DE1126386B

DE1126386B - Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-aminosaeureestern

Info

Publication number: DE1126386B
Application number: DEF29851A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Fritsch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1959-11-14
Filing date: 1959-11-14
Publication date: 1962-03-29
Also published as: GB962797A; CH391698A

Description

Es ist bereits bekannt, daß man z. B. 21-Aminoacetate des 21-Hydroxypregnan-3,20-dions, des Hydrocortisons, des Prednisolons und des 9«-Fluor-hydrocortisons erhält, wenn man die entsprechenden 21-Hydroxypregnan- bzw. 21-Hydroxypregnen-Derivate mit Chloressigsäureanhydrid behandelt und die erhaltenen 21-Chloracetate mit sekundären Aminen umsetzt (vgl. deutsche Patentschrift 1 037 451).

Es wurde nun gefunden, daß man Steroid-21-aminosäureester der allgemeinen Formel

CH₂-O-CO-(CH₂)-C-R

C=O

HO-

OH

Verfahren zur Herstellung
von Steroid-21-aminosäureestern

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Werner Fritsch, Neuenhain (Taunus),
ist als Erfinder genannt worden

CH₃

worin X für ein Chloratom oder den Mesylrest steht, in Gegenwart von Dialkylformamiden mit einem Alkalisalz einer Aminosäure der allgemeinen Formel

worin η für die Zahlen O bis 2 steht, R Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und R₂Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen gegebenenfalls im Phenylkern substituierten Aralkylrest bedeutet oder worin R₁ und R₂ gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein zweites Heteroatom unterbrochenen Ringes bedeuten und worin einer der beiden Reste R auch für Phenyl stehen kann, erhält, wenn man ein Steroid der allgemeinen Formel

CH₂-X

CO

HO

OH

CH₃

HOOC-(CHs)₈-C-R

worin n, R, R₁ und R₂ die obenerwähnte Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise in entsprechende Salze überführt.

Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise 21-Chlorooc-methyl-zl^-pregnadien-ll/J, 17a-diol-3,20-dion oder 21-Mesyl-6«-methyl-/l¹'⁴-pregnadien-ll/S, 17«-diol-3,20-dion, im folgenden kurz 21-Chlor-6«-methylprednisolon und 21-Mesyl-6<x-methyl-prednisolon genannt, in Betracht. Das 21~Mesyl-6«-methyl-prednisolon erhält man vorteilhaft durch Umsetzung von 6«-Methyl-prednisolon mit Mesylchlorid in Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. In besonders guter Ausbeute gelingt die Her-

209 557/454

3 4

stellung, wenn man die Umsetzung bei O⁰C und in gefällt und können nach dem Trocknen zur Reinigung Gegenwart von Aceton als Verdünnungsmittel durch- aus geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. aus führt, da das gewünschte 21-Mesyl-Derivat nach Essigsäureäthylester, umkristallisiert werden,
dieser Ausführungsform in praktisch analysenreiner Gewünschtenfalls können die so erhaltenen 21-Ami-Form anfällt. Das 21-ChIor-6«-methyl-prednisolon 5 nosäureester durch Behandlung mit anorganischen wird vorteilhaft durch Umsetzung von 6«-Methyl- oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureprednisolon mit organischen Sulfochloriden, Vorzugs- additionssalze übergeführt werden. Als anorganische weise mit Mesylchlorid, in Gegenwart von Pyridin und Säuren kommen z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln bei er- Chlor- oder Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäure höhter Temperatur hergestellt. io oder Phosphorsäure in Frage, während als orga-

AIs Umsetzungskomponenten der erwähnten Aus- nische Säuren beispielsweise Ameisensäure, Essiggangsstoffe kommen die Alkalisalze, vorzugsweise die säure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bern-Natrium- und Kaliumsalze, jeder beliebigen Amino- steinsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure oder säure, die unter die angegebene allgemeine Formel Äthylendiamintetraessigsäure geeignet sind,
fällt, in Betracht. Mit besonderem Vorteil sind in der 15 Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindun-Aminogruppe mono- oder disubstituierte Amino- gen dar und besitzen bei guter Wasserlöslichkeit wertsäuren geeignet. Beispielsweise seien genannt: Diäthyl- volle therapeutische Eigenschaften. Beispielsweise beaminoessigsäure, Pyrrolidinoessigsäure, Piperidino- sitzen die neuen Verbindungen eine stärkere glucoessigsäure, Morpholinoessigsäure, |8-Amino-/?-methyl- corticoide Aktivität und eine höhere entzündungsbuttersäure, y-Aminobuttersäure, a-Amino-propion- 20 hemmende Wirkung als die bekannten 21-Hemisucsäure. «-Methylamino-propionsäure, «-Diäthylamino- cinate des 6«-Methyl-prednisolons.
propionsäure, Ä-n-Butylamino-propionsäure, y-Me-

thyl-"v>aminobuttersäure, y-Methyl-^-methylamino- Beispiel 1

buttersäure, ₇-Methyl-«-diäthylarnino-buttersäure, ÖÄ-Methyl-prednisolon^l-diäthylammoacetat

Λ-Piperidino-propionsaure, p-Phenyl-p-aminobutter- 25

säure, N-[2-(m-Methoxyphenyl)-2-äthyl-biityl]-amino- 5,23 g 21-Chlor-6«-methyl-zl¹>⁴-pregnadien-ll/3,

essigsäure. 17«-diol-3,20-dion werden in eine Suspension von

Die Umsetzung wird nach dem Verfahren gemäß 7 g Natriumdiäthylaminoacetat in 25 ecm Dimethylder Erfindung, zweckmäßig in Gegenwart von Dialkyl- formamid eingetragen, und das Reaktionsgemisch formamiden, z. B. von Dimethylformamid, als Lö- 30 wird 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 65°C sungs- oder Verdünnungsmittel bei Temperaturen gerührt. Nachdem Abkühlen werden 15 ecm Methanol zwischen 20 und 100⁰C, vorteilhaft zwischen 65 und zugegeben, das Gemisch wird mit 2n-Salzsäure ange-70⁰C, vorgenommen. Die Reaktionsdauer liegt im säuert und mit 150 ecm Wasser versetzt. Wenig ausallgemeinen zwischen 1 und 20 Stunden. Bei Verwen- gefallene Flocken werden durch Extraktion mit dung von 21-Mesyl-6*-methyl-prednisolon als Aus- 35 Äther entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Natriumgangsstoff liegt die günstigste Reaktionszeit bei etwa bicarbonatlösung auf pn 8 eingestellt, wobei das 16 bis 18 Stunden, während das 21-Chlor-6«-methyl- öa-Methyl-prednisolon^l-diäthylaminoacetat kristalprednisolon im allgemeinen kürzere Reaktionszeiten lin ausfällt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen des benötigt. Eine vorteilhafte Ausführungsform des Ver- Filterrückstandes mit Wasser wird das erhaltene fahrens besteht darin, daß man das 21-Chlor- oder 40 6«-Methyl-prednisolon-21-diäthylaminoacetat im Va-21-Mesyl-6*-methyl-prednisolon in Dimethylform- kuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt amid löst bzw. suspendiert, das Gemisch auf mäßig 5,35 g, der Schmelzpunkt liegt bei 172 bis 206 bis 208 ⁰C erhöhte Temperaturen, beispielsweise bis auf 60 bis (Kofler-Schmelzbank). Nach dem Umkristallisieren 70⁰C, erwärmt, entweder äquivalente oder über- aus Eisessig schmilzt die Substanz bei 174 bis 209⁰C. schüssige Mengen der entsprechenden Aminosäure in 45 Das entsprechende Hydrochlorid kann z. B. wie Gestalt des Natrium- oder Kaliumsalzes in fein- folgt dargestellt werden: 2,84 g ow-Methyl-prednisoverteilter Form zugibt und die Temperatur des Reak- lon-diäthylaminoacetat werden in 20 ecm Methanol tionsgemisches unter mechanischem Rühren einige suspendiert und unter Kühlung und Rühren mit Stunden lang bei 60 bis 70⁰C hält. 58,2 ecm 1,0 η-Salzsäure versetzt. Nach dem Ab-

Sofern bei der Umsetzung die Alkalisalze solcher 50 dampfen des Methanols unter vermindertem Druck

Aminosäuren eingesetzt werden, deren isoelektrischer zeigt der klare wäßrige Destillationsrückstand ein Ph

Punkt stark nach dem alkalischen Bereich hin ver- von 4,3 bis 4,4. Nach der Gefriertrocknung wird das

schoben ist (z. B. bei der |3-Amino-/S-methyl-butter- oa-Methyl-prednisolon^l-diäthylaminoacetat-hydro-

säure), hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Reak- chlorid in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten,

tionskomponente in Form eines aus freier Amino- 55

säure und dem Alkalisalz der Aminosäure bestehenden Beispiel 2

Puffergemisches einzusetzen ÖÄ-Methyl-prednisolon^l-diäthylaminoacetat

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig mit verdünnten Säuren, z. B. 2 η-Salzsäure, an- In eine gerührte Suspension von 8,4 g Natriumgesäuert und anschließend mit Wasser verdünnt. Un- 60 diäthylaminoacetat in 30 ecm Dimethylformamid gelöste Anteile werden durch Filtration oder durch werden 5,98 g 21-Mesyl-6«-methyI-Zl¹>*-pregnadien-Extraktion des Reaktionsgutes mit einem mit Wasser ll/?,17«-diol-3,20-dion eingetragen. Das Reaktionsnicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther gemisch wird 8 Stunden lang unter gutem Rühren auf oder Methylenchlorid, abgetrennt. Die bei der Reak- 70⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Mition erhaltenen 21-Aminosäureester des 6«-Methyl- 65 schung mit 2 η-Salzsäure angesäuert und mit 500 ecm prednisolone werden durch Neutralisieren der sauren, kaltem Wasser verdünnt. Eine schwache Trübung wird wäßrigen Phase mit Hilfe von Basen, wie Natronlauge, durch Extraktion mit Äther entfernt. Die wäßrige Natriumcarbonat- oder Natriumbicarbonatlösung, aus- Phase wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung auf ph 8

Claims

5 6

eingestellt, wobei das OÄ-Methyl-prednisolon^l-di- (S-methyl)-butyrat vom Schmelzpunkt 160 bis 165⁰C äthylaminoacetat ausfällt. Nach dem Abfiltrieren, (unter Zersetzung, Kofler-Schmelzbank) erhalten.

Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum be-

trägt die Ausbeute an 6*-Methyl-prednisolon-21-di- Beispiel 6

äthylaminoacetat 6,22 g, der Schmelzpunkt liegt bei 5 6Ä-Methyl-prednisolon-21-N-[2-(m-Methoxyphenyl)-

209 ° C (Kofler-Schmelzbank). 2-äthyl-butyl]-aminoacetat

. 10 g des Natriumsalzes der N-[2-(m-Methoxy-

Beispiel 3 phenyl)-2-äthyl-butyl]-aminoessigsäure und 5,88 g

6a-Methyl-prednisolon-21-piperidino-acetat 21 - Mesyl - 6« - methyl - A M - pregnadien-1 Iß, 17a-diol-

Ein gut verriebenes Gemisch aus 3,1g Natrium- io 3,20-dion werden, wie im Beispiel 3 beschrieben, in piperidino-acetat und 2,38 g 21-Mesyl-6<x-methyl- 30 ecm Dimethylformamid umgesetzt und aufge-JM-pregnadien-ll/UTÄ-diol-S^O-dion wird in 12 ecm arbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester Dimethylformamid 16 Stunden lang unter Rühren auf werden 5,9 g 6«-Methyl-prednisolon-21-N-[2-(m-meth-70⁰C erhitzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt, wie im oxyphenyl)-2-äthyl-butyl]-aminoacetat vom Schmelz-Beispiel 2 angegeben. Es werden 2,78 g 6«-Methyl- 15 punkt 169°C (Kofler-Schmelzbank) erhalten.
prednisolon-21-piperidino-acetat vom Schmelzpunkt

208⁰C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. Das Ver- Beispiel /

fahrenserzeugnis kann, wie im Beispiel 1 beschrieben, 6*-Methyl-prednisolon-21-y-aminobutyrat

in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt werden. 5 g des Natriumsalzes der y-Amino buttersäure

. 20 und 2,95 g 21-Mesyl-6a-methyl-zJ¹'⁴-pregnadien-ll/?,

^Beispie14 17x-diol-3,20-dion werden, wie im Beispiel 3 be-

6*-Methyl-prednisolon-21-morpholino-acetat schrieben, in 17 ecm Dimethylformamid umgesetzt

6,2 g Natrium-morpholino-acetat und 4,8 g und aufgearbeitet. Es werden 0,5 g 6«-Methyl-predni-21-Mesyl-6.%-methyl-zl¹-⁴-pregnadien-ll/?,17Ä-diolsolon-21-y-aminobutyrat vom Schmelzpunkt 175°C 3,20-dion werden in 25 ecm Dimethylformamid ent- 25 erhalten.

sprechend der im Beispiel 3 angegebenen Vorschrift um- Beisoiel 8

gesetzt und aufgearbeitet. Es werden 5,41 g 6x-Methyl- ^ ,, , , 1 ■ , -.< ,η · η λ ιχ

prednisolon-21-morpholino-acetat vom Schmelzpunkt 6«-Methyl-predmsolon-21-(/?-anuno-/?-phenyl)-

162 bis 214° C (Kofler-Schmelzbank) erhalten. butyrat

30 5,85 g 21-Mesyl-6a-methyl-zl¹'⁴-pregnadien-ll_j8,

^BeisP^iel ^b 17_Ä-diol-3,20-dion und 4,5 g des Natriumsalzes der

6Ä-Methyl-prednisolon-21-(0-amino-/?-methyl)- ^-Amino-zS-phenyl-buttersaure werden in 40 ecm Di-

butyrat methylformamid 5 Stunden unter mechanischem

Ein Gemisch aus 4,9 g Natrium-ß-amino-ß-methyl- Rühren auf 7O⁰C erwärmt. Die weitere Aufarbeitung butyrat und 0,5 g ß-Amino-ß-methyl-buttersäure wird 35 erfolgt, wie im Beispiel 2 angegeben. Es werden 2,6 g zusammen mit 2,5 g 21-Mesyl-6«-methyl-zl¹-⁴-pregna- 6%-Methyl-prednisolon-21-(/3-amino-/?-phenyl)-butyrat dien-1 Iß, 17(X-diol-3,20-dion in 20 ecm Dimethylform- vom Schmelzpunkt 223⁰C (Kofler-Schmelzbank) eramid 18 Stunden unter Rühren auf 70⁰C erwärmt. halten. Das Verfahrenserzeugnis kann nach der im Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 2 η-Salz- Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in das entsprechende säure angesäuert und von wenig ausgefallenen Flocken 40 Hydrochlorid übergeführt werden,
abgesaugt. Anschließend wird das Filtrat mit 2n-Natriumcarbonatlösung auf einen ρπ-Wert von 8,5 bis 9

eingestellt, das anfallende 6«-Methyl-prednisolon- PATENTANSPRUCH:

21-(j8-amino-/?-methyi)-butyrat abfiltriert, mit Wasser

gewaschen und im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet. Es 45 Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-amino-

werden 1,49 g 6«-Methyl-prednisolon-21-(ß-amino- säureestern der allgemeinen Formel

CH₂- O — CO — (CH₂),,- C R

■■

C = O ^Rl

CH₃

worin η für die Zahlen 0 bis 2 steht, R Wasserstoff stoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest und

oder einen niedrigmolekularen Alkylrest oder R₂ Wasserstoff, einen niedrigmolekularen Alkyl-

einer der beiden Reste R den Phenylrest, R₁ Wasser- rest oder einen gegebenenfalls im Phenylkern

substituierten Aralkylrest bedeutet, wobei R₁ und R₂ auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls durch ein zweites Heteroatom unterbrochenen Ringes darstellen können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel

worin X für ein Chloratom oder den Mesylrest steht, in Gegenwart von Dialkylformamiden mit einem Alkalisalz einer Aminosäure der allgemeinen Formel

HOOC-(CH₂)„—C—R

worin n, R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in an sich bekannter Weise umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 016 708.

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