DE1245981B

DE1245981B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern und deren Säureaciciitionssalzen

Info

Publication number: DE1245981B
Application number: DENDAT1245981D
Authority: DE
Inventors: Bad Soden Dr. Gustav Ehrhart (Taunus), Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Unterliederbach, Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)
Original assignee: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius S. Brüning, Frankfurt/M
Priority date: 1962-02-09
Publication date: 1967-08-03
Also published as: DK106283C; CH460048A; GB1028913A; DK104943C; AT242683B; CH443352A; AT242119B; AT242685B; BE628262A; CH460047A; AT242686B; DK104890C; DK104989C; CH460046A; AT242687B; NL288538A; AT242684B; CH460811A; BR6346803D0; FI40722B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

EUTSCHES

PATENTAMT

USLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07C

Deutsche Kl.: 12 <

Z/21

Nummer: 1 245 981

Aktenzeichen: F35984IVb/12q

Anmeldetag: 9. Februar 1962

Auslegetag: 3. August 1967

Aus der deutschen Patentschrift 1 111 642 ist bereits bekannt, daß Diphenyl-propyl-amin-derivate gute Herz- und Kreislaufwirkung besitzen. Andererseits sind basisch substituierte Diphenylmethyläther beispielsweise aus den USA.-Patentschriften 2 483 435 und 2 421 714 als Spasmolytika, Anästhetika oder Antihistaminika beschrieben worden.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethyläthern der allgemeinen Formel I gefunden

CH — O — CH₂ — CH₂ —ι

N — CH — CH₂ R₂ CH.3

worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) Amine der allgemeinen Formel II

CH — O — CH₂ — CH₂ — NH₂

worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Alk/l- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe bedeuten, mit Phenylaceton kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel II mit 1-Phenyl-2-halogen-propan bzw. l-Phenyl-2-halogenpropen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder

Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Diphenylmethyläthern und deren
Säureadditionssalzen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus);

Dr. Ernst Lindner,

Frankf urt/M.-Unterliederbach;

Heinrich Ott, Eppstein (Taunus)

c) 2-Amino-3-phenyl-propan mit halogenierten Diphenylmethyläthern der allgemeinen Formel III

CH₂ — CH₂ — Hai

worin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart Halogenwasserstoff bindender Mittel umsetzt, oder

d) Benzhydrol, dessen Phenylreste durch die Gruppen R und Ri substituiert sind, wobei R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen, mit halogenierten Aminen der allgemeinen Formel IV

CH₃
Hai — CH₂ — CH₂ — N — CH -

R₃

CH₂

worin Hai für Chlor, Brom oder Jod steht und R₃ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet,

709 619/690

gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder

e) Diphenyl-brom-methan, dessen Phenylreste mit den Gruppen R und Ri substituiert sind, worin R und Ri die unter a) angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

CH₃

HO — CH₂ — CH₂ — N — CH

in der Rs für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder

f) Säureamide der allgemeinen Formel VI

20

CH — O — CH₂ — CO

VI

40

30 NH — CH — CH₂

CH₃

worin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen, reduziert oder

g) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und Ri die unter a) angegebene Bedeutung besitzen und R₂ für Wasserstoff steht, am Stickstoff methyliert,

anschließend etwa vorhandene O- oder N-Benzylreste abspaltet und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit physiologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Die Herstellung der Verfahrensprodukte kann vorteilhaft dadurch erfolgen, daß man Amine der allgemeinen Formel II mit Phenylaceton kondensiert und das Kondensationsprodukt gleichzeitig oder anschließend reduziert. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise die folgenden Amine in Frage:

l-(Diphenyl-methoxy)-äthylamin-(2), l-(4'-Chlorphenyl-phenyl-methoxy)-äthylamin-(2),

1 - [(^^"-DichlordiphenyO-methoxyJ-äthylamin-(2),

l-[(4^/-Tolyl)-phenyl-methoxy]-äthylamin-(2), l-[(4',4"-Dimethoxy)-diphenyl-methoxy]-äthylamin-(2),

1 - [(3 '-Methoxyphenyl-phenyl-methoxy]-äthyl-

amin-(2),
1 - [(4'-Hydroxy-phenyl)-(4"-tolyl)-methoxy]-

äthylamin-(2),
1 -(2'-Chlorphenyl-phenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(3',3"-Dichlor-diphenyl-methoxy)-äthylamin-(2),

l-(4',4"-Dibrom-diphenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(4',3"-Dimethoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(4',3"-Diäthoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(4',3"-Dipropoxy-diphenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(3'-Methoxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),
l-(2'-Methoxy-4"-hydroxy-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),
l-(4',4 -Diäthyl-diphenyl-methoxy)-äthyl-

amin-(2),
l-(4'-Methoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),
l-(2'-Äthoxy-4"-äthyl-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),
l-(4'-Propoxy-4"-tolyl-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),
l-(4'-Hydroxy-4"-chlor-diphenyl-methoxy)-

äthylamin-(2),

wobei die Substituenten R und Ri entsprechend der allgemeinen Formel I auch an den anderen C-Atomen der Phenylkerne stehen können. Die Herstellung dieser Ausgangsamine kann beispielsweise nach den in »Monatshefte für Chemie«, 89, S. 342 (1948), beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Die Reduktion der Kondensationsprodukte kann z. B. durch katalytische Hydrierung vorgenommen werden. Als Katalysatoren sind die Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetalle, wie Palladium und Platin, geeignet. Zweckmäßig arbeitet man in Gegenwart der zu Hydrierungszwecken üblichen Lösungsmittel, z. B. wäßrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Nickelkatalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren, verwendet werden. Die Reduktion kann außerdem mit Hilfe von Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Phenylaceton, gegebenenfalls bei leicht erhöhten Temperaturen sowie in Anwesenheit eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol, herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niedrigmolekularen Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, durch anteilweise Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Man kann auch mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Natriumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man die obengenannten Amine der Formel II mit l-Phenyl-2-halogenpropanen bzw. -propenen umsetzen.

Die l-Phenyl-2-halogen-propane können durch Halogenierung von Methylbenzylcarbinol erhalten werden (vgl. Beilstein, Bd. 5, ,S. 391, und 5, I. Erg.-Werk, S. 190).

Die Umsetzung wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, durch längeres Erhitzen durchgeführt. Vorteilhaft setzt man 1 Mol

1 - Phenyl - 2 - halogen - propan bzw. - propen mit

2 Mol des verwendeten Amins zur Bildung des frei

werdenden Halogenwasserstoffes um. Die Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoffs kann auch durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, oder organische Basen, wie Pyridin oder Chinolin, die gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base. Die Verfahrensprodukte können durch Destillation oder durch überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden. Werden Propenhalogenide verwendet, so wird die Doppelbindung anschließend nach an sich bekannten Methoden hydriert.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse besteht darin, daß man halogenierte Äther der angegebenen Formel III mit 1-Phenyl-2-amino-propan entsprechend der vorstehend angegebenen Vorschrift zur Umsetzung bringt. Als solche halogenierte Äther kommen die den Aminen der Formel II entsprechenden Verbindungen in Frage, die an Stelle der Aminogruppe ein Halogenatom enthalten. Beispielsweise seien die ß-Bromäthyl- oder ß-Chloräthyl-benzhydryl-äther erwähnt, welche z. B. nach der USA.-Patentschrift 2 567 350 hergestellt werden können.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man Benzhydrol bzw. seine entsprechend der unter a) angegebenen Bedeutung von R und Ri substituierten Derivate mit halogensubstituierten Basen der allgemeinen Formel IV umsetzen. Als solche Basen kommen insbesondere 1 - Phenyl - 2 - (N - chloräthyl - N - methyl)-amino - propan und 1 - Phenyl - 2 - (N - chloräthyl-N-benzyl)-amino-propan in Frage, ihre Herstellung kann nach den in den USA.-Patentschriften 2 597 247 und 2 597 248 beschriebenen Methoden erfolgen. Die Kondensation der Benzhydrolderivate mit den halogensubstituierten Basen der allgemeinen Formel IV findet vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol statt. Als Halogenwasserstoff bindende Mittel seien beispielsweise genannt: Natriumamid, Natrium-phenyl, Lithium-phenyl und metallisches Natrium. Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen Reaktionskomponenten (Benzhydrol, Halogenabspalter und Chlorbase) in Benzol oder ähnlichen Lösungsmitteln gelöst bzw. aufgeschlämmt und die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zweckmäßig einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet.

Die Abspaltung etwa vorhandener Benzylgruppen kann in üblicher Weise, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, vorgenommen werden. Die gegebenenfalls vorzunehmende Methylierung am Stickstoffatom der NH-Gruppe gelingt nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd oder durch Erhitzen mit Formaldehyd und konzentrierter Ameisensäure.

Die geschilderte Herstellung der Verfahrenserzeugnisse kann auch in der Weise vorgenommen werden, daß man Diphenylbrommethan bzw. seine entsprechend der Bedeutung von R und Ri substituierten Derivate mit basischen Alkoholen der allgemeinen Formel V umsetzt. Als solche basischen Alkohole kommen beispielsweise l-Phenyl-2-(N-hydroxy-äthyl-N-methyl)-amino-propan und 1-Phenyl-2-(N-hydroxy - äthyl - N - benzyl) - amino - propan, darstellbar nach den Verfahren der USA. - Patentschriften 2 597 247 und 2 597 248, in Frage. Die Reaktionsbedingungen .entsprechen dem für die Umsetzung von Benzhydrolen mit Halogenbasen der Formel IV oben beschriebenen Verfahren.

Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung kann man auch Carbonsäureamide der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Methoden reduzieren. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäureamide können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Säurechloride mit l-Phenyl-2-amino-propan gewonnen werden. Die entsprechenden Carbonsäuren bzw. ihre Halogenide sind beispielsweise aus Benzhydrolnatrium und Bromessigsäure nach J. Org. Chemistry, 13, S. 830, zugänglich. Die Reduktion der Carbonsäureamide wird nach an sich bekannten Methoden, besonders vorteilhaft mittels Lithiumaluminiumhydrids, zweckmäßig in Gegenwart indifferenter Lösungsmittel, vorgenommen. Dabei wird das Carbonsäureamid der Lithiumaluminiumhydridsuspension in einem der erwähnten Lösungsmittel zugesetzt, das Reaktionsgemisch einige Zeit unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann das Produkt vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganisehen Bestandteilen aufgearbeitet. Die Reduktion der Carbonsäureamide zu den entsprechenden Aminen ist außerdem auch elektrolytisch durchführbar. Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von physiologisch verträgliehen anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefeisäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und Äthylendiamin-tetraessigsäure.

Die Verfahrensprodukte sind als Arzneimittel verwendbar. Sie weisen eine günstige Herz- und Kreislaufwirkung auf, die sich in pharmakologischen Versuchen zeigen läßt.

So führt z. B. die Verabreichung von 1-Phenyl-2 - [N - (1' - diphenyl - methoxy) - äthyl - (2') - N - methyl]-amino-propan, im Versuch am isolierten Kaninchenherzen nach Langendorff bei einmaliger Injektion von 2,5 γ zu einer starken Coronargefäßerweiterung, die im Vergleich zu dem normalen unbehandelten Herzen einer Zunahme der Coronardurchströmung von etwa 34% entspricht.

Die Verfahrenserzeugnisse sind den bereits bekannten Verbindungen ähnlicher Struktur erheblich überlegen. So ist beispielsweise von dem bereits bekannten 1 - Phenyl -2-[V,V-diphenyl -propyl-(3')]-amino-propan die Applikation der doppelten Dosis (5 γ), erforderlich, um eine gleich starke coronargefäßerweiternde Wirkung zu erreichen. Die Toxizität des neuen Verfahrensproduktes (Dos. let. min. i. v. bei der Maus) beträgt 20 mg/kg gegebenüber 15 mg/kg bei der erwähnten bekannten Verbindung. Ferner ist

beispielsweise von dem nach der USA -Patentschrift 2 421714 herstellbaren l-(Diphenylmethoxy)-2-dimethylaminoathan die Applikation der etwa zwanzigfachen Menge erforderlich, um die gleiche coronargefaßerweiternde Wirkung zu erzielen, die aber selbst dann noch von geringerer Dauer ist

Die Verfahrensprodukte sind auch den aus der franzosischen Patentschrift 1 282 238 bekannten Verbindungen überlegen Von dem aus Beispiel 1 der genannten franzosischen Patentschrift bekannten l-Phenyl-2-[r,l'-diphenyl-r-hydroxy-propyl-(3)]-amino-propan ist zur Erzielung der gleichen coronargefaßerweiternden Wirkung am Kaninchenherzen nach Langendorffbei etwa gleicher Toxizitat die doppelte Dosis (5 γ) erforderlich, wahrend von dem aus Beispiel 8 der franzosischen Patentschrift bekannten 1 - Phenyl - 2 - [Γ, Γ - diphenyl - propyl - (1 ')-en-(3')]-amino-propan sogar die vierfache Dosis (10 γ) benotigt wird, um eine gleich starke coronargefaßerweiternde Wirkung, die mit 2,5 γ des Verfahrensproduktes l-Phenyl-2-[N-(l'-diphenyl-methoxy) - athyl - (2') - N - methyl] - amino - propan erreicht wird, zu erzielen Die Verfahrensprodukte weisen außerdem eine geringere lokale Reizwirkung bei intravenöser Injektion am gestauten Kaninchenohr als die bekannten Verbindungen auf

Beispiel 1

10,3 g Benzhydrol und 11,9 g l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N-methyl-amino)-propan (hergestellt analog der m der USA -Patentschrift 2 597 248 angegebenen Vorschrift fur das entsprechende Äthyldenvat) werden in 50 g Benzol gelost In diese Losung werden 2,5 g Natnumamid anteilweise eingetragen, wobei Erwärmung auf 45 bis 50⁰C eintritt Anschließend wird 2 Stunden unter Ruckfluß gekocht, die Ammoniakentwicklung ist dann praktisch beendet Nach Abkühlen wird mit Wasser und anschließend mit etwa 100 ecm Äther versetzt Nach Abtrennen der wäßrigen Phase wird die Ätherbenzollosung mit 2 n-Salzsaure durchgeschüttelt Es entstehen drei Schichten, von denen die untere abgetrennt wird Beim Anreiben wird aus dieser Schicht das Hydrochlond des 1 -Phenyl-2-[N-(T-diphenyl- methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propans kristallin erhalten Nach Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Äther werden 15,3 g des Hydrochlonds vom F 149 bis 15O⁰C erhalten

Beispiel 2

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 11g p-Chlor-benzolhydrol, 10,6 g 1-Phenyl-2-(N-chlorathyl-N-methylamino)-propan und 2,5 g Natriumamid in 100 ecm Benzol 10 g 1-Phenyl-2-[N-(I-p-chlorphenyl-phenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond vom F 166 bis 168 ⁰C erhalten

Beispiel 3

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 12,7 g 4,4'-Dichlor-benzhydroI, 10,6 g 1-Phenyl-2 - (N - chlorathyl - N - methyl - amino) - propan durch 5stundiges Sieden am Ruckfluß 22 g 1-Phenyl-2 - [N -1' - (p,p' - dichlorphenyl - methoxy) - athyl - (T)-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond vom F 152 bis 153 ⁰C erhalten

Beispiel 4

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 9,9 g p-Methyl-benzhydrol, 10,5 g 1-Phenyl-2-[N-chlorathyl-N-methyl]-amino-propan und 2,5 g Natnumamid in 100 ecm Benzol 12,5 g 1-Phenyl-2-[N-l'-(p-tolylphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propan-hydrochlond vom F 149 bis 150⁰C erhalten

Beispiel 5

5,4 g l-(Diphenyl-methoxy)-2-amino-athan (hergestellt nach Monatshefte fur Chemie, 89, S 342) und 3,5 g Phenylaceton werden gemischt, wobei Erwarmung von etwa 40⁰C eintritt Nach Versetzen mit 10 ecm Benzol wird die Hauptmenge des Benzols zusammen mit dem entstandenen Wasser abdestilliert, der Ruckstand in 20 ecm Methanol gelost und mit 0,5 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen versetzt Nach Abkühlen der durch die Reaktion auf 60⁰C erwärmten Losung wird mit 2 n-Salzsaure angesäuert und das Methanol im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wird mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene Base ausgeathert Die aus dem Ätherruckstand erhaltene Base wird durch Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Maleinsaurelosung in das Maleinat des 1-Phenyl- 2-[Y- (diphenyl - methoxy) - athyl - (2')] - aminopropans vom F 155 bis 156°C übergeführt Die Ausbeute betragt 6,8 g

Aminosulfonat F 149 bis 150° C

Beispiel 6

22,7g l-(Diphenyl-methoxy)-2-amino-athan werden mit 10 g l-Phenyl-2-brom-propan in 100 ecm Xylol 6 bis 8 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach Abkühlen wird mit 100 ecm Äther versetzt und abgesaugt Das Filtrat wird mit 2 n-Salzsaure ausgeschüttelt Die wäßrige salzsaure Losung wird mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht und, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet Man erhalt 8,7 g l-Phenyl-2-[l'-(diphenyl-methoxy)-athyl-(2')]-aminopropan-maleinat vom F 154 bis 155°C

Beispiel 7

12,4 g ß-Brom-athyl-benzhydrylather und 13,5 g l-Phenyl-2-amino-propan werden in 100 ecm Toluol 10 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach Versetzen mit Äther wird das entstandene l-Phenyl-2-aminopropan-hydrobromid abgesaugt Das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Losungsmittel befreit und der Ruckstand, wie im Beispiel 5 beschrieben, in das Maleinat des l-Phenyl-2-[l'-(diphenyl-methoxy)-athyl-(2')]-amino-propans vom P 155 bis 156°C übergeführt

Beispiel 8

2,3 g Natrium werden langsam in 27 g 1-Phenyl-2-(N-benzyl-N-hydroxy-athyl)-amino-propan (hergestellt nach der USA -Patentschrift 2 597 247) in 100 ecm Benzol eingetragen, anschließend werden 24,7 g Benzhydrylbromid unter Ruhren zugegeben Nach 3stundigem Sieden unter Ruckfluß wird mit Wasser versetzt und nach Zugabe von 100 ecm Äther mit 1 n-Salzsaure angesäuert Die wäßrige Losung wird abgetrennt und mit 2 η-Natronlauge alkalisch gemacht Nach Ausathern wird die Ätherlosung getrocknet und eingeengt Der ölige Ruckstand wird

zur Abspaltung des Benzylrestes in Isopropanol gelost und in Gegenwart von Pd-Mohr in der Schuttelente hydriert Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird filtriert und eingeengt Der ölige Ruckstand wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, in das Malemat des 1 - Phenyl - 2 - [ Γ - (diphenyl - methoxy - athyl - (2 )]-amino-propans vom F 155° C übergeführt

Beispiel 9

10 g Diphenyl-methoxy-essigsaure-N-[l-phenyl- ίο propyl-(2)J-amid (hergestellt aus Diphenyl-methoxyacetyl-chlond [vgl J Org Chemistry, 13, S 83O]) und l-Phenyl-2-amino-propan werden in 500 ecm Äther mit 10 g Lithiumaluminiumhydnd 6 Stunden lang unter Ruckfluß erhitzt Nach Zersetzen des Produktes mit wenig Wasser wird abgesaugt, die Ätherlosung des Filtrates mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der Ruckstand wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, in das Maleinat des 1-Phenyl-2-[l -(diphenyl-methoxy)-athyl-(2 )]-amino-propans vom F 155 C übergeführt

Beispiel 10

17,25 g 1-Phenyl-2-[(I - diphenyl - methoxy) athyl-(2 )]-amino-propan werden mit 55 ecm 30° olger wäßriger Formaldehydlosung versetzt Dieses Gemisch wird mit 50 ecm 85%iger Ameisensaure auf dem Dampfbad erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist Nach Abkühlen wird mit 2 η-Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und ausgeathert Nach Trocknen und Abdestilheren des Äthers wird der ohge Ruckstand mit der berechneten Menge 2 n-Salzsaure versetzt Das kristalline Hydrochlond des l-Phenyl-2-[N-(l -diphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl]-amino-propans wird aus Alkohol unter Zusatz von Äther umknstallisiert

Der Schmelzpunkt hegt bei 149 bis 150 C Die Ausbeute betragt 14 g

Beispiel 11

40

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise werden aus 21,4 g p-Methoxybenzhydrol, 21g 1-Phenyl-2-(N-chlorathyl-N-methyl-amino)-propan und 4,5 g Natnumamid in 100 ecm Benzol durch 5stundiges Kochen 18 g 1-Phenyl-2-[N-l'-(p-methoxyphenylphenyl-methoxy)-athyl-(2')-N-methyl-amino]-propanhydrochlond vom F 140 bis 141 C erhalten

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethylathern der allgemeinen Formel I

O — CH₂ — CH₂ —ι

55

I

N-CH-CH₂

CH₃

worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder

65

Methyl bedeuten, sowie von deren Additionssalzen mit physiologisch vertraglichen Sauren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Amine der allgemeinen Formel II

0-CH₂-CH₂-NH₂

worin R und Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzyloxygruppe bedeuten, mit Phenylaceton kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert oder

b) ein Amin der allgemeinen Formel II mit l-Phenyl-2-halogen-propan bzw 1-Phenyl-2-halogen-propen, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt und eine etwa vorhandene Doppelbindung hydriert oder

c) 2-Amino-3-phenyl-propan mit halogenieren Diphenylmethylathern der allgemeinen Formel III

CH — O — CH₂ — CH₂ — Hai

worin R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen und Hal fur Chlor, Brom oder Jod steht, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder

d) Benzhydrol, dessen Phenylreste durch die Gruppen R und Ri substituiert sind, wobei R und Ri die in a) angegebene Bedeutung besitzen, mit halogenieren Aminen der allgemeinen Formel IV

CH₃

Hai — CH₂ -CH₂-N-CH-,

worin Hal fur Chlor, Brom oder Jod steht und R₃ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder

e) Diphenyl-brom-methan, dessen Phenylreste mit den Gruppen R und Rj substituiert sind, worin R und Ri die unter a) angegebene

709 619/690

11 12

Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V

CH₃

HO — CH₂ — CH₂ — N — CH — CH₂ R₃

in der R3 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyl steht, in gegebenenfalls Gegenwart von Halogenwasserstoff bindenden Mitteln umsetzt oder

f) Säureamide der allgemeinen Formel VI

R CH-O-CH₂-CO-NH-Ch-CH₂^ > VI

X=/ CH₃

Ri

worin R und Ri die in a) angegebene Be- tenen Basen mit physiologisch verträglichen

deutung besitzen, reduziert oder Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze

g) Verbindungen der allgemeinen Formel I, u er u r . worin R und Ri die unter a) angegebene
Bedeutung besitzen und R₂ für Wasserstoff ²⁵ \_n Betracht gezogene Druckschriften:

steht, am Stickstoffmethyliert, ~ . , _ . . , ._e. _XI , _fl1 ,._

^J Deutsche Patentschrift Nr. 1 111642;

anschließend etwa vorhandene O- oder N-Benzyl- USA.-Patentschriften Nr. 2 483 435, 2 421 714;

reste abspaltet und gegebenenfalls die erhal- französische Patentschrift Nr. 1 282 238.

709 619/690 7. 67 θ Bundesdruckerei Berlin