DE1278435B

DE1278435B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2-disubstituierten Cyclopropanderivaten

Info

Publication number: DE1278435B
Application number: DEM63838A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ulrich Schmidt
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1965-01-19
Filing date: 1965-01-19
Publication date: 1968-09-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Cyclopropanderivaten Es wurde gefunden, daß Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester (1; erhältlich durch Perkow-Reaktion aus Brombrenztraubensäureäthylester und Triäthylphosphit) in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung, die eine aktivierte Methylen- bzw.
Methylgruppe besitzt (nachstehend als «Methylenverbindung« bezeichnet), zu 2-substituierten Cyclopropancarbonsäureäthylestern reagiert. Analoge Reaktionen gelingen auch mit anderen in ou-Stellung halogenierten oder durch eine Phosphorsäureestergruppe substituierten Acrylsäurederivaten und deren Homologen sowie auch mit entsprechenden o ;, ß-ungesättigten Carbonylverbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2-disubstituierten Cyclopropanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in o a-Stellung durch eine Phosphorsäureestergruppe substituiertes o ;, or,-ungesättigtes Carbonsäurederivat oder eine o-ungesättigte Carbonylverbindung mit einer Verbindung, die eine aktivierte Methylen- bzw. Methylgruppe besitzt, wie einem Keton, Ester oder Nitril, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
Geeignete Carbonsäurederivate sind neben I vor allem Phosphoenolbrenztraubensäure-trimethylester, Phosphoenolbrenztraubensäurenitril -di-methyl- oder -diäthylester, die entsprechenden Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sekundäres Butyl-, Isobutyl-, tertiäres Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Benzyl- und Phenylester sowie die entsprechenden Derivate der Crotonsäure, Isocrotonsäure, Penten-(2)-säuren, Hexen-(2)-säuren, 3-Methylcrotonsäure, 3-Methyl-penten-(2)-säuren, 3-Äthyl-penten-(2)-säuren, Zimtsäure.
Als Carbonylverbindungen kommen beispielsweise in Frage 3-Ketobuten-(1)-yl-(2)-oxyphosphonsäure-dimethyl- oder -diäthylester.
Ganz allgemein sind als Carbonsäureverbindungen bzw. Carbonylderivate vorzugsweise solche der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 H oder niederes Alkyl, Z COOR', COR' oder CN, -0 - PO (OR')2 und R' niederes Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, geeignet.
Die verwendbaren Ketone, Ester oder Nitrile können gegebenenfalls zusätzlich durch eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe aktiviert sein. Von der großen Anzahl geeigneter Methylenverbindungen seien beispielsweise genannt: Ketone: Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclohexandion-(1,4), Aceto- phenon, Propiophenon, Butyrophenon, Isobutyrophenon, Phenylaceton, Indanon-(1), Indanon-(2), Tetrahydronaphthalin-(1)-on, Tetrahydronaphthalin-(2)-on, Benzocycloheptanon, Desoxybenzoin, 1-Acetonaphthon, 2-Acetonaphthon, 2-Acetylfluoren, 2-Acetylthiophen, 3-Acetylthiophen, 2-Acetylpyridin, 3-Acetylpyridin, 4-Acetylpyridin, Pyridyl-(2)-aceton, Pyridyl-(3)-aceton und Pyridyl-(4)-aceton, 4-Dimethylamino-acetophenon, 4-Dimethylamino-propiophenon, 4-Dimethylamino-butyrophenon ; ferner 1,3-Dicarbonylverbindungen, wie Acetylaceton, Diketohydrinden, Cyclohexandion-(1,3), Dimedon, Acetessigsäureester, Acetondicarbonsäureester, Benzoylessigsäureester, Dibenzoylmethan, Malonsäuredianilid, Malonsäure-bisdimethylamid, Acetessigsäureanilid, Acetessigsäuredimethylamid; Ester: Malonsäureester, einfache Ester, deren Methylengruppe in der Regel noch zusätzlich aktiviert sein muß, wie Phenylessigsäureester, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-essigsäureester, Pyridylessigsäureester, Carbäthoxy-methylthiophen, p-Dimethylaminophenylessigsäureester; Nitrile, wie Benzylcyanid, Malonsäuredinitril, Cyanessigsäureester, Cyanacetamid, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-acetonitril, p-Diäthylamino-phenylacetonitril.
Die vorstehend genannten, als Methylenverbindung geeigneten Ester liegen vorzugsweise als Methyl- oder Athylester vor; es können aber auch z. B. die entsprechenden n-Propyl-, Isopropyl-, tertiären Butyl-, Phenyl- oder Benzylester verwendet werden.
Ganz allgemein sind als Methylenverbindungen vorzugsweise solche der allgemeinen Formel III Ra ~ CH2 - R4 (III) worin R3 aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Acyl, COOR' oder CN und R4 H, niederes Alkyl, Aryl, aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Acyl, COOR' oder CN bedeutet, wobei die Reste R3 und R4 auch ringförmig miteinander verbunden sein können, geeignet.
Geeignete starke Basen sind in erster Linie Methylsulfinylcarbanion (hergestellt aus Dimethylsulfoxid und beispielsweise Natriumhydrid) und tertiäres Kaliumbutylat, ferner Natriurnhydrid und Triphenylmethylnatrium.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in der Weise, daß man eine Lösung der Base zu einem Gemisch des Acrylsäurederivats und der Methylenverbindung hinzutropft.
Man arbeitet dabei zweckmäßig in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff. Die Reaktion ist exotherm. Je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise zwischen 20 und 50"C, wobei man durch äußere Kühlung und durch die Geschwindigkeit der Basenzugabe die Temperatur auf der gewünschten Höhe hält. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion im allgemeinen nach 10 bis 60 Minuten beendet. Die Reaktionsbedingungen sind indessen nicht kritisch, und es gelingt, die Umsetzung auch unter anderen Bedingungen, beispielsweise bei einer anderen Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner, erfolgreich durchzuführen. Es ist auch möglich, zusätzlich ein inertes Lösungsmittel zu verwenden. Als solche sind beispielsweise geeignet Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Gemische derselben. Die Aufarbeitung kann wie üblich erfolgen, beispielsweise durch Eingießen des Reaktionsgemisches in Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, Trennung der Phasen und Destillation oder Kristallisation. Auch chromatographische Methoden können angewendet werden.
Vorzugsweise sind nach der Erfindung Cyclopropanderivate der allgemeinen Formel IV erhältlich: R1 bis R4 und Z haben die angegebene Bedeutung.
Ein besonderer Vorzug der neuen Reaktion ist ihre Stereospezifität. So erhält man beispielsweise aus Tetrahydronaphthalin-(1)-on bzw. Acetophenon und 1 jeweils nur ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Isomeres, aus dem durch Verseifung jeweils nur eine einheitliche Carbonsäure erhalten wird. Da im IR-Spektrum dieser Carbonsäuren keine intramolekularen Wasserstoffbrücken nachzuweisen sind, stehen Carbonyl- und Carbäthoxygruppe in den primär erhaltenen Cyclopropancarbonsäureestern vermutlich in trans-Stellung.
Die Herstellung von ähnlichen Cyclopropanderivaten ist bekannt (vgl. Comptes rendues hebdomadaires des Sciences de l'Académie de Science, Bd. 248, 1959, S. 242 bis 244 und 887 bis 889; deutsche Patentschrift 965 580 ; deutsche Auslegeschrift 1 108 214; Journal of the American Chemical Society, Bd. 80, 1958, S. 6568 bis 6572; Journal of Organic Chemistry, Bd. 29, 1964, S. 240 bis 241).
Die Ausgangsstoffe dieser Reaktionen unterscheiden sich von denen des vorliegenden Verfahrens jedoch so sehr, daß dasselbe durch die angeführten Veröffentlichungen nicht nahegelegt wird. Insbesondere wird in keinem Fall die Verwendung eines in oc-Stellung durch eine Phosphorsäureestergruppe substituierten oc, jB-un- gesättigten Carbonsäurederivats bzw. einer entsprechenden o ;,-ungesättigten Carbonylverbindung als Ausgangsstoff empfohlen. Das vorliegende Verfahren stellt somit einen völlig neuartigen Weg in die Cyclopropanreihe dar, der es überdies gestattet, sonst nur schwierig oder gar nicht zu erhaltende Cyclopropanderivate in der Regel stereospezifisch und in guten Ausbeuten herzustellen.
Die erhaltenen Cyclopropanderivate enthalten neben dem gespannten Cyclopropanring mehrere reaktionsfähige Gruppen und besitzen daher erhebliches chemisches Interesse. Dementsprechend können sie für weitere Synthesen verwendet werden. Die Nitrilgruppen enthaltenden Cyclopropanderivate können z. B. zu pharmakologisch interessanten basischen Verbindungen reduziert werden. Durch Einsatz von Methylenverbindungen, die eine basische Gruppe enthalten, entstehen direkt basische Cyclopropanderivate.
Beispiel 1 Zu einer Mischung aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester (Kp.0,1 = 100 bis 1050 C; n200 = 1,4342; erhalten durch Zutropfen von Brombrenztraubensäureäthylester zur gleichen Menge Triäthylphosphit bei 75"C) und 15 g o a-Tetrahydronaphthalin-1-on läßt man bei einer Innentemperatur von 45"C in einer N,-Atmosphäre eine Lösung von 2,5 g NaH in 50 ml Dimethylsulfoxid eintropfen. Man gießt die Mischung nach 30 Minuten in 500ml kaltes Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, trocknet die organische Lösung und destilliert das Chloroform ab. Hochvakuumdestillation des Rückstandes aus einem Säbelkolben liefert 800/o der Theorie 6,7-Benzospiro-12, 5]-octanon- (8)-carbonsäure- (1)-äthylester, der schnell kristallisiert. Aus Äther-Petroläther farblose Kristalle vom F. = 86,5 bis 87,5"C.
Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus Acetessigsäureäthylester und Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester den 2-Acetyl-cyclopropan-dicarbonsäure-(1,2)-diäthylester als Isomerengemisch vom Kp.0,1 82 bis 87"C; n2o0 = 1,4688. Ausbeute 40O/o.
Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester und 12 g Benzylcyanid mit Methylsuffinylcarbanion den 2-Phenyl-2-cyancyclopropancarbonsäureäthylestervomKp., = 110 0C; n2o0 = 1,5225. Ausbeute 8 g.
Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester und 14 g 2-Acetylthiophen unter der Wirkung von Methylsuffinylcarbanion den2-oc-Thenoylcyclopropancarbonsäureäthylestervom Kp.o.i = 140"C; n2o0 = 1,5462. Ausbeute 10 g.
Beispiel 5 In eine Mischung aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester und 12 g Acetophenon läßt man eine Lösung von 4 g Kalium in 100 ml tertiäres Butanol langsam unter Rühren einlaufen, wobei man durch Außenkühlung die Innentemperatur bei 25"C hält.
Man gießt die Mischung nach 30 Minuten in Wasser, extrahiert sie dreimal mit Äther, trocknet die organische Phase und erhält bei der Destillation 8 g 2-Benzoylcyclopropancarbonsäureäthylester vom Kr.0,1 = 110 bis 1300C; n2D = 1,5242. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt bei 173 bis 174"C.
Beispiel 6 Zu einer Mischung von 20g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester, 9,3 g Inden und 20 ml Dimethylsulfoxid tropft man langsam unter Eiskühlung die aus 2 g NaH und 40 ccm Dimethylsulfoxid bereitete Dimethylsulfinylcarbanionlösung ein (15 bis 20"C Innentemperatur). Nach 10 Stunden gießt man das Gemisch in Wasser, extrahiert es mehrmals mit Benzol und erhält beim Aufarbeiten der benzolischen Lösung 5,5 g Spiro- [inden-1,2'-cyclopropan]-carbonsäure-(1')-äthylester vom Kp.,,, = 82 bis 85"C; n2o0 = 1,5611.
Beispiel 7 Zu einer Mischung aus 20,2 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester, 13,3 g Fluoren und 30 ml Dimethylsulfoxid tropft man langsam eine Lösung von 8,8 g tertiärem Kaliumbutylat in 50 ml Dimethylsulfoxid ein. Beim Aufarbeiten erhält man 3,8 g Spiro-[fluoren-9,2' -cyclopropan] -carbonsäure-(l')- äthylester vom F. = 120 bis 125"C.
Beispiel 8 Zur Lösung von 10,0 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester und 9,5 g Malonsäuredipiperidid in 20 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff die Lösung von 1,05 g Natriumhydrid in 30 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und die Innentemperatur durch Kühlen bei 15 bis 20"C gehalten. Nach 10stündigem Stehenlassen wird das Dimethylsulfoxid abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform-Wasser aufgenom- men, die Chloroformphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert. Bei der Destillation der organischen Phasen erhält man 7,5 g (56 0/o) Cyclopropan -1,1,2 - tricarbonsäure - 1,1- dipiperidid - 2 - äthylester, Kpao, 0l = 135 bis 1400 C, als hellgelbes, zähes Öl, das noch etwas dünnschichtchromatographisch nachweisbares Malonsäuredipiperidid enthält.

Claims

Patentansprüche : 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Cyclopropanderivaten, d a d u r c h g ekennzeichnet, daß man ein in o aStellung durch eine Phosphorsäureestergruppe substituiertes oo, ß-ungesättigtes Carbonsäurederivat oder eine entsprechende a,ß-ungesättigte Carbonylverbindung mit einer Verbindung, die eine aktivierte Methylen- bzw. Methylgruppe besitzt, wie einem Keton, Ester oder Nitril, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Carbonsäurederivat einen niederen Phosphoenolbrenztraubensäureester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Methylsuifinylcarbanion oder tertiäres Kaliumbutylat verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 965 580; deutsche Auslegeschrift Nr. 1 108 214; Compt. rend. hbd., Bd. 248, 1959, S. 242 bis 244 und 887 bis 889; J. Am. Chem. Soc., Bd. 80, 1958, S. 6568 bis 6572; J. Org. Chem., Bd. 29, 1964, S. 240 und 241.