemeine Formel -OMgZ1 dargestellt werfen kann, worin Z1 ein Halogenatom darstellt, einer sauren Hydrolyse unterzieht.
Die geeignetsten Reaktionsbedingungen zur Hydrolyse können bequem mit einem minimalen experimentellen Aufwand bestimmt werfen und je nach Bedeutungen der verschiedenen Symbole In der Formel II variieren.
Insbesondere, wenn die einen Teil der Gruppe Y bildende Hydroxygruppe In der Form -OMgZ1 vorliegt, wirf die Hydrolyse vorzugsweise stufenweise durchgeführt, wobei zuerst -OMgZ1 (falls vorhanden) zur Hydroxylgruppe hydrollslert wird, anschließend -OR10 zur Hydroxylgruppe hydrollslert wird, anschließend -C(OR9)r- zur Ketongruppe hydrollslert wird und schließlich die gewünschte Verbindung der Formel I isoliert wild.
Gewünschtenfalls, jedoch nicht notwendigerweise wird die Isolierung des Hydrolyseprodukts each jeder Stufe der stufenweisen Hydrolyse durchgeführt.
Die Hydrolyse von -OMgZ1 (falls vorhanden) zur Hydroxygruppe wird vorzugsweise mittels wäßriger Ammonäumchloridiösung, vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur, z. B. bei etwa 0° C, durchgeführt.
Die Hydrolyse von -OF.10 zur Hydroxygruppe ohne gleichzeitige Hydrolyse von -CiOR9J2- zum Keton wird vorzugsweise In einem Medium von wäßrigem, niedrigen. Alkanol, z. B. wäßrigem Methanol, vorzugsweise in Anwesenheit einer geringen Menge einer organischen Säure, z. B. Eisessig, bei Raumtemperatur durchgeführt. Andererseits kann die Hydrolyse von -OR10 zur Hydroxylgruppe mit der merklich gleichzeitigen Hydrolyse von -C(OR9J2- zum Keton in Anwesenheit einer größeren Menge von organischer Säure, z. B. Essigsäure, und In Abwesenheit von AlkanoJ, beispielsweise in einer Mischung von Eisessig und Wasser (etwa 2:1 VoI/VoI), im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Hydrolyse der Gruppe -C(OR9J2- aum Keton wird im allgemeinen mittels einer organischen Säure in Anwesenheit von Wasser, beispielsweise von wäßriger Essigsäure, z. B. einer wäßrigen Essigsäurelösung (ζ. Β. 60-99% Vol/Vol) oder von p-Toluolsulfonsäure In Aceton mit einem Gehalt einer geringeren Wassermenge, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 5° und 100° C, Insbesondere zwischen 15° und 30° C, oder alternativ mittels einer verdünnten anorganischen Säure, beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C, insbesondere zwischen 45° und 70° C, durchgeführt. Als weitere Alternative kann die Hydrolyse durch Unterziehen der Verbindung einer Chromatographie, vorzugsweise unter Anwendung eines Elulermlttels, ('as etwas organische Säure, beispielsweise Eisessig, enthält, durchgeführt werden. Auf diese Welse wird gleichzeitig mit der Hydrolyse die Reinigung bewirkt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II a, das sind Verbindungen der Formel II worin Y eine Hydroxymethylengruppe darstallt, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der Formel Π b, das sind Verbindungen der Formel Π worin Y eine Carbonylgruppe darstellt, unter Anwendung von zur Reduktion von Carbonylgmppen zu Hydroxymethylengruppen ohne Beeinflußung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen geeigneten Mittel und Bedingungen hergestellt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise durch ein Metallborhydrid (z. B. Natrlumborhydrld oder Kaliumborhydrid) gewöhnlich In einem wäßrigen., alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium und zwischen - 40° und + 30° C, tevorzugt zwischen - 5° und +15° C, gegebenenfalls In Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydroxide, (z. B. wäßrigem Natriumhydroxid oder wäßrigem Kaliumhydroxid) oder speziell wenn Kaliumborhydrid verwendet wird, in wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Bedingungen, gepuffert auf einen pH-Wert von 7 bis 9, z. B. beim pH-Wert 8 (z. B. durch Zugabe von wäßriger Zitronensäurelösung) durchgeführt. Alternativ wird die Reduktion durch Umsetzung mit Alumlnlurnisopropoxld In Anwesenheit von Isopropanol, vorzugsweise als Lösungsmittelmedium, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, durchgeführt.
Verbindungen der Formel II, worin Y eine Hydroxy-(methyl)-methylengruppe bedeutet, können mittels der Grignard-Reaktion, gefolgt von Hydrolyse, aus Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV
R9O OR9
R9O OR9
OR11
(IV)
hergestellt werden, worin R9 und R10 wie vorstehend definiert sind.
Das verwendete Grlgnard-Reagens kann durch die allgemeine Formel V oder VI dargestellt werden:
CH3MgZ' C6H5OCH-MgZ1
(V) (VI)
worin Z1 wie vorstehend definiert 1st.
Die Grignard-Reaktion wird unter für Grlgnard-Risaktlonen typischen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise in einem Äther (z. B. Dläthyläther) bei oder In der Nähe der Raumtemperatur unter Bildung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel:
R9O OR9
vW\ORl.
CH3 OMgZ1
(worin R9, R10 und Z1 wie vorstehend definiert sind) Innerhalb der allgemeinen Formel II.
Wie vorstehend beschrieben, wird das Zwischenprodukt der Forme! VII Im allgemeinen ohne Isolieren durch Hydrolyse In eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R9O OR9
Wvvv\0R»
l (vm)
—CH2OC6H5
CH3 OH
(worin R9 und R1G wie vorstehend definiert sind) Innerhalb der allgemeinen Formel II umgewandelt, die anschließend zu der entsprechenden Verbindung der Formel II hydrolislert wird, worin R10 ein Wasserstoffatom bedeutet, und X, Y und R' wie vorstehend beschrieben definiert sind.
Die Verbindungen der Formeln III und IV können aus den entsprechenden Alkoholen der Formel II hergestellt werden, worin R10 ein Wasserstoffatom 1st, Y eine Carbonylgruppe bedeutet und X und R' wie vorstehend definiert sind, wobei bekannte Methoden zur Einbringung der Gruppe R10 angewendet oder angepaßt werden. Stellt R10 eine Trimethyisilylgruppe dar, so kann sie durch Umsetzung des Alkohols mit Hexamethyldlsilazan In Anwesenheit von Trtmethylchlorsilan oder Chlorwasserstoffgas unter trockenen Bedingungen, beispielsweise in trockenem Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, eingeführt werden.
Mit dem Ausdruck »bekannte Methoden«, wie er hler verwendet wird, sind Methoden gemeint, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden, bzw. übliche Methoden gemeint..
Wie für den Fachmann ersichtlich 1st, können die isomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich aus den vorstehend erwähnten Chiralltäts-Zentren ergeben, durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden getrennt werden, beispielsweise können dlastereolsomere Formen durch Chromatographie unter Anwendung der selektiven Adsorption aus Lösung oder aus der Dampfphase an geeignete Adsorbentien oder durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmittelsystemen getrennt bzw. gespalten werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1
7-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-l~enyl)-5-oxocyclopenty!3-heptanol
(1) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan
Ein Gemisch von 2,66 g 7-Formyi-6-(7-hydrsxyhsp!:yl)l,4-dioxaspiroE4.4]nGrian und 4,93 g Phenoxyacstyl· methylentriphenylphosphoran in 25 ml Hexametfaylphosphortriarnid wurde auf einem Dampfbad unter trockenem Stickstoff während 48 Stunden erhitzt und dann In 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Dläthyläther extrahiert und die ätherische Lösung wurde; mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wmrde mit einem Gemisch von Petroläther (Siedeberelch ss 40-60° C) und Diäthyläther verrieben, bsi 0° C stehengelassen und dann zur Entfernung von Triphenylphosphlnoxld filtriert. Das Flltrat wurde eingedampft und ergab 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dloxaspiro[4.4]nonan.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fonnyl-6-{7-hydroxyheptyl)-l,4-dloxaspiro[4.4]nonan wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 53 g Dllsobutylalumlniumhydrid in 145 ml trockenem Benzol wurde unter raschem Rühren zu einer Lösung von 43,2 g 7-Cyano-6-<7-hydroxyheptyl)-l,4-dloxaspIro[4.4]nonan in 432 ml trockenem Dlathyläther bei 10-15° C gegeben. Das Rühren bei Umfiebungatemperatur wurde während i,5 Stunden fortgesetzt und das Gemisch wurde zu 1 Liter 2N wäßriger Essigsäure bei einer Temperatur niedriger als 15° C gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit DiSthyläther extrahiert/ , fö
Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wlßrtger Natriumblcarbonetlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 25,3 g 7-Fonnyl-6-(7-hydroxyheptyl)-l,4-dioxaspiro[4.4]nonan, Siedepunkt
164-200° ΰ/(0;05-0,7 mbar, 0,04-0,05 mmHg), [LR. 1710, 2700 cm"1 (flüssiger Film)].
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenoxyacetylmethylentriphenylphosphoran wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 6,8 g l-Chlor-3-phenoxyaceton und 12 g Trlpheny!phosphin In 16 ml Chloroform wurde mit Stickstoff gesättigt und unter Stickstoff über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Ein Überschuß an trockenem Dläthyläther wurde zugesetzt und dann wurden die Lösungsmittel von dem Gummi, das sich abtrennte, abdekantiert. Das verbleibende Lösungsmittel wurde Im Vakuum entfernt und ergab 10,35 g rohes 2-Oxo-3-phenoxypropyltrlphenylphosphonlumchlorld. Dieses wurde mit einer lösung von 18 g Natriumcarbonat In 180 ml Wasser während 24 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wurde mit Dläthyläther extrahiert und die ätherischen Extrakte ίο wurden über Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wurde durch verdampfen entfernt und man erhielt 5,3 g Phenoxyacetylmethylentrlphenylphosphoran als klebrigen Feststoff. Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Chlor-3-phenoxyaceton wurde folgendermaßen hergestellt:
100 ml 8N Jones Reagens wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 28,3 g l-ChlorJ-hydroxy-S-phenoxypropan In 100 ml Aceton während einer Stunde gegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei 2O0C υ gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann während 4 Stunden gerührt und dann wurde genügend Wasser zugesetzt, um die ausgefallenen Chromsalze aufzulösen. Das Gemisch wurde dreimal mit Dläthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Natriumsulfalt getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, wiederum über Natriumsulfat getrocknet und weiter eingeengt und destilliert und man erhielt 13 9 g l-Chlor-3-phenoxyaceton, Kp. 150-155° C/26,7 mbar (20 mmHG).
(Ii) Herstellung von 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-3(3-hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan
2,0 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-oxo-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan wurden In 100 ml Methanol « gelöst und zu 260 ml einer wäßrigen 2%lgen Gew./Vol. Natrlumcltratlösung gegeben. Zu dieser gerührten Lösung wurden bei - 5° bis 0° C 4,48 g festes Kaliumborhydrid anteilsweise derart zugesetzt, daß übermäßiges Aufbrausen vermieden wurde, und das Reaktionsgemisch wurde durch gelegentliche Zugabe von lOJKIger (Gew./Vol.) wäßriger Zitronensäurelösung bei einem pH-Wert von 8 gehalten. Nach der letzten Zugabe von Kaliumborhydrid wurde das Reaktionsgemisch bei - 5° bis 0° C und^elnem pH-Wert von 8 während 90 Minuten gerührt. Dann wurden 50 ml Aceton zugesetzt, die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dläthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 1,69 g 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dioxasplro[4.4]nonan.
is (»Ο Herstellung von 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol
Ein Gemisch von 1,69 g rohem 6-(7-Hydroxyheptyl)-7-(3-hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan, 30 ml 2N Salzsäure und 15 ml Wasser wurde bei 60° C während 2 Stunden gerührt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewa-
ίο sehen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 1,17 g Rohprodukt, von dem ein Teil (200 mg) durch präparative Dünnschichtchromatographie an Slllcagel unter Verwendung eines Gemisches von Dläthyläther, Äthylacetat und Hexan (2:1:1 Vol./Vol.) als Elulermlttel gereinigt wurde und man erhielt 25 mg 7-[2-(3-Hydroxy-4-phenoxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol. Elementaranalyse: C, 72,9; H, 9,0»; C12H32O4 berechnet: C, 73,2; H, 9,0%; IR 3400, 1720, 975 cm"1;
NMR (ungefähr 10% Gew./Vol. Lösung In Deuterochloroform): Multipletts bei 1,0-2,8, 3,5-4,1, 4,3-4,7, 5,6-5,9, 6,8-7,5 ppm.
Beispiel 2
7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phe;noxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol
(1) Herstellung von 6-(7-Trimethylsiloxyheptyl-7-(3-oxo-4-phenoxybut-l-enyl)-l,4-dIoxasplro[4.4]nonan
7,1 ml Hexamethyldlsllazan und 1,4 ml TrimethylchlorsUan wurden zu einer gerührten Lösung von 2,0 g 6-(7-HydroxyheptyD^-O-oxo^-phenoxybut-l-enyD-l^-clioxasplroK^l-nonan In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und das Gemisch wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann . filtriert und das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat Im Vakuum entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Xylol zugegeben und das Lösungsmittel würde wiederum Im Vakuum entfernt. Dieses Verfahren der Xylolzugabe und dann Entfernen des Lösungsmittels Im Vakuum wurde noch zweimal wiederholt und dann wurde zu dem Rückstand Petroläther (Kp. 60-80° C) gegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat Im Vakuum eingeengt und ergab 1,08 g 7-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenoxybut-l-enyl)-6-(7-trimethylslloxyheptyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan.
(11) Herstellung von 7-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenoxybut-l-enyl)-6-(7-trimethylslloxyheptyl)-l ,4-dioxasplro[4.4]nonan
1,34 ml einer Methylmagneslumjodidlösung In Dläthyläther [hergestellt In bekannter Weise aus 6 g Methyljo.-dld, 1,07 g Magnesium und 20 ml Dläthyläther] wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1.08 g 7-(3-
Oxo-4-phenoxybut-l-enyl)-6-(7-trlmethylsl!oxyheptyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan in 80 ml Diäthyläther bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde während 30 Minuten gerührt und eine weitere Menge von 0,51 ml der Lösung des Methylmagneslumjodlds In Diäthyläther wurde dann tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und wurde dann zu 250 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung bei 0° C gegeben und das entstandene Gemisch wurde während 15 Minuten gerührt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden Im Vakuum eingeengt und ergaben 1,26 g rohes 7-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenoxybut-l-enyl-6-(7-trImethylslloxyheptyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan.
(ill) Herstellung von 7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenoxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyl]-heptanol
1,26 g 7-(3-Hydroxy-3-methyl4-phenoxybut-l-enyl)-6-(7-trimethylsiloxyheptyl)-l,4-dloxasplro[4.4]nonan, 20 ml Wasser und 40 ml Eisessig wurden während 6 Stunden bei Raumtemperatur swheagelassen. DIs Lösung wurde dann Im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 50° C eingedampft. Zu dsm rückstand wurden 150 ml Äthylacetat gegeben und die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert der Waschwasser 5 betrüg, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab i,0 g eines Rohprodukts. Eine Probe des Rohprodukts (400 mg) wurde der präparatlven DUnnschlchtchromatographle auf Sillcagel unter Verwendung eines Gemisches von Toluol, Dloxan und Essigsäure (65 : 15 : 1, Vol.) als Elulermittel unter zweimaliger Elulerung, unterworfen und man erhielt 60 mg 7-[2-(3-Hydroxy-3-methyl-4-phenoxybut-l-enyl)-5-oxocyclopentyll-heptanol. [Elementaranalyse: C, 67,5; H, 9,3%;
C23H34O4: 2H2O berechnet: C, 67,33, H, 9,3«;
IR 975, 1720,3400 cm-1;
NMR (ungefähr 10% Gew./Vol. Lösung In Deuterochloroform):
Multiplen bei 1,0-3,8, Singulett bei 1,42, Triplett bei 3,6, Singulett bei 3,85, Multipletts bei 5,7-5,9, 6,8-7,8 ppm]. '

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Cyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel
    (D
    worin X eine trans-Vlnylengruppe darstellt und Y eine Hydroxymethylen- oder Hydroxy(methyl)methjlengruppe (-C(OH)CH3-) bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Cyclopentan-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin X und Y wie In Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse Verbindungen der allgemeinen Formel
    R9O OR9
    OR11
    X-Y-CH2OC6Hs
    (Π)
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