DE1128853B

DE1128853B - Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S bzw. von deren 21-Acetat

Info

Publication number: DE1128853B
Application number: DEM41596A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Fritz V Werder; Dipl-Chem Dr Klaus Brueckner; Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1959-05-22
Filing date: 1959-05-22
Publication date: 1962-05-03
Also published as: US3354184A

Description

Seit einiger Zeit haben alkylierte Corticosteroide erhöhte Bedeutung in der Humanmedizin erlangt. Auch 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S gehört in diese Substanzklasse, und es besteht demzufolge Interesse an einer brauchbaren Synthese der 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine technisch verwertbare und gute Ausbeute liefernde Synthese für 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S zu entwickeln.

Es wurde gefunden, daß man 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S in fünf Stufen, ausgehend von 16a, 17a-Oxido-16/?-metb.yl-5-pregnen-3/5-ol-20-on (I), herstellen kann. Verbindung I läßt sich durch Oppenauer-Oxydation, in an sich bekannter Weise in 16a,17a-Oxido-16jS-meth.yl-4-pregnen-3,20-dion (II) überführen. Überraschenderweise gelingt es, den Epoxydring von Verbindung II durch Behandlung mit einer Sulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, zum 16-Methylen-4-pregnen-17aol-3,20-dion (III) aufzuspalten. Verbindung III kann durch 21-Jodierung, übliche Behandlung mit einem Alkaliacetat und anschließende übliche Verseifung in 16 - Methylen - Reichsteins - Substanz - S umgewandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S, welches darin besteht, daß man 16a, 1 Ία - Oxido -16ß - methyl - 5 - pregnen - 3ß - öl - 20 - on (I) durch Oppenauer-Dehydrierung in an sich bekannter Weise in 16», na-Oxido-lö/J-methyM-pregnen-3,20-dion (II) umgewandelt, letzteres (II) durch Behandlung mit einer Sulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, z. B. Tetralin, gegebenenfalls auch in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. Benzol, in 16-Methylen - 4 - pregnen -17a - öl - 3,20 - dion (III) überführt, diese Verbindung (III) mit einer alkalischen Jodlösung in an sich bekannter Weise umsetzt, das so hergestellte 21-Jod-16-methylen-4-pregnen-17a-ol-3,20-dion (IV) durch Behandlung mit einem Alkaliacetat in in an sich bekannter Weise 16-Methylen-4-pregnen-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat (V) überführt und letzteres (V) gegebenenfalls durch übliche Verseifung in 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S umwandelt.

Das Verfahren nach der Erfindung verläuft nach dem in der Zeichnung dargestellten Reaktionsschema.

Die Verbindungen (I), (II), (III), (IV), (V) und (VI) sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.

Die Überführung des Epoxyds (I) in das Keton (II) gelingt nach den üblichen Methoden einer Oppenauer-

Verfahren zur Herstellung

von 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S

bzw. von deren 21-Acetat

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Dipl.-Chem. Dr. Fritz v. Werder,

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner, Darmstadt,

und Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,

Griesheim bei Darmstadt,
sind als Erfinder genannt worden

Dehydrierung, z. B. durch Behandlung mit Aluminiumisopropylat in einer Cyclohexanon enthaltenden Toluollösung.

Ein wesentlicher Kern des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Öffnung des Epoxydringes von Verbindung II durch Behandlung mit einer Sulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, gegebenenfalls auch in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Es kommen vorzugsweise katalytische Mengen einer Sulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, in Frage.

Als Wasserstoffdonator kann Tetralin, Cyclohexen oder Cyclohexadiene,3) verwendet werden. Als Lösungsmittel ist insbesondere Benzol geeignet. Die Aufspaltung eines 16/?-Methyl-16,17-oxido-steroids unter Ausbildung einer 16-Methylengruppe war überraschend und nicht vorauszusehen. Die erzielten Ausbeuten bei dieser Umsetzung sind gut.

Das erhaltene 16-Methylen-4-pregnen-17«-ol-3,20-dion (III) läßt sich durch Behandlung mit einer alkalischen Jodlösung in an sich bekannter Weise in das 21-Jodid (IV) umwandeln. Zweckmäßigerweise verfährt man dabei so, daß man einer Lösung von Verbindung III in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, unter Rühren portionsweise Jod zusetzt und anschließend z. B. 10%ig^e Natronlauge so lange zutropft, bis die Jodfarbe verschwunden ist.

Das Jodid (IV) läßt sich durch Behandlung mit

einem Alkaliacetat in an sich bekannter Weise in

209 578/285

lo-Methylen-Reichsteins-Substanz-S^l-acetat (V) umwandeln. Die Acetylierung kann man ζ. B. in Acetonlösung mit Kaliumacetat durchführen.

Der Ester (V) kann nach üblichen Verseifungsmethoden in die freie 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S umgewandelt werden. Man kann die Verseifung ζ. B. in methanolischer Lösung mit Kaliumhydrogencarbonat durchführen.

Das als Ausgangsmaterial benötigte Epoxyd (I) kann z. B. hergestellt werden durch Behandlung des von A. Wettstein (HeIv. Chim. Acta, Bd. 27 (1944), S. 1803 ff., beschriebenen 16-Methyl-pregnadienolonacetats mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium.

16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S wird als Arzneimittel verwendet.

Beispiel

a) Aus einer Lösung von 50 g 16/?-Methyl-16a, 17«-oxido-5-pregnen-3/?-ol-20-on (I) (F. 185 bis 186°C, [οφ in Chloroform = —25°) in einer Mischung von 400 ecm Cyclohexanon und 2,51 Toluol werden 400 ecm Lösungsmittel bei gewöhnlichem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 g Aluminiumisopropylat versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach erschöpfender Behandlung mit Wasserdampf wird der nicht flüchtige Anteil über Kieselgur abgesaugt. Der Filterrückstand wird mehrfach mit Chloroform ausgekocht, die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 3%iger Schwefelsäure, mit 3%iger Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Chlorcalcium getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum abgezogen. Der aus 16/3-Methyl-16«,17aoxido-4-pregnen-3,20-dion (II) bestehende Rückstand wird aus 3 Volumteilen Methanol umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 159 bis 161°C, [<x\d in Chloroform = +151,5°. Das Absorptionsspektrum im Ultraviolett weist ein Maximum bei 24Om[A auf. Bei dieser Wellenlänge liegt der Wert für Ei'4> bei 514 (Messung in Alkohol).

b) 34 g 16ß-Methyl-16«,17«-oxido-4-pregnen-3,20-dion (II) werden in einem Gemisch von 1,21 Benzol und 20 ecm Tetralin gelöst. Von dieser Lösung werden 240 ecm Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 2,4 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und das Ganze 6 Stunden unter Einschaltung eines Wasserabscheiders am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch von Benzol und niedrigsiedendem Petroläther digeriert, die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Benzol-Petroläther-Gemisch gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16-Methylen-4-pregnen-17aol-3,20-dion (III). Schmp. 223°C, [tx]_D = -7,5° (Chloroform). Das UV-Absorptionsspektrum weist ein Maximum bei 240/241ηιμ auf. Bei dieser Wellenlänge ist EU = 503.

c) Eine Lösung von 15 g 16-Methylen-4-pregnen-17«-ol-3,20-dion (III) in einer Mischung von 225 ecm Tetrahydrofuran und 38 ecm Methanol wird auf —4° C abgekühlt. Unter dauerndem Rühren werden portionsweise 22,5 g Jod in die Lösung derart eingetragen, daß die Temperatur des Gemisches nicht über — 1°C ansteigt. Bei dem gleichen Temperaturintervall wird 10%ige Natronlauge bis zum Verschwinden der Jodfarbe eingetropft, wozu etwa 90 ecm Natronlauge benötigt werden. Das Ganze wird in 3,51 Wasser eingerührt, die Fällung abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, Man erhält 16-Methylen-21-jod-4-pregnen-17«-ol-3,20-dion(IV).

d) Das rohe 21-Jodid (IV) wird mit 800 ecm wasserfreiem Aceton und 48 g Kaliumacetat 18 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit 500 ecm Wasser digeriert. Das Ungelöste wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Das so hergestellte 16-Methylen-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (V) (16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S-21-acetat) schmilzt bei 159 bis 162° C, [a.]_D = +52° (Chloroform).

e) 12 g lö-Methylen^-pregnen-na^l-diol-S^O-dion-21-acetat (V) werden in 960 ecm Methanol gelöst und mit 480 ecm 5%ig^er Kaliumhydrogencarbonatlösung versetzt. Das Ganze wird 3 Stunden am Rückfluß gekocht und kühl aufbewahrt. Es scheiden sich Kristalle von 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S aus, die durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt werden. Schmp. 205 bis 206°C, [a,]_D = +47° (Chloroform), Eil bei λ 240ΐημ = 435.

Claims

Patentanspruch.

Verfahren zur Herstellung von 16-Methylen-Reichsteins-Substanz-S bzw. von deren 21-Acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 16«,17a-Oxido-16^-methyl-5-pregnen-3^-ol-20-on (I) nach dem Verfahren von Oppenauer dehydriert, das erhaltene 16«, 17«-Oxido-16/3-methyl-4-pregnen-3,20- dion (II) mit einer SuIf onsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, insbesondere Tetralin, gegebenenfalls auch in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, insbesondere Benzol, behandelt, das erhaltene 16-Methylen-4-pregnen-17ocol-3,20-dion (III) mit einer alkalischen Jodlösung in an sich bekannter Weise umsetzt, das so hergestellte 21 - Jo d -16 - methylen - 4 - pregnen -17« - öl 3,20-dion (IV) mit einem Alkaliacetat in an sich bekannter Weise umsetzt und das erhaltene 16-Methylen-4-pregnen-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat (V) gegebenenfalls in üblicher Weise verseift.

In Betracht gezogene Druckschriften:
HeIv. Chim. Acta, Bd. 30 (1947), S. 385 bis 394;
Journ. Am. Chem. Soc, Bd. 80 (1953), S. 250.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

©209 578/285 4.62