DE2804263A1

DE2804263A1 - Verfahren zur herstellung von indolin-derivaten

Info

Publication number: DE2804263A1
Application number: DE19782804263
Authority: DE
Inventors: Kazunari Hirao; Yoshiki Nakayama; Sataro Okamura; Hironobu Sano
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1977-02-04
Filing date: 1978-02-01
Publication date: 1978-08-10
Also published as: IT1092408B; US4159271A; NL7800765A; NL188998C; JPS597699B2; FR2379523B1; DE2804263B2; JPS5398961A; CH635074A5; NL188998B; IT7819945A0; FR2379523A1; GB1566528A; DE2804263C3

Description

IHARA CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., Tokyo , Japan

Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten

Zusammenfassung

Es werden Indolin-Derivate der Formel

hergestellt, wobei R-, R„ und R₃ die unten angegebene Bedeutung haben, und zwar durch Cyclisierung von 2-Halogenphenäthylamin-Verbindungen der Formel

R₃

I³
CH-CH„NH„

wobei R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; wobei R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet; wobei R„ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und wobei mindestens eine der Gruppen R-, R₃ und R₃ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist und wobei X ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit von Ammoniak und einem Katalysator vom Kupfertyp.

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(L

ί/ ft Π L 9 ft \ Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Indolin-Üerivaten der folgenden allgemeinen Formel

(D

wobei Ii₁ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; wobei R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedereAlkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet; wobei R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und wobei mindestens eine der Gruppen R-, R₃ und R„ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten und wobei X ein Halogenatom ist. Diese Verbindungen dienen als Zwischenstufen für Indole, welche Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Agrochemikalien, Medikamenten, Farbstoffen und anderen industriellen Erzeugnissen sind.

Es ist bekannt, Indolin-Derivate durch Cyclisierung von 2-Aminophenäthylalkoholen der folgenden allgemeinen Formel

CHCH₂OH

herzustellen, wobei R-, R„ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben,und zwar in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure.

Diese Reaktion folgt folgendem Reaktionsschema:

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.CHCH₀OII Cyclisie- * rung

NIL

HCl

Bei diesem Verfahren werden jedoch die 2-Aminophenäthylalkohole (II) leicht durch Erhitzen zersetzt und es werden polymere Nebenprodukte bei der Reaktion gebildet, so daß es schwierig ist, das Indolin hoher Reinheit in hoher Ausbeute zu erhalten.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die beschriebenen Nachteile zu überwinden und ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten mit hoher Reinheit in hoher Ausbeute zu schaffen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine 2-Halogenphenäthylamin-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

R,

in Anwesenheit eines Katalysators vom Kupfer-Typ und von Ammoniak cyclisiert. In der Formel bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe; Rg bedeutet ein Wasserstoffatom, eine niedereAlkoxygruppe oder eine Nitrogruppe; Ro bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und mindestens eine der Gruppen Rj, Rg und R₃ bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe. X bedeutet ein Ilalogenatom.

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Y~ 28Q4263

Die erfindungsgemäße Reaktion kann durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

Cyclisierung Katalysator vom Cu-Typ
>

Ammoniak

(II)

Hei den erfindungsgemäß eingesetzten 2-IIalogenphenäthylaminen (II) bedeutet R- ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl und i-Butyl; eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy; oder eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe in einer geeigneten Position des Benzolrings. R„ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy oder eine Nitrogruppe in einer geeigneten Position des Benzolrings. R₃ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl und i-Butyl und X bedeutet ein Halogenatom, z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Im praktischen Betrieb ist es bevorzugt, als 2-Halogenphenäthylamin eine der folgenden Verbindungen einzusetzen: 2-Brom-ß-methylphenäthylamin, 2-Chlor-0-(n-butyl)-phenäthylamin, 2-Chlor-5-(i-propyl)-phenäthylamin, 2-Chlor-4-methylß-(n-butyl)-phenäthylamiη, 2-Chlor-4-methoxy-phenäthylamin, 2-Brom-4-(i-propoxy)-phenäthylamin, 2-Brom-4-äthoxy-ß-äthylphenäthylamin, 2-Jod-4-nitrophenäthylamin, 2-Fluor-4-nitro-ß-(i-propyl)-phenäthylamin, 2-Fluor-4-hydroxyphenäthylamin, 2-ChIΟΓ-4-hydroxy-ß-äthy1phenäthylamin, 2-Brom-4-(i-propoxy)-5-(i-propyl)-phenäthylamin, 2-Chlor-4,5-dimethoxyphenäthylamin, 2-Chlor-4,5-di-(i-propoxy)-ß-methylphenäthylamin, 2-Brom-5-nitro-4-(i-propoxy)-phenäthylamin, 2-Brom-5-methoxy-4-nitro-ßäthy1phenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenäthy1amin,

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% 2SQ4263

2-Chlor-4-hydroxy-5-(i-propoxy)-β-(i-propyl)-phenäthylamin, 2-Fluor-4-methyl-5-nitrophenäthylamin, 2-Chlor-4-(η-butyl)-5-nitro-ß-methylphenäthylamin, 2-Brom-3,5-dinitrophenäthylamin, 2-Brom-3,5-dinitro-ß-äthylphenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitrophenäthylamin und 2-Brom-4-hydroxy-5-nitro-ßäthylphenäthylamin.

Als Katalysatoren kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren Katalysatoren vom Kupfertyp einsetzen, um dem Reaktionssystem Kupferionen zuzuführen. Geeignete Katalysatoren sind metallisches Kupfer und anorganische Kupferverbindungen, sowie Kupfersalze organischer Säuren, wie kupfer-I-chlorid, Kupfer-II-chlorid, Kupfer-I-bromid, Kupfer-II-bromid, Kupfer-I-jodid, Kupfer-II-jodid, Kupfer-I-oxid, Kupfer-II-oxid, Kupfer-I-hydroxid, Kupfer-II-hydroxid, Kupfer-I-cyanid, Kupfer-II-cyanid, Kupfer-I-nitrat, Kupfer-II-nitrat, Kupfer-I-sulfat, Kupfer-II-sulfat, Kupfer-I-oxalat, Kupfer-II-oxalat, Kupfer-I-acetat, Kupfer-II-acetat usw. Die Menge des Katalysators liegt gewöhnlich bei 0,1 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%, berechnet als Cu und bezogen auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Halogenphenäthylamin-Verbindung (II).

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in Anwesenheit von Ammoniak durchgeführt, z. B. von flüssigem Ammoniak, einer wässrigen Ammoniaklösung oder einer Ammoniak-Alkohol-Lösung oder einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Wasser, aliphatische Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, i-Propylalkohol und n-Butylalkohol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Äthyläther. Es ist bevorzugt, Wasser, Methylalkohol und Äthylalkohol einzusetzen. Die Ammoniakmenge beträgt 1 bis 20 Mole und vorzugsweise 2 bis 7 Mole pro 1 Mol des 2-Halogenphenäthylamins (II).

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Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Autoklaven durchgeführt, wobei der Katalysator vom Kupfer-Typ, Ammoniak in Gasform, in flüssiger Form oder in Form einer Lösung, aufgelöst in einem inerten Lösungsmittel, sowie die 2-Halogenphenäthylamin-Verbindung (II) unter Rühren erhitzt wird. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 80 bis 220 ⁰C und vorzugsweise von 120 bis 220 C. Der Reaktionsdruck hängt von der Reaktionstemperatur ab und liegt gewöhnlich im Bereich von 5 bis 35 kg/cm , Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 1 bis 6 h. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch durch Filtrieren oder Phasentrennung oder Waschen mit Wasser oder dgl. aufgearbeitet, um den Katalysator vom Kupfer-Typ, den Ammoniak und die Ammoniumhalogenide, welche durch die Umsetzung gebildet werden, abzutrennen. Danach wird das Gemisch destilliert, umkristallisiert oder dgl., um das Indolin-Derivat (I) in hoher Ausbeute zu erhalten.

Es werden die folgenden Vorteile mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielt:

Die Cyclisierung geht glatt vonstatten, ohne daß polymere Nebenprodukte gebildet werden, und zwar im Gegensatz zu einer Cyclisierung eines 2-Aminophenäthylalkohols in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure. Erfindungsgemäß erhält man die Indolin-Derivate hoher Reinheit mit hoher Ausbeute.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

In einen 300 ml-Autoklaven gibt man 17,0 g (0,1 Mol) 2-Chlor-5-methylphenäthylamin, 72,9 g (0,6 Mol) 14%-iges Ammoniakwasser und 0,47 g Kupfer-I-chlorid (3,0 Gew.-% bezogen auf 2-Chlor-5-methyl-phenäthylamin).

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Danach wird der Autoklav mit Stickstoff gespült und die Reaktion des Gemisches wird während 2 h bei 150 ⁰C durchgeführt. Während der Reaktion wird der Druck im Autoklaven auf 13 kg/cm gehalten. Nach der Umsetzung wird der Autoklav auf Zimmertemperatur abgekühlt und 100 ml Benzol werden zum Reaktionsgemisch gegeben. Danach wird die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei das Benzol abdestilliert und die eingeengte Lösung wird destilliert, wobei man 5-Methyl-indolin erhält. Das Produkt wird gaschromatographisch analysiert. Es hat eine Reinheit von 99,6 %.

Beispiel 2

In den Autoklaven des Beispiels 1 gibt man 29,0 g (0,1 Mol) 2-Brom-3,5-dinitrophenäthylamin, 102,0 g (0,6 Mol) einer 10%-igen Lösung von Ammoniak in Äthylalkohol und 0,58 g Kupfer-II-oxid (2,0 Gew.-%, bezogen auf 2-Brom-3,5-dinitrophenäthylamin). Danach wird der Autoklav mit Stickstoffgas gefüllt und die Reaktion wird bei 180 ⁰C während 4 h unter Rühren durchgeführt. Während der R_eaktion wird der Druck im Autoklaven auf 16 kg/cm gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der Autoklav auf Zimmertemperatur abgekühlt und 150 ml Toluol werden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird unter vermindertem Druck eingeengt, um das Toluol und den Äthylalkohol abzudestillieren. Die gebildeten Kristalle werden umkristallisiert. Man erhält 18,0 g 5,7-Dinitroindolin (Fp. 244,0 bis 245,0 ⁰C). Das Produkt wird gaschromatographisch analysiert. Es hat eine Reinheit von 99,4 %. Die Ausbeute beträgt 85,6 %.

Beispiele 3 bis 14

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 0,1 Mole der 2-Halogenphenäthylamine (II) und der Kataly-

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satoren vom Kupfer-Typ und Ammoniak gemäß Tabelle 1 einsetzt. Man erhält die Indolin-Üerivate (I) gemäß Tabelle 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

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Tabelle 1

Ausgangsmaterial Reaktion

Beispiel

2-Halogenphenäthylamin(II) Katalysator Ammoniaklösung Temp. Autoklaven- Zeit

0,1 Mol Kupfer-Typ (Menge) (⁰C) druck ₂ ^v (Menge) (kg/cm )

3 2-Chlor-5-äthylphen- CuCl 14%-ige wässr. äthylamin 0,74 g (4 %) Lösung

60,7 g (0,5 Mol) 150 14 3

4 2-Brom-5-äthyl-ß-äthyl- metall. Cu 20%-ige wässr. 200 30 1 ο- phenäthylamin 0,51 g (2 %) Lösung

<~ 59,5 g (0,7 Mol)

er RO

^ »5 2-Brom-5-n-butylphenäthyl- Cu₃SO₄ 10% Methanol 120 10 Nj ^¹¹ 0,77 g (3 %) 34,0 g (0,2 Mol)

6 2-Chlor-4-methoxyphenäthyl- CuCl 10%-ige wässr. 150 16 "ti amin 0,56 g (3%) Lösung

102 g (O,6 Mol)

7 2-Brom-5-nitro-4-(i-prop- CuOH 14%-ige wässr. 160 18 3 oxy)-phenäthylamin 1,15 g (4 %) Lösung

48,6 g (0,4 Mol)

8 2-Chlor-4,5-dimethoxy- Cu(0OCCH₃)₂ 10 % Äthanol 140 13 5 phenäthylamin _{1>og g (J}. _{%) 5}^_{0 g (0>β Mq1)}

9 2-Chlor-4-nitrophenäthyl- Cu(NO₃)₂ 10 % Äthanol 140 14 4 ^¹¹¹ 0,20 g (1 %) 102 g (0,6 Mol) ^

Fortsetzung Tabelle 1 Beispiel

Ausgangsmaterial

Reaktion

2-Halogenphenäthylamin(II) Katlysator ν. Ammoniaklösung Temp. Autoklaven- Zeit
0,1 Mol Pöipfer-Typ (Menge) ,O_n, druck

yp
(Menge)

(kg/cm") (h)

10	2-Chlor-4-hydroxyphen- äthylamin	CuCl 0,34 g	(2 %)	15 % Methanol 68 g (0,6 Mol)	140	15	3
11	2-Chlor-ß-methylphen- äthylamin	CuBr 0,51 g	(3 %)	14%-ige wässr. Lösung 72,9 g (0,6 Mol)	130	12	4
12	2-Brom-ß-äthylphenäthyl- amin	Cu₂O 0,68 g	(3 %)	20%-ige wässr. Lösung 51 g (0,6 Mol)	120	8	6
13	2-Brom-ß-(i-propyl)- phenäthylamin	CuCl₂ 0,73 g	(3 %)	10 % Methanol 119 g (0,7 Mol)	14Ο	15	5
14	2-Chlor-8-(n-butyl)- phenäthylamin	Cu(OOC) 1,06 g	²(s%)	14%-ige wässr. Lösung 72,9 g (0,6 Mol)	18ü	25	2
Vergl.	2-Chlorphenäthylamin			14%-ige wässr. Lösung 72,9 g (0,6 Mol)	150	13	2

Bemerkung: In der Spalte des Katalysators vom Kupfer-Typ ist die

Gewichtsprozent-Menge bezogen auf 2-Halogenphenäthylamin
in Klammern angegeben

-JHT-

Fortsetzung Tabelle 1

Bsp.	Indolin-Derivate	Ausbeute (%)	Reinheit (%)	physikali sche Eigen schaften
3	5-Äthylindolin	86,1	99,6	Kp. 110-111 °C/ 7 mmHg
4	3,5-Diäthylindolin	85,7	99,3	Kp.97-92 ⁰C/ 3 mmHg
5	5-n-Butyl-indolin	85,3	99,5	Kp.90-95 ⁰C/ 5 mmHg
6	6-Methoxyindolin	88,9	99,3	Kp.145-146 °C/15mmHK
7	5-Nitro-6-(i-propoxy)- indolin	87,0	99,5	^Fp· ο 200-202 ⁰C
8	5,6-Dimethoxyindolin	88,6	99,6	Fp.108,5 ⁰C
9	6-Nitroindolin	83,5	99,7	Fp.65-66 ⁰C
IO	6-Hydroxyindolin	85,0	99,5	Fp.118-119 ⁰C
11	3-Methylindolin	87,4	99,4	Kp. 67-69 C/45mmHg
12	3-Äthylindolin	85,0	99,5	Kp.109-110 °C/7mmHK
13	3-(i-propyl)-Indolin	83,7	99,5	Kp.72-75 °C/0,9mmHg
14	3-(n-butyl)-Indolin	81,0	99,4	Kp. 83-87 C/3mmIlR
Vergl.	Indolin	0	0	--

OBiQSr-IAL !NSPECTED

ö 1.32/0752

Claims

PATENTANSPRÜCHE

wobei R₁ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; wobei R„ ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet; wobei R„ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und wobei mindestens eine der Gruppen R-, R„ und R„ eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist und wobei X ein llalogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 2-Halogenphenäthylamin-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

ClI-CH₂NH₂

in Gegenwart eines Katalysators vom Kupfer-Typ und von Ammoniak cyclisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ammoniak in Form einer Lösung des Ammoniaks in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, einem aliphatischen Alkohol, einem aromatischen Kohlen wasserstoff oder einem Äther einsetzt.

6U9 8 32/07B2
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Katalysator vom Kupfer-Typ verwendet, welcher dem Reaktionssystem Kupferionen zuführt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,1 bis 20 Gew.-% des Katalysators vom Kupfer-Typ, berechnet als Cu und bezogen auf das 2-IIalogenphenäthylamin einsetzt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ammoniak in Form von flüssigem Ammoniak, in Form einer wässrigen Ammoniaklösung oder in Form einer alkoholischen Ammoniaklösung einsetzt und dabei 1 bis 20 Mole Ammoniak auf 1 Mol des 2-Halogenphenäthylamins einsetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung bei einer Temperatur

von 80 bis :

durchführt.

von 80 bis 220 ⁰C unter einem Druck von 5 bis 35 kg/cm

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