DE1241835B - Verfahren zur Herstellung von 1, 3-disubstituierten 5-Amino-1, 2, 4-triazolen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 5-Amino- 1 2,4-triazolen 3-Amino-1,2,4-triazole bilden sich bei Dehydratation von Acyl-aminoguanidinen (J. T h i e 1 e, K.Heidenreich, Ber., 26, 2598 [1893], und J. Thiele, W. Manchot, Ann., 303, 33 [1898]): 3-Acylamino-1.2,4-triazole erhält man auch aus Benzoyl-dicyanamid und Hydrazin (USA.-Patentschrift 2 399 598 = C. A., 40, 4227 [1946]): Es wurde nun gefunden, daß man 1,3-disubstituierte 5-Amino-t,2,4-triazole erhält, wenn man 1 Mol eines Sulfonsäurehydrazids der allgemeinen Formel 1 R1-SO2-NH-NH2 (1) in der R1 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, gegebenenfalls stufenweise mit 2 Mol eines Cyansäureesters der allgemeinen Formel 11 R-O-CN (II) in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 180 C, vorzugsweise 20 bis 120 C, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind neu und haben die allgemeine Formel III in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben.
• Das Verfahren sei an Hand der folgenden beispielhaften Reaktionsgleichungen erläutert: Es kann in einer Stufe durchgeführt werden, indem man von vornherein 2 Mol Cyansäureester auf 1 Mol Sulfonsäurehydrazid einwirken läßt und direkt die Triazole (III) erhält: Die Temperaturgrenzen liegen zwischen etwa 0 und etwa 180cd.
• Man kann das Verfahren aber auch schrittweise durchführen, indem man zunächst die Zwischenprodukte IV herstellt und diese mit einem weiteren Mol Cyansäureester in die Triazole (III) überführt.
• Dabei können auch die offenen 2 : 1-Addukte V gegebenenfalls isoliert und nachträglich durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in die Triazole (III) übergeführt werden. Man kann ferner durch Um- setzung von 2 Mol ROCN mit 1 Mol R1SO2NHNH2 in der Kälte zunächst die 2 : 1-Additionsverbindungen V herstellen und diese durch Erhitzen in die Triazole (III) überführen: Da das zweite Mol Cyansäureester nur als CN-Quelle dient ist es für die zweite Stufe der Reaktion gleichgültig ob R2 R ist oder davon verschieden ist. R2OCN soll lediglich in die Gruppe der gemäß vorherstehender Definition von ROCN für die Reaktion verwendbaren Cyansäureester fallen.
• Halogenalkylreste R sind z. B. Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ;-Stdlung Fluor-, Brom-. Chlor- oder Jodatome tragen.
• Als aliphatische Reste R, seien vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit l bis 12 Kohl.llstoffatomen genannt. Als aromatische Reste R und R1 kommen aromatische Kohlen wasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste R bzw.
• R1 können als Substituenten beispielsweise tragen: Alkyl-. Aryl-. Alkylamino-. Acylamino-, Nitro-.
• Hilogen-. Alkoxy-. Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester, -amid- Sulfonyl-, Sulfonsäureester. -amid-. Acyl-. Cyano-. Rhodanid-. Alkylmerkupto-' Arylmerkapto- oder Acylmerkaptogruppein.
• Die als A usgangsverbind ungen verwendeten Cyansäureester sind bekannt.
• Es können für das erfindungsgemäße Verfahren z. B. folgende Cyansäureester eingesetzt werden: Phenylcyanat. Mono- und Polyalkylphenylcyanate, die 3-Nlethyl-. 4-lsododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.-Butyl-. 3-Trifluormethyl-. ',4-Dimethyl-, 3.5-Dimethyl-,2,6-Diäthyl-,4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat; Arylphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyl: Dialkylaminophenylcyanate, wie 4-Dimethylamino-. 4-Dimethylamino-3-methylphenylcyanat; Acylaminophenylcyanate. wie Acetylaminophenylcyanat; : Nitrophenylcyanate. wie 4-Nitro-. 3-Nitro-. 4-Nitro-3-methyl, 3-Nitro-6-methyl-phenylcyanat; Halogenphenylcyanate, wie 3-Chlor-. 3-Chlor-. 4-Chlor-, 2,4-Dichlor-, 2,6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor -6- methyl - phenylcyanat; Cyanatophenylcarbonsäure, -ester, -amide, wie 4-Cyanatobenzoesäure, 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure, -ester, -amide, wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure ; Alkoxyphenylcyanate, wie2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropoxyphenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate, wie 3-Acetoxyphenylcyanat; Acylphenylcyanate, wie 4-Acetylphenylcyanat; 4-Methylmerkaptophenylcyanat und 3-N,N-Dimethylcarbamylphenylcyanat, sowie .Æ- und t;-Naphthylcyanat und Chinolincyanate, wie 5-Cyanatochinolin, und die Cyansäureester beispielsweise folgender Alkohole: ß,ß,ß-Trichloräthanol, ß,ß,ß-Trifluoräthanol, p,fS -Tribromäthanol, ß,ß-Dichloräthanol, H - (CF2 - Cfl.)5CH2OH Als Sulfonsäurehydrazide können, gegebenenfalls in Form ihrer sauren Salze, wie z. B. Hydrochlorid, beispielsweise eingesetzt werden: Methansulfonsäurehydrazid, Athansulfonsäurehydrazid, Isopropansulsonsäurehydrazid, Hexansulfonsäurehydrazid, Cyclohexansulfonsäurehydrazid, Phenylmethansulfonsäurehydrazid, Benzolsulfonsäurehydrazid, α- oder ß-Naphthalinsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Toluolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Chlor-(Brom-, Fluor-) benzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Hydroxybenzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminotenzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Acetylbenzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Methoxy-(Athoxy-, Isopropoxy-) benzolsulfonsäurehydrazid, 2-, 3- oder 4-Methylmerkapto-benzolsulfonsäurehydrazid, Chinolinsulfonsäurehydrazide, Carbazolsulfonsäurehydrazide, Phenylpyrazolonsulfonsäurehydrazide, Imidazolsulfonsäurehydrazide.
• Als Vcrdünnungsmittel kommen z. B. organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Ketone, Äther, Nitrile, Ester, Amide, aromatische und aliphatische, gegebenenfälls nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser in Betracht. Es seien hier beispielsweise genannt: Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther, Acetonitril, Essigester, Dimethylformamid, Benzol, Petroläther, Nitrobenzol, Nitromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol.
• Als die Reaktion fördernde Basen können beispielsweise in katalytischen bis molaren Mengen zugesetzt werden: Alkalihydroxide, -carbonate, -amide. -hydride. -alkoholate. -metalle, z. B. NaOH, KOH. Na-CO:1, K2CO:3. Li2CO:3, NaHCO:, NaNH2, NaH, NaOCH:Bn KOCH5. Na, sowie entsprechende Erdalkaliderivate, wie z. B. Ca(OH)2, Ba(OH)2, CaH2, oder tertiäre Amine, wie z. B. Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin, Chinolin.
• Zur Durchführung der Reaktion in einer Stufe gibt man die Komponenten im Molverhältnis Cyansäureestergruppe zu Sulfäydrazidgruppe gleich 2 :1 zusammen, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base, und erwärmt auf die Reaktionstemperatur. Im allgemeinen fallen die Triazole aus und können, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, durch Absaugen isoliert und so von den in Lösung bleibenden abgespaltenen Phenolen getrennt werden.
• Bei der zweistufigen Verfahrensweise stellt man zunächst das Zwischenprodukt IV her. Dann wird dieses mit 1 Mol Cyansäureester, vorzugsweise in einem flüssigen Medium und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt. Die Reaktion verläuft dann in gleicher Weise wie bei der einstufigen Verfahrensweise. Man kann auch zunächst durch Umsatz von 2 Mol ROCN mit 1 Mol R,SO NHNH2 das Zwischenprodukt V, gegebenenfalls stufenweise über IV, herstellen und anschließend durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, ringschließen.
• Die neuen Triazolderivate (III) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmazeutika.
• Beispiel 1 6,8 g (0,02 Mol) des aus α-Naphthylcyanat und Benzolsulfonsäurehydrazid hergestellten Produktes werden mit 3,1 g (0,02 Mol) 4-Chlorphenylcyanat in 30 ml Propanol 8 Stunden am Rückfluß gekocht.
• Nach etwa der Hälfte der Zeit wurde 1 ml Triäthylamin zugesetzt. Nach Abkühlen und Absaugen fallen 3,7 g (51"/(, der Theorie) des vom F. 194 bis 197 C aus; starke Banden bei 6,08 und 6,43 .
• Analyse: C18H14N4O3S (Molgewicht 366) Berechnet: C 59,00. H 3,85, N 15,30, 0 13,10, S 8.75%; gefunden: C 59,07, H 3.97, N 15,35, 0 13,44, S 8,74%.
• Beispiel 2 2,9 g (10 mMol) ß-N-(Phenoxy-imino-methyl)-benzolsulfonsäurehydrazid (hergestellt aus Phenylcyanat und Benzolsulfonsäurehydrazid) werden mit 1,23 g Phenylcyanat in 30 ml Xylol 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Xylols wird der teils kristalline Rückstand mit Äther gewaschen und auf Ton gestrichen. 2 g (63% der Theorie) des vom F. 162 bis 163 C.
• Analyse: C14H12N4O3S (Molgewicht 316) Berechnet: C 53,20, H 3.80. N 17,70, 0 15,20, 5 10,10%; gefunden: C 53.82, H 4.08, N 17.74. 0 15,36, S 9,35%.
• IR-Spektrum: Starke Banden bei 6,03 und 6,43 µ.
• Beispiel 3 4,6 g (14,5 mMol) p-N-k2,4-Dimethylphenoxy)-imino-methyl]-benzolsulfonsäurehydrazid (hergestellt aus 2,4-Dimethylphenylcyanat und Benzolsulfonsäurehydrazid) werden mit 2,3 g (15 mMol) 4-Chlorphenylcyanat 5 Minuten in 30 ml Toluol unter Rückfluß gekocht. 2,4 g (480/o der Theorie) des vom F. 188 bis 190=C (Zersetzung) fallen aus und werden durch Absaugen isoliert.
• Analyse: C16HI6N40:sS (Molgewicht 344) Berechnet ... C 55,80, H 4,68, 0 13,90, S 9,30%; gefunden ... C 55,74, H 5,05, 0 13,99, S 9,42%.
• IR-Spektrum: Starke Banden bei 6,08 und 6,45 µ.
• Beispiel 4 In eine Lösung von 13,3 g (100 mMol) 4-Methylphenylcyanat in 50 ml Äthanol werden 8.6 g (50 mMol) Benzolsulfonsäurehydrazid eingetragen.
• Nach anfänglicher Selbsterwärmung auf 45 C wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen kristallisieren 9,2 g Substanz aus. Diese wird mit vier Portionen zu je 25 ml kaltem Methanol extrahiert, der Methanolextrakt eingedampft. Man erhält so 5 g des vom F. 150 bis 154C.
• Analyse: C13H14N4O3S (Molgewicht 330) Berechnet . . C 54,50, H 4,27, N 17,00, 0 14 50" .,; gefunden . . C 54,84. H 4,38, N 16.63, 0 14.37t'".
• Molgewicht: berechnet 330, gefunden 331.
• IR-Spektrum: Starke Banden bei 6,10 und 6,54 ..
• Beispiel 5 13,3 g (0,1 Mol) 4-Methylphenylcyanat werden in 50ml Alkohol vorgelegt und 8,6 g (0.05 Mol) Benzolsulfonsäurehydrazid und 2 ml Triäthylamin eingetragen. Nach 2stündigem Rückflußkochen wird mit Wasser versetzt: es fällt ein Öl aus, das langsam zäh und teils kristallin wird. Nach Streichen auf Ton erhält man 7,3 g (44"!o der Theorie) des gleichen Produktes wie im Beispiel 4 (identisches IR-Spektrum).
• F. 155 bis 157 C (aus Alkohol).
• Beispiel 6 Zu einer Suspension von 8,6 g (0.05 Mol) Benzolsulfonsäurehydrazid in 50 ml Alkohol giht man 15,3 g (0,1 Mol) 4-Chlorphenylcyanat. Die exotherme Reaktion wird unter 0 C gehalten. Der enttandene Brei wird abgesaugt und gewaschen. Man erhält 15,8 g (66% der Theorie) des weitere 20010 unreineres Produkt erhält man aus dem Filtrat. F. 11X'C.
• Analyse: C20H16Cl2N4O4S (Molgewicht 479) Berechnet: C 50,10, H 3,34, Cl 14,80, N 11,70, 0 13,30, S 6,70>i/n; gefunden: C 50,51, H 3,56, Cl 14,80, N 11,57, 0 13,28, S 6,60%.
• 6,5 g dieses Produktes werden 15 Minuten in 30 ml Toluol am Rückfluß gekocht. Nach Verrühren mit Äther werden 3 g (63% der Theorie) des vom F. 166 bis 167 C durch Absaugen gewonnen.
• Analyse: C14H11CIN4O3S (Molgewicht 350,5) Berechnet: C48,0, H3,l4, Cl l0,l5 16,00, O 13,70, O 13,70, S 9,14°lo; gefunden: C 48,0, H 3,21, Cl 10,10, N 15,92, 0 13,78, S 9,29%.
• IR-Spektrum: Starke Banden bei 6,10 und 6,45 .

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 5 -Amino - 1,2,4-triazolen, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man 1Mol eines Sulfonsäurehydrazids der allgemeinen Formel 1 R1-S02-NH-NH2 (I) in der R1 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest steht, gegebenenfalls stufenweise mit 2 Mol eines Cyansäureesters der allgemeinen Formel II R - OCN (11) in der R einen Halogenalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, der auch mit heterocyclischen Resten verbunden sein kann, bedeutet, bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1800C, vorzugsweise 20 bis 1200C, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.