DE1280872B - 3-Sulfanilamido-4, 5-dimethyl-isoxazol und ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CI.:

C07d

A 61k

Deutsche Kl.: 12p-3

30 h - 2/36

Nummer: 1 280 872

Aktenzeichen: P 12 80 872.9-44 (H 49405)

Anmeldetag: 10. Juni 1963

Auslegetag: 24. Oktober 1968

Die Erfindung betrifft 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol der Formel I

H₃C-C C-NH-SO₂-/ V-NH₂

(I)

H₃C-C

und dessen Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol der Formel

H₃C-C-

Il

H₃C-C

- C — NH₂

Il

(II)

in an sich bekannter Weise mit einem Benzolsulfohalogenid umsetzt, das in para-Stellung einen in die Aminogruppe überfuhrbaren Substituenten trägt und nach erfolgter Umsetzung den p-Substituenten durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt, sowie erwünschtenfalls das erhaltene 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol mit einer starken Base in ein Salz überfuhrt.

Die Umsetzung der Amino-isoxazol-Komponente mit der Benzolsulfohalogenid-Komponente und die überführung des p-Substituenten in die Aminogruppe nach erfolgter Kupplung wie schließlich auch die Salzbildung können nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So kann man z. B. 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol in Gegenwart von Pyridin mit p-Acetamino-benzoIsulfochlorid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur umsetzen und das erhaltene 3-[N-Acetyl-sulfanilamido]-4,5-dimethylisoxazol mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds. z. B. Natriumhydroxyd, unter Erwärmen zum 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol verseifen. Als p-Substituenten der Benzolsulfohalogenidkomponente kommen außer dem obengenannten Acetaminorest auch Acylaminoreste in Betracht, ferner Carbalkoxyaminogruppen, wie die Carbäthoxyaminogruppe. die Nitrogruppe und Arylazogruppen. wie die Phenylazogruppe. Diese p-Substituenten lassen sich durch Hydrolyse oder Reduktion leicht in die Aminogruppe überführen.

3-Sulfanilamido-4.5-dimethyl-isoxazol kann mit starken Basen, wie Alkalihvdroxvden. z. B. Kalium-3-SuIfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol
und ein Verfahren zu dessen Herstellung

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G Schmitt, Rechtsanwalt,

7850 Lörrach, Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:
John Thomas Plati, Rutherford, N. J.;
Wilhelm Wenner, Upper Montclair, N. (
(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. ^. Amerika vom 17. Juli 1962(210581:

oder Natriumhydroxyd, Alkalicarbonaten, z. B. Natriumcarbonat, oder Aminen, wie Äthanolamin oder Diäthanolamin, in Salze übergeführt werden.

3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und seine Salze mit starken Basen sind gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien hoch wirksam. Sie können dementsprechend zur Behandlung z. B. von Escherichiacoli-, Pneumokokken-, Streptokokken- oder Staphylokokken-Infektionen verwendet werden. Bemerkenswert ist dabei die überraschend hohe Wasserlöslichkeit ihrer Alkalimetallsalze, z. B. des Natriumsalzes» von 3-Sulfanilamido-4.5-dimethyl-isoxazol, die sich von den meisten bekannten Sulfonamiden gleicher Wirkungsrichtung vorteilhaft unterscheidet. Diese hohe Wasserlöslichkeit ermöglicht die Herstellung hoher konzentrierter Lösungen, z. B. die Herstellung von Injektionslösungskonzentraten, und beugt der bei der Anwendung schwerlöslicher Sulfonamide drohenden Gefahr der Nierenschädigung durch ausfallende Sulfonamidkonkremente vor.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäß erhältliche 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol z. B. dem aus der deutschen Patentschrift 819 855 bekannten 5-SuIfanylamido-3,4-dimethyl-isoxazol bei vergleichbarer Toxizität gegenüber einzelnen Erregern wirkungsmäßig überlegen.

Beispiel

Zu einer Lösung von 8,4 g 3-Amino-4,5-dimethylisoxazol in 42 ml wasserfreiem Pyridin fügt man unter Schütteln 16,8 g p-Acetamino-benzoesulfochlorid. Die Temperatur steigt dabei auf 50⁰C. Nach einer Stunde fügt man 225 ml Wasser zu und überläßt das Gemisch 2 Stunden der Kristallisation. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält so 18,4 g 3 - [N - Acetyl - sulfanilamido] - 4,5 - dimethyl - isoxazol vom Schmelzpunkt 227 bis 230⁰C. Nach Umkristallisation aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C.

Eine Mischung von 17,4 g der erhaltenen N-Acetylverbindung und 174 ml 10%iger Natronlauge wird unter Rühren eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Man gießt die erhaltene Lösung in 348 ml siedendes Wasser, fügt 42 ml Essigsäure zu und überläßt die Mischung der Kristallisation. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxyd erhält man 14,3 g 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 193 bis 195,5° C. Das Natriumsalz wird erhalten durch Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxydlösung.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol kann z. B. wie folgt erhalten werden:

Eine Mischung von 75 g 4,5-Dimethyl-isoxazol, 96 g Dimethylsulfat und 750 ml Toluol wird unter Rühren I8V2 Stunden auf einer Temperatur von 90° C gehalten. Im Verlauf dieser Zeit scheidet sich eine schwere, unlösliche Phase (184 g) aus, die aus 2,4,5 - Trimethyl - isoxazolium - methosulfat besteht. Die Toluolschicht wird zweimal mit je 225 ml Wasser extrahiert und die schwere Phase in den vereinigten wäßrigen Extrakten gelöst.

Die wäßrige Lösung wird mit 54 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Dann fügt man im Verlauf von 45 Minuten 112 g 50°/oige Natronlauge bei einer Temperatur unterhalb von 15 ⁰C zu. Die resultierende Lösung, die dann praktisch neutral ist, wird eine Stunde im Eisbad weitergerührt, das Eisbad dann entfernt, das Rühren ¹Iz Stunde fortgesetzt, wobei die Lösung Raumtemperatur annimmt. Die Mischung wird dann auf 85⁰C erwärmt muf 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dabei wird die Lösung trüb, und es scheidet ein CfI aus, das nach Kühlung unter Rühren zu einer kristallinen Masse, dem 3-Methylamino-4,5-d!methyl-isoxazol, erstarrt (5Og); Schmelzpunkt 71 bis 73°C.

Man stellt Mangandioxyd her, indem man im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 180 g MnSQi · H2O in 400 ml Wasser zu einer Lösung von 105 g Kaliumpermanganat und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 21 Wasser unter Rühren zugibt. Das Mangandioxyd wird filtriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuumofen bei 70⁰C 10 Stunden und dann einen Tag im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 177 g.

Das so hergestellte Mangandioxyd wird unter Rühren zu einer Lösung von 3 g 3-Methylamino-4,5-dimethyl-isoxazol in 300 ml Chloroform zugefügt. Die Temperatur steigt auf 41° C. Das Rühren wird 2V2 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur abfällt. Das Gemisch wird filtriert, das unlösliche Material mit frischem Chloroform gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand von 1,15 g mit dem Schmelzpunkt bis 100°C erhält. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das so erhaltene 3-Formamido-4,5-dimethyI-isoxazol bei 112 bis 113°C.

Eine Mischung von 0,5 g 3-Formamido-4,5-dimethyl-isoxazol, 1,5 ml Wasser und 1,5 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd wird auf 60°C erwärmt und unter gelegentlichem Rühren eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung erhält man 0,43 g 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Nach Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 115 bis 117°C.

Formel I
H,C—C-

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   3-SulfaniIamido-4,5-dimethyl-isoxazol

   H₁C-C

   C-NH-SO₂

   Ii

   -NH,

   und dessen Salze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol der Formel II

   *c-_f.

   H₃C-C

   C-NH₂

   in an sich bekannter Weise mit einem Benzolsulfohalogenid umsetzt, das in para-Stellung einen durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Substituenten trägt und nach erfolgter Umsetzung den p-Substituenten durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt, sowie erwünschtenfalls das erhaltene 3-Sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazol mit einer starken Base in ein Salz überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4,5-dimethytisoxazol mit p-Acetamino-benzolsulfochlorid umsetzt und das erhaltene 3-(N-Acetyl-sulfanilamido)-4,5-dimethyl-isoxazol mit einer starken Base hydrolysiert.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Aüslegeschrift Nr. 1059459.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Versuchsberichte ausgelegt worden.

   3M62I/1S74 *.*»