DE1280872B

DE1280872B - 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole and a process for its preparation

Info

Publication number: DE1280872B
Application number: DEH49405A
Authority: DE
Inventors: John Thomas Plati; Wilhelm Wenner
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1962-07-17
Filing date: 1963-06-10
Publication date: 1968-10-24

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. CI.:Int. CI .:

C07dC07d

A 61k A 61k

Deutsche Kl.: 12p-3German class: 12p -3

30 h - 2/3630 h - 2/36

Nummer: 1 280 872Number: 1 280 872

Aktenzeichen: P 12 80 872.9-44 (H 49405)File number: P 12 80 872.9-44 (H 49405)

Anmeldetag: 10. Juni 1963Filing date: June 10, 1963

Auslegetag: 24. Oktober 1968Opening day: October 24, 1968

Die Erfindung betrifft 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol der Formel IThe invention relates to 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole of formula I.

H₃C-C C-NH-SO₂-/ V-NH₂ H ₃ CC C-NH-SO ₂ - / V-NH ₂

(I)(I)

H₃C-CH ₃ CC

und dessen Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.and its salts and a process for the preparation of said compounds.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol der FormelThe inventive method for the preparation of 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole is thereby characterized in that 3-amino-4,5-dimethyl-isoxazole the formula

H₃C-C-H ₃ CC-

IlIl

H₃C-CH ₃ CC

- C — NH₂ - C - NH ₂

IlIl

(II)(II)

in an sich bekannter Weise mit einem Benzolsulfohalogenid umsetzt, das in para-Stellung einen in die Aminogruppe überfuhrbaren Substituenten trägt und nach erfolgter Umsetzung den p-Substituenten durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt, sowie erwünschtenfalls das erhaltene 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol mit einer starken Base in ein Salz überfuhrt.reacts in a known manner with a benzenesulfohalide which is in the para position in the Amino group transferable substituents and carries through the p-substituent after the reaction Converts hydrolysis or reduction into the amino group, and, if desired, the 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole obtained converted into a salt with a strong base.

Die Umsetzung der Amino-isoxazol-Komponente mit der Benzolsulfohalogenid-Komponente und die überführung des p-Substituenten in die Aminogruppe nach erfolgter Kupplung wie schließlich auch die Salzbildung können nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So kann man z. B. 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol in Gegenwart von Pyridin mit p-Acetamino-benzoIsulfochlorid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur umsetzen und das erhaltene 3-[N-Acetyl-sulfanilamido]-4,5-dimethylisoxazol mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxyds. z. B. Natriumhydroxyd, unter Erwärmen zum 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol verseifen. Als p-Substituenten der Benzolsulfohalogenidkomponente kommen außer dem obengenannten Acetaminorest auch Acylaminoreste in Betracht, ferner Carbalkoxyaminogruppen, wie die Carbäthoxyaminogruppe. die Nitrogruppe und Arylazogruppen. wie die Phenylazogruppe. Diese p-Substituenten lassen sich durch Hydrolyse oder Reduktion leicht in die Aminogruppe überführen.The implementation of the amino-isoxazole component with the benzene sulfohalide component and the conversion of the p-substituent into the amino group after coupling, as well as finally the salt formation can take place according to methods known per se. So you can z. B. 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazole in the presence of pyridine with p-acetaminobenzene sulfochloride at room temperature or react slightly elevated temperature and the resulting 3- [N-acetyl-sulfanilamido] -4,5-dimethylisoxazole with an aqueous solution of an alkali hydroxide. z. B. sodium hydroxide, with heating Saponify to 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole. As p-substituents of the benzenesulfohalide component In addition to the above-mentioned acetamino radical, acylamino radicals also come into consideration, furthermore Carbalkoxyamino groups, such as the carbethoxyamino group. the nitro group and arylazo groups. how the phenylazo group. These p-substituents can easily be converted into the Transfer amino group.

3-Sulfanilamido-4.5-dimethyl-isoxazol kann mit starken Basen, wie Alkalihvdroxvden. z. B. Kalium-3-SuIfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol
und ein Verfahren zu dessen Herstellung3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole can be used with strong bases, such as alkali metals. z. B. Potassium 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole
and a method for its production

Anmelder:Applicant:

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel, Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dr. G Schmitt, Rechtsanwalt,Dr. G Schmitt, lawyer,

7850 Lörrach, Friedrichstr. 37850 Loerrach, Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:
John Thomas Plati, Rutherford, N. J.;
Wilhelm Wenner, Upper Montclair, N. (
(V. St. A.)Named as inventor:
John Thomas Plati, Rutherford, NJ;
Wilhelm Wenner, Upper Montclair, N. (
(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

V. St. ^. Amerika vom 17. Juli 1962(210581:V. St. ^. America July 17, 1962 (210581:

oder Natriumhydroxyd, Alkalicarbonaten, z. B. Natriumcarbonat, oder Aminen, wie Äthanolamin oder Diäthanolamin, in Salze übergeführt werden.or sodium hydroxide, alkali carbonates, e.g. B. sodium carbonate, or amines, such as ethanolamine or Diethanolamine, can be converted into salts.

3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol und seine Salze mit starken Basen sind gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien hoch wirksam. Sie können dementsprechend zur Behandlung z. B. von Escherichiacoli-, Pneumokokken-, Streptokokken- oder Staphylokokken-Infektionen verwendet werden. Bemerkenswert ist dabei die überraschend hohe Wasserlöslichkeit ihrer Alkalimetallsalze, z. B. des Natriumsalzes» von 3-Sulfanilamido-4.5-dimethyl-isoxazol, die sich von den meisten bekannten Sulfonamiden gleicher Wirkungsrichtung vorteilhaft unterscheidet. Diese hohe Wasserlöslichkeit ermöglicht die Herstellung hoher konzentrierter Lösungen, z. B. die Herstellung von Injektionslösungskonzentraten, und beugt der bei der Anwendung schwerlöslicher Sulfonamide drohenden Gefahr der Nierenschädigung durch ausfallende Sulfonamidkonkremente vor.3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole and its salts with strong bases are against a large number of highly effective for gram-positive and gram-negative bacteria. You can accordingly go to treatment z. B. from Escherichia coli, pneumococcal, streptococcal or staphylococcal infections be used. The surprisingly high water solubility of their alkali metal salts is remarkable, z. B. the sodium salt »of 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole, which differs advantageously from most known sulfonamides with the same direction of action. This high water solubility enables the production of high concentrated solutions, e.g. B. the production of injection solution concentrates, and avoids the danger of kidney damage from the use of poorly soluble sulfonamides due to sulfonamide concretions before.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäß erhältliche 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol z. B. dem aus der deutschen Patentschrift 819 855 bekannten 5-SuIfanylamido-3,4-dimethyl-isoxazol bei vergleichbarer Toxizität gegenüber einzelnen Erregern wirkungsmäßig überlegen.In addition, the 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole obtainable according to the invention is e.g. B. the from the German patent 819 855 known 5-SuIfanylamido-3,4-dimethyl-isoxazole with comparable Effectively superior to toxicity compared to individual pathogens.

example

Zu einer Lösung von 8,4 g 3-Amino-4,5-dimethylisoxazol in 42 ml wasserfreiem Pyridin fügt man unter Schütteln 16,8 g p-Acetamino-benzoesulfochlorid. Die Temperatur steigt dabei auf 50⁰C. Nach einer Stunde fügt man 225 ml Wasser zu und überläßt das Gemisch 2 Stunden der Kristallisation. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet. Man erhält so 18,4 g 3 - [N - Acetyl - sulfanilamido] - 4,5 - dimethyl - isoxazol vom Schmelzpunkt 227 bis 230⁰C. Nach Umkristallisation aus Äthanol beträgt der Schmelzpunkt 228 bis 230⁰C.To a solution of 8.4 g of 3-amino-4,5-dimethylisoxazole in 42 ml of anhydrous pyridine is added 16.8 g of p-acetaminobenzenesulfonyl chloride with shaking. The temperature rises to 50 ⁰ C. After one hour, 225 ml of water added to and the mixture is 2 hours, the crystallization. The precipitated crystals are filtered, washed well with water and dried in vacuo over potassium hydroxide. Are thus obtained 18.4 g of 3 - [N - acetyl - sulfanilamido] - 4,5 - dimethyl - isoxazol of melting point 227-230 ⁰ C. After recrystallization from ethanol the melting point 228-230 ⁰ C.

Eine Mischung von 17,4 g der erhaltenen N-Acetylverbindung und 174 ml 10%iger Natronlauge wird unter Rühren eine Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Man gießt die erhaltene Lösung in 348 ml siedendes Wasser, fügt 42 ml Essigsäure zu und überläßt die Mischung der Kristallisation. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum über Kaliumhydroxyd erhält man 14,3 g 3-Sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 193 bis 195,5° C. Das Natriumsalz wird erhalten durch Behandlung mit wäßriger Natriumhydroxydlösung. A mixture of 17.4 g of the N-acetyl compound obtained and 174 ml of 10% sodium hydroxide solution is heated on a water bath for one hour while stirring. The solution obtained is poured into 348 ml boiling water, add 42 ml of acetic acid and let the mixture crystallize. To Filtration, washing with water and drying in vacuo over potassium hydroxide give 14.3 g 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole from melting point 193 to 195.5 ° C. The sodium salt is obtained by treatment with aqueous sodium hydroxide solution.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol kann z. B. wie folgt erhalten werden:The 3-amino-4,5-dimethyl-isoxazole used as starting material can e.g. B. can be obtained as follows:

Eine Mischung von 75 g 4,5-Dimethyl-isoxazol, 96 g Dimethylsulfat und 750 ml Toluol wird unter Rühren I8V2 Stunden auf einer Temperatur von 90° C gehalten. Im Verlauf dieser Zeit scheidet sich eine schwere, unlösliche Phase (184 g) aus, die aus 2,4,5 - Trimethyl - isoxazolium - methosulfat besteht. Die Toluolschicht wird zweimal mit je 225 ml Wasser extrahiert und die schwere Phase in den vereinigten wäßrigen Extrakten gelöst.A mixture of 75 g of 4,5-dimethyl-isoxazole, 96 g of dimethyl sulphate and 750 ml of toluene are stirred for I8V2 hours at a temperature of 90 ° C held. In the course of this time a heavy, insoluble phase (184 g) separates out 2,4,5-trimethyl-isoxazolium-methosulfate. The toluene layer is twice with 225 ml Extracted water and the heavy phase dissolved in the combined aqueous extracts.

Die wäßrige Lösung wird mit 54 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Dann fügt man im Verlauf von 45 Minuten 112 g 50°/oige Natronlauge bei einer Temperatur unterhalb von 15 ⁰C zu. Die resultierende Lösung, die dann praktisch neutral ist, wird eine Stunde im Eisbad weitergerührt, das Eisbad dann entfernt, das Rühren ¹Iz Stunde fortgesetzt, wobei die Lösung Raumtemperatur annimmt. Die Mischung wird dann auf 85⁰C erwärmt muf 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dabei wird die Lösung trüb, und es scheidet ein CfI aus, das nach Kühlung unter Rühren zu einer kristallinen Masse, dem 3-Methylamino-4,5-d!methyl-isoxazol, erstarrt (5Og); Schmelzpunkt 71 bis 73°C.54 g of hydroxylamine hydrochloride are added to the aqueous solution. Then added in the course of 45 minutes 112 g of 50 ° / o sodium hydroxide solution at a temperature below 15 ⁰ C. The resulting solution, which is then practically neutral, is stirred for a further hour in the ice bath, the ice bath is then removed, and stirring is continued for ¹ 1/2 hours, the solution taking on room temperature. The mixture is then heated to 85 ⁰ C MUF 15 minutes at this temperature. The solution becomes cloudy and a CFI precipitates which, after cooling and with stirring, solidifies to a crystalline mass, 3-methylamino-4,5-d! Methyl-isoxazole (50 g); Melting point 71 to 73 ° C.

Man stellt Mangandioxyd her, indem man im Verlauf von 20 Minuten eine Lösung von 180 g MnSQi · H2O in 400 ml Wasser zu einer Lösung von 105 g Kaliumpermanganat und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 21 Wasser unter Rühren zugibt. Das Mangandioxyd wird filtriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuumofen bei 70⁰C 10 Stunden und dann einen Tag im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Ausbeute 177 g.Manganese dioxide is produced by adding, over the course of 20 minutes, a solution of 180 g of MnSQi · H2O in 400 ml of water to a solution of 105 g of potassium permanganate and 5 ml of concentrated sulfuric acid in 21% of water while stirring. The manganese dioxide is filtered, washed with water, ^{dried in a vacuum oven at 70 °} C. for 10 hours and then for one day in a vacuum desiccator over potassium hydroxide. Yield 177g.

Das so hergestellte Mangandioxyd wird unter Rühren zu einer Lösung von 3 g 3-Methylamino-4,5-dimethyl-isoxazol in 300 ml Chloroform zugefügt. Die Temperatur steigt auf 41° C. Das Rühren wird 2V2 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur abfällt. Das Gemisch wird filtriert, das unlösliche Material mit frischem Chloroform gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen Rückstand von 1,15 g mit dem Schmelzpunkt bis 100°C erhält. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das so erhaltene 3-Formamido-4,5-dimethyI-isoxazol bei 112 bis 113°C.The manganese dioxide produced in this way is stirred into a solution of 3 g of 3-methylamino-4,5-dimethyl-isoxazole added in 300 ml of chloroform. The temperature rises to 41 ° C. Stirring is continued for 2V2 hours, with the temperature drops to room temperature. The mixture is filtered and the insoluble material with fresh chloroform washed and the washing liquid combined with the filtrate. The mixture is reduced under Pressure evaporated to dryness, leaving a residue of 1.15 g with the melting point up to 100 ° C. After recrystallization from ethanol, the 3-formamido-4,5-dimethyI-isoxazole thus obtained melts at 112 to 113 ° C.

Eine Mischung von 0,5 g 3-Formamido-4,5-dimethyl-isoxazol, 1,5 ml Wasser und 1,5 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd wird auf 60°C erwärmt und unter gelegentlichem Rühren eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlung erhält man 0,43 g 3-Amino-4,5-dimethyl-isoxazol vom Schmelzpunkt 112 bis 115°C. Nach Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 115 bis 117°C.A mixture of 0.5 g of 3-formamido-4,5-dimethyl-isoxazole, 1.5 ml of water and 1.5 ml of 30% Hydrogen peroxide is heated to 60 ° C. and with occasional stirring for one hour Temperature held. After cooling, 0.43 g of 3-amino-4,5-dimethyl-isoxazole with a melting point is obtained 112 to 115 ° C. After recrystallization increases the melting point at 115 to 117 ° C.

Formel I
H,C—C-Formula I.
H, C — C-

Claims

Patent claims:
3-sulfaniIamido-4,5-dimethyl-isoxazole

H ₁ CC

C-NH-SO ₂

Ii

-NH,

and its salts.

2. Process for the preparation of 3-sulfanilamido-4,5-dimethyl-isoxazole and its salts, characterized in that 3-amino-4,5-dimethyl-isoxazole of formula II

*c-_f.* c- _f .

H ₃ CC

C-NH ₂

in a manner known per se with a benzenesulfohalide converts the one in the para position by hydrolysis or reduction in the Amino group-convertible substituents and, after the reaction has taken place, the p-substituent converted to the amino group by hydrolysis or reduction, and if desired the 3-sulfanilamido-4,5-dimethylisoxazole obtained is converted into a salt with a strong base.

3. The method according to claim 2, characterized in that 3-amino-4,5-dimethytisoxazole with p-acetaminobenzenesulphonyl chloride and the obtained 3- (N-acetyl-sulfanilamido) -4,5-dimethyl-isoxazole hydrolyzed with a strong base.

Considered publications:
German Aüslegeschrift No. 1059459.

When the application was announced, three test reports were displayed.

3M62I/1S74 *.*»3M62I / 1S74 *. * »