DE1183501B

DE1183501B - Verfahren zur Herstellung von 18-Dichlorsteroiden

Info

Publication number: DE1183501B
Application number: DES77520A
Authority: DE
Inventors: James Francis Kerwin
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1961-02-09
Filing date: 1962-01-12
Publication date: 1964-12-17
Also published as: GB971713A; US3038909A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

183 501

BlBUCTHtK

DES DEUTSCHEH

PATOfTAMTiES

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο -25/05

1183 5Ql
S77520TVb/12d
12. Januar 1962
17. Dezember 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 18-Dichlorsteroide mit besonderer Brauchbarkeit als Zwischenprodukte und als solche wegen ihrer Aktivität zur Bekämpfung von Entzündungen.

Die Herstellung der 18-Dichlorsteroidverbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und ihre Konstitution werden durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:

Cl CH₃

H₂C CHNR

Verfahren zur Herstellung von
18-Dichlorsteroiden

Anmelder: , , , .

Smith Kline & French Laboratories,
Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.H.-H.Willrath

und Dipl.-Ing. H. Roever, Patentanwälte,

Wiesbaden, Hildastr. 18 _?

Als Erfinder benannt:

James Francis Kerwin, Broomall, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 9. Februar 1961

(88 034) . ■'—

Cl₂ CH₃ HC CHNHR

-R₅

worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ri H, a-(oder/S)-OH; H, a-(oder /O-Acyloxy, wobei der Acyloxyrest höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, oder Ketosauerstoff; R2 ist Wasserstoff oder Methyl; R3 bedeutet Wasserstoff oder Ketosauerstoff; R4 ist Wasserstoff oder Fluor; R5 ist Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, eine niedere Acyloxygruppe oder Methyl; Re ist Wasserstoff, Methyl oder Fluor; die Kohlenstoffatome 4 und 5 sind durch eine einfache oder eine Doppelbindung verbunden.

Acyloxyreste sind solche, die für die Steroidtechnik üblich sind und höchstens 6 Kohlenstoffatome haben, also vorzugsweise Alkanoyloxyreste, wie der Acetoxyrest. Die Trifhiöracetoxygruppe in 3-Stellung ist besonders vorteilhaft, wie sich ergeben wird. Vorzugsweise besteht nur ein Rest R4, R5 oder Re aus einer anderen Gruppe als Wasserstoff. Die Substituenten im Ring in anderen Stellungen als 18 oder 20 haben sich nicht als wesentlich erwiesen, solange solche Substituenten unter den angewandten Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei sauren Reaktionsbedingungen oder gegen Hypochlorit beständig sind. Die Herstellung der Verbindungen mit einem 3-Keto-^ ^-System im Ring A ist in der Erfindung eingeschlossen, wenn R4 Methyl ist.

Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die 18-Dichlorsteroide der Formell bei Auflösung des entsprechenden lS-Chlor^O-N-chlor-N-niederalkylaminosterdids in Tfißuoressigsäüre und Be-. strahlung der Lösung mit ultraviolettem Licht unter einer inerten Atmosphäre, wie unter Stickstoff, etwa bei Zimmertemperatur bis zur Erzielung eines negativen Testes für die N-Chlorgruppe gebildet werden. Diese Prüfung erfolgt am zweckmäßigsten dadurch, daß man mehrere Tropfen des Reaktions-

gemisches mit einem Überscteß an 5%iger Kaliürnjc>did-Aceton-WasserlösufitH3eüaidelt·. Eine nahezu farblose Prflfiösutig ist negativ für positives Halogen.

409 758/3^9

Wenn eine 3-Hydroxylgruppe bei der N —*■ C-Umlagerung des Chloratomes bei der Synthese vorhanden ist, wird eine wesentliche Menge 3-Trifluoracetoxyester gebildet. Diese Verbindungen sind beständig, gut kristallin und leicht zu isolieren. Zusatz von Trifluoressigsäureanhydrid zum Reaktionsgemisch erhöht die Ausbeute an Ester.

Die anfallenden 18-Dichlorsteroide besitzen überraschenderweise eine Wirksamkeit gegen Entzündungen, und zwar insbesondere solche mit einem 3-Keto-J⁴-System im Ring A.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 18-Chlorsteroide lassen sich nach den in den USA.-Patentschriften 2 959 586, 2 795 174, 3 006 915 und 2 960 503 beschriebenen Verfahren herstellen. Kurz gesagt, werden die 18-Chlorverbindungen aus den bekannten 20-Ketoverbindungen, die vollständig in der Literatur beschrieben sind, durch folgende Stufen gewonnen: Reduktive Alkylierung mit einem niederen primären Alkylamin unter Bildung des 21-Alkylaminderivates und N-Chlorierung in Chloroform- oder Methylenchloridlösung mit 5%iger Natriumhypochloritlösung unter Bildung des N-Chlorderivates, dann Ultraviolettbestrahlung in Trifluoressigsäurelösung. N-Chlorierung in Chloroform oder Methylenchlorid mit Natriumhypochlorit ergibt dann das gewünschte N, 18-Dichlorderivat.

In den Stellungen, wo besondere Stereobezeichnungen nicht gebraucht worden sind, erhält man Gemische der beiden möglichen Isomeren α und ß. Beispielsweise sind die Methylaminoradikale in 20-Stellung isoliert, bisweilen Mischungen mit vorherrschender α-Form. Die reinen α- oder /Ϊ-Isomeren kristallisieren leicht und werden deshalb bevorzugt. Die Mischungen von Isomeren liegen gewöhnlich als öle vor.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

45

Eine gekühlte Lösung von 250 ml Trifluoressigsäure wird 45 Minuten gerührt, während 25 g 3-Keto-20«-N-chlormethylamino-4-pregnen (Fp. 135,5^CC) zugesetzt werden. Die Reaktionslösung wird mit Stickstoff durchgespült und mit Ultraviolett bestrahlt, bis der Chloridtest negativ ist, was etwa 35 Minuten dauert. Das Lösungsmittel wird entfernt, Methanol wird zugegeben und die Lösung abgekühlt, um S-Keto-lS-chlor^Oa-methylamino-^pregnen-trifluoracetat zu ergeben, Fp. 185 bis 192°C.

Eine Mischung von 1 g des 18-ChlorsaIzes, 20'ml Methylenchlorid und 50 ml 5%iger Natriumhypochloritlösung wird wie oben bei Zimmertemperatur umgesetzt. Der Rückstand aus den organischen Extrakten wird umkristallisiert, um 3-KeU)-IS-ChIOr-20a-N-chlormethylamino-4-pregnen zu ergeben, Fp. 128³C (unter Zersetzung) [a]l⁵ Chloroform = 4 103,2°.

Eine Lösung von 3,4 g des NJS-Dichlorzwischenproduktes in 30 ml Trifluoressigsäure wird in der Kälte mit Stickstoff durchgespült und 15 bis 20 Minuten mit UV-Licht bestrahlt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Aceton umkristallisiert, um S-Keto-lS-dichlor-20a-methylamino-4-pregnen als trifluoressigsaures Salz zu ergeben; F. 194 bis 196°C (unter Zersetzung)"; [a]f = +51° (Chloroform).

B e i sp i e 1 2

Eine Lösung von 15 g 3/?-Hydroxy-20-(N-chior-N-a-methylamino)-allopregnan-ll-on in 150 ml gekühlter Trifluoressigsäure wird wie beschrieben bestrahlt, wobei man 15 Minuten 3 G. E.-Keimtötungslampen von je 15 Watt gebraucht. Die bestrahlte Lösung wird dann mit 7,4 g Trifluoresägsäureanhydridlösung (90% der Theorie) behandelt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, um einen öligen Rückstand zu hinterlassen, der in einer Mindestmenge Aceton aufgelöst mit Petroläther und dann mit Äther behandelt wird. Eine solche Verreibung löst Kristallisation des gewünschten 18-Chlorestersalzes aus, Fp. 164 bis 169°C.

25 g dieser Verbindung in 380 ml Methylenchlorid werden rasch mit 500 ml Hypochloritlösung 30 Minuten verrührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt, und das Verfahren wird dreimal wiederholt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um das gewünschte 3/?-Trifluoracetoxy-1 S-chlor^O-N-chlormethylaminoallopregnan-ll-on zu ergeben, Fp. 149°C (unter Zersetzung).

Eine Lösung von 5 g des ^,N-Dichlorzwischenproduktes in 50 ml Trifluoressigsäure wird etwa 15 Minuten mit UV-Licht bestrahlt. Die Lösung wird eingedampft, zweimal mit Aceton versetzt und wieder eingedampft. Dann wird Hexan zugegeben, um einen Feststoff abzutrennen. Nach Umkristallisation erhält man Kristalle von 3/S-Trifiuoracetoxy-1 S-dichlor^O-methylaminoallopregnan-11 -on, Fp. 209 bis 214°C (unter Zersetzung).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 18-Dichlorsteroiden der allgemeinen Formel

Cl₂ CH₃ HC CHNHR

worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ri ist H, a-(oder (S)-OH; H, «-(oder/S)-Acyloxy, wobei der Acyloxyrest höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, oder Ketosauerstoff; R2 ist Wasserstoff oder Methyl, R3 bedeutet Wasserstoff oder die Ketogruppe; R4 ist Wasserstoff oder Fluor, Rs ist Wasserstoff, die Hydroxyl-, eine niedere Acyloxy- oder die

5 6

Methylgruppe, Re ist Wasserstoff, die Methyl- sprechenden lS-Chlor^O-N-chlor-N-niederalkyl-

gruppe oder Fluor, und die C-Atome 4 und 5 aminosteroids in Trifluoressigsäure, gegebenen-

sind durch eine einfache oder eine Doppel- falls in Gegenwart vonTrifluoressigsäureanhydnd,

bindung verbunden, dadurch gekenn- etwa bei Zimmertemperatur mit Ultraviolettlicht

zeichnet, daß man die Lösung eines ent- 5 in einer inerten Atmosphäre bestrahlt.

409 758/399 12.64 © Bundesdruckerei Berlin