DE1124041B

DE1124041B - Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate

Info

Publication number: DE1124041B
Application number: DEB53554A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Konz; Dr K Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1959-06-10
Filing date: 1959-06-10
Publication date: 1962-02-22
Also published as: BE591618A; GB899207A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

B53554IVd/12p

ANMELDETAG: 10. JUNI 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 22. F E B RU AR 1962

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller Xanthinderivate, die insbesondere eine broncholytische Wirkung aufweisen.

Bei diesen Xanthinderivaten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel

JK R₁ R₂ Jx

X-CH₂-CH-N-A-N-CH-CH₂-X

(I)

in der X gleiche oder verschiedene Xanthinyl-(1 bzw. . 3 bzw. 7)-Reste sind, wobei zwei der Stickstoffatome in 1-, 3- oder 7-Stellung des Xanthingerüstes mit Methyl- oder Äthylresten substituiert sind, und in der A eine Direktbindung oder einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkylgruppen substituierten Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexamethylenrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste oder R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppe N—A—N auch einen Piperazinrest bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach folgenden an sich bekannten Verfahren herstellen:

Verfahren zur Herstellung
neuer Xanthinderivate

a) Ein Xanthin der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-HaI

(Π)

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wird mit einem Diamin der allgemeinen Formel

R₁-NH-A-NH-R₂

(III)

bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.

Bei der Umsetzung werden im allgemeinen für 1 Mol /5-Halogenäthylxanthin- Va Mol Diamin eingesetzt. Man kann die Umsetzung mit oder ohne Lösungsmittel durchführen, wobei der abgespaltene Halogenwasserstoff durch entsprechende Zusätze, wie Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin oder Pyridin, abgefangen wird. Ebenso gelingt es auch, durch entsprechenden Überschuß an Diamin den Halogenwasserstoff zu binden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens arbeitet ohne Lösungsmittel, wobei 1 Mol /J-Halogenäthylxanthin mit 1 Mol Diamin bei Temperaturen von 80 bis 200⁰C umgesetzt wird.

Die Isolierung der Reaktionsprodukte erfolgt, je nach den Eigenschaften der Substanzen, durch Digerieren mit Wasser und Abtrennen des in Wasser Anmelder:
C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein

Dr. Wilhelm Konz und Dr. K. Zeile,

Ingelheim/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

schwerlöslichen Produktes oder Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform. In anderen Fällen lassen sich die Reaktionsprodukte durch Auskochen mit Alkohol, Chloroform usw. isolieren.

Als Ausgangskomponenten für dieses Verfahren seien beispielsweise die folgenden aufgeführt: 7-(/?-Chloräthyl)-theophyllin, l-Q9-Chloräthyl)-theobromin; Hydrazin, Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Dodekamethylendiamin, N,N'-Diäthyläthylendiamin, Ν,Ν'-Diäthylhexamethylendiamin und Piperazin.

Nach diesem Verfahren lassen sich auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen, die zwei verschiedene Xanthinreste enthalten. Man führt dabei die Reaktion in zwei Stufen durch, wobei man zuerst mit mehr als 1 Mol Diamin das eine /S-Halogenäthylxanthin kondensiert und dann mit einem anderen, vom ersten verschiedenen /9-Halogenäthylxanthin weiter umsetzt. So lassen sich beispielsweise Hexamethylendiamino-N-(7-/S-äthyltheophyllin)-N'-(l-y3-äthyltheobromin) und Trimethylendiamino-N-(7-^-äthyltheophyllin)-N'-(7-^-äthyl-l,3-diäthylxanthin) herstellen.

b) 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel X-CH₂-CO-R (IV)

werden mit 1 Mol eines Diamine der allgemeinen Formel (III) hydrierend kondensiert. Hierbei können auch zuerst die Bis-Schiffschen Basen hergestellt werden, die dann einer katalytischen Hydrierung mit oder ohne Druck, bei Zimmer-

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temperatur oder erhöhter Temperatur in Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels, unterworfen werden.

Aus Theophyllin-7-acetaldehyd und Trimethylendiaminen entsteht beispielsweise Trimethylendiamino-N,N'-bis-(7-,8-äthyltheophyllin) und aus 7-Acetonyltheophyllin und Hexamethylendiamin das Hexamethylendiamino-N,N'-bis-(7-ß-propyltheophyllin).

Auch nach dem Verfahren b) lassen sich bei stufenweiser Durchführung der Reaktion Verbindungen der Formel (I) herstellen, die zwei verschiedene Xanthinreste im Molekül aufweisen.

c) Kondensation eines Xanthins der allgemeinen Formel

R R₁

i I (V)

X-CH₂-CH-NH Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, hydrierend kondensiert, wobei dieser Reaktion die zweiseitige Bildung der Bis-Schiffschen Basen vorhergehen kann. 5

Die Reaktionsbedingungen sind dieselben wie unter b) angegeben.

Bei diesem Verfahren gelangt man zu solchen Verbindungen der Formel (I), in denen R₁ und R₂ ίο Wasserstoffatome bedeuten. Durch nachträgliche Alkylierung werden auch die Verbindungen erhalten, in denen R₁ und R₂ Alkylreste bedeuten.

Auch dieses Verfahren kann in zwei Stufen durchgeführt werden, so daß man zu Verbindungen mit verschiedenen Xanthinresten gelangen kann.

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal —A —Hal (VI)

in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei erhöhten Temperaturen und unter Verwendung eines säurebindenden Mittels. Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aminoalkylxanthine können aus Halogenalkylxanthinen und Ammoniak, aus Cyanalkylxanthinen durch Reduktion oder aus Oxoalkylxanthinen durch hydrierende Kondensation mit Ammoniak oder Aminen hergestellt werden.

d) Kondensation von 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel

X B (VII)

worin B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom ist, mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

R R₁ R₂ R

HaI-CH₂-CH-N-A-N-CH-CH₂-HaI

(VIII)

Zweckmäßig setzt man die Alkalisalze der Xanthine entsprechend dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 014 998 in Dimethylformamid als Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) um. Falls es die Stabilität der letzteren zuläßt, kann die Umsetzung auch in wäßriger, alkoholischer Lösung oder in Suspension unter Zusatz eines säurebindenden Mittels vorgenommen werden. Auch hier kann die Kondensation in zwei Stufen durchgeführt werden, wobei man zu Verbindungen mit verschiedenen Xanthinresten gelangen kann.

e) 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel (V), worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, werden mit 1 Mol einer Biscarbonylverbindung der allgemeinen Formel

R₃ Rj

I I (ix)

OC-A' —CO

in der A' einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkylgruppen substituierten Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄

f) Kondensation von 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel

X-CH = CH-R (X)

mit 1 Mol eines Diamins der allgemeinen Formel (III) bei erhöhten Temperaturen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, wie Alkalihydroxyd, Alkalimetall, Alkaliamid oder Kupfer-(II)-acetat.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Xanthine, die eine Vinylgruppe enthalten, werden aus den entsprechenden ß-Halogenäthylxanthinen durch Abspaltung von Halogenwasserstoff, beispielsweise mittels eines Alkalialkoholats, hergestellt.

So erhält man aus dem 7-(/?-Chloräthyl)-theophyllin das 7-Vinyltheophyllin (F. 176⁰C) und aus 7-(/?-Chloräthyl)-l,3-diäthylxanthin das 7-Vinyl-l,3-diäthylxanthin (F. 119/120⁰C).

Auch dieses Verfahren läßt sich stufenweise durchführen, so daß man zu Verbindungen mit verschiedenen Xanthinresten gelangen kann.

g) Eine Verbindung der allgemeinen Formel R₁ R₂

(Xl)

X-CH₂-CO-N-A-N-CO-CH₂-X

bzw.

R R₁

R₂ R

X~CH₂-CH-N-CO-A'-CO-N-CH

'-CH₂-X (XII)

worin R₁ alle für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

Die Ausgangsverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formeln (XI) und (XII), die neu sind, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze überführen, wobei man sowohl die Mono- als auch die Bis-Salze herstellen kann.

Die bronchospasmolytische (broncholytische) Wirksamkeit einiger der neuen Verbindungen wurde beim

Meerschweinchen-Asthma nach der Methode von Konzett—Rössler bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Werte hierfür zusammengestellt; der Vergleichssubstanz 7-(/?-Hydroxypropyl)-theophyllin wurde hierbei der Wert 1 zugeordnet. Alle Substanzen wurden intravenös injiziert.

Substanz

LD₆₀ s. c. (bestimmt an weißen Mäusen)

Substanz	Bronchosp Wir Spasmus durch Acetylcholin	asmolytische kung Spasmus durch Histamin
7-(/?-Hydroxypropyl)-theo- phyllin	1	1
Trimethylendiamino - N,N'-bis-(7-/S-äthyltheo- phyllin (Beispiel 3)	25	100
Tetramethylendiamino- N,N'-bis-(7-/3-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 4)	105	40 bis 105
Pentamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/?-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 5)	6,5	90
Hexamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/3-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 6)	375	30
Heptamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/?-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 7)	175	15
Oktamethylendiamino- N,N'-bis-(7-ß-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 8)	450	0
Nonamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/3-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 9)	185	5
Dekamethvlendiamino- N,N'-bis-(7-/S-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 10) ....	100	0
Dodekamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/?-äthyltheo- phyllin) (Beispiel 11) ....	12,5	5
Hydrazino-N,N'-bis- (7-/3-äthyltheophyllin) (Beispiel 1)	7,5	5
Hexamethylendiamino- N,N'-bis-(7-/3-äthyl- 1,3-diäthylxanthin) (Beispiel 12)	50	50

7-QS-Hydroxypropyl)-theophyllin

Trimethylendiamino-N, N'-bis-(7-ß-äthyltheophyllin)
(Beispiel 3)

Tetramethylendiamino-N,N'-bis-(7-£-äthyltheophyllin) (Beispiel A)

Pentamethylendiamino-N,N'-bis-(7-/S-äthyltheophyllin) (Beispiel 5)

Hexamethylendiamino-N,N'-bis-(7-/3-äthyltheophyllin) (Beispiel 6)

Heptamethylendiamino-N,N'-bis-(7-/3-äthyltheophyllin) (Beispiel 7)

Octamethylendiamino-N,N'-bis-(7-/S-äthyltheophyllin) (Beispiel 8)

Nonamethylendiamino-N,N'-bis-(7-^-äthyltheophyllin) (Beispiel 9)

theophyllin) (Beispiel 1)

435 mg/kg 870 mg/kg 575 mg/kg 1650 mg/kg 625 mg/kg 625 mg/kg 825 mg/kg

480 mg/kg

zwischen 2000 und 3000 mg/kg

Ein Vergleich dieser bronchospasmolytischen Wirkungen zeigt eindeutig, daß alle untersuchten Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkung gegen durch Acetylcholin hervorgerufene Spasmen der Vergleichssubstanz 7-(/3-Hydroxypropyl)-theophyllin bedeutend überlegen sind; darüber hinaus zeigen fast alle Verbindungen auch eine bessere Wirkung bei Histaminbronchospasmen.

In der nachfolgenden Tabelle werden die Toxizitätswerte von allen auf Broncholyse untersuchten Substanzen im Vergleich zu 7-(/S-Hydroxypropyl)-theophyllin angegeben:

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

Beispiel 1 Hydrazino-N,N'-bis-(7-^-äthyltheophyllin) Ein Gemisch von 24,2 Teilen 7-(^-Chloräthyl)-theophyllin mit 5 Teilen Hydrazinhydrat wird allmählich auf 100⁰C erwärmt; die dabei homogen gewordene Reaktionsmischung wird langsam stärker erhitzt, bis die Temperatur etwa 12O⁰C erreicht hat. Die einsetzende Reaktion läßt die Temperatur auf etwa 145° C steigen. Die auf etwa 100⁰C erkaltete Schmelze wird mit 50 Teilen Wasser unter Rückfluß gekocht; nach Erkalten trennt man das schneeweiße Reaktionsprodukt ab. Ausbeute 18,3 Teile (83% der Theorie).

Aus Dimethylformamid umkristallisiert, Schmelzpunkt 236 bis 238°C. Das Monohydrobromid hat den Schmelzpunkt von 235⁰C; leicht löslich in Wasser.

Beispiel 2

Äthylendiamino-N,N'-bis-(7-/S-äthyltheophyllin) 24,25 Teile 7-(^-Chloräthyl)-theophyllin werden mit 9 Teilen Äthylendiamin auf 100° C erwärmt, wobei die Reaktion eintritt, welche die Temperatur auf 160° C steigen läßt. Nach Abkühlen auf 100⁰C wird mit Wasser ve rieben und das Reaktionsprodukt abgetrennt. Schmelzpunkt 215 bis 216 ° C; das Dihydrochlorid schmilzt bei 284° C.

g Beispiel 3

Trimethylendiamino-N,N'-bis-(7-^-äthyltheophyllin)

242 Teile 7-(ß-Chloräthyl)-theophyllin werden in einem Reaktionsgefäß mit Rührer, Thermometer und

7 8

Kühler mit 78,5 Teilen Trimethylendiamin auf 80 bis beute das Dihydrochlorid des Reaktionsproduktes mit 120°C erwärmt; die homogene Reaktionsmischung dem Schmelzpunkt von 276 bis 280°C. wird ohne Heizung weitergerührt, wobei die Temperatur bis etwa 200°C steigt und der Ansatz zu einem Beispiel 7 Kristallbrei erstarrt. Man läßt auf 120°C abkühlen 5 . _XTXT,,. _fn ο-^. ixt t n- \ und gibt dann etwa 400 Teile kochendes Wasser zu, Heptamethylendiammo-Ν,Ν -bis-(7-MhyltheophyUm)

wobei alles in Lösung geht. Die erkaltete Lösung wird Analog Beispiel 4. Dihydrochlorid: Schmelzpunkt

mit 100 Teilen Natriumsulfat verrührt und die ölige 130 bis 135⁰C.

Abscheidung in Chloroform aufgenommen. Nach

Abtrennen der Choroformlösung wird das Chloroform ίο Beispiele

verdampft, wobei 205 Teile Reaktionsprodukt (84% Oktamethylendiamino-N,N'-bis-(7-_/S-äthyltheophylHn) der Theorie) m kristalliner Form erhalten werden.

Aus Alkohol und Dioxan umkristallisiert, Schmelz- . Analog Beispiele. Schmelzpunkt 143 bis 146°C. punkt 185 bis 188°C. Das Dihydrochlorid hat den Dihydrochlorid: Schmelzpunkt 240 bis 244°C. Schmelzpunkt von 260 bis 270° C, ab 200⁰C Sintern. 15

Beispiel 9

Beispiel 4 _; Nonamethylendiamino-N,N'-bis-(7-j5-äthyltheophyUin)

Tetramethylendiamino-N,N'-bis-(7-^-äthyltheophyllin) _{An£llog Beispiel} 4. Schmelzpunkt des Dihydro-

Aus 24,2 Teilen 7-(/S-Chloräthyl)-theophyllin und 20 chloride: 196 bis 198°C. 9,5 Teilen Tetramethylendiamin erhält man bei einer
Reaktionstemperatur von 85 bis 195°C ein Reaktions- Beispiel 10

gemisch^ das mit Chloroform unter Rückfluß gekocht Dekamethylendiamino-N,N'-bis-(7-_/S-äthyltheophyllin)

wird. Dabei bleibt das Tetramethylendiaminhydro-

chlorid ungelöst und wird durch Absaugen abgetrennt. 25 Analog Beispiel 4. Schmelzpunkt der aus Alkohol Das Filtrat ergibt nach dem Verdampfen 24 Teile umkristallisierten Substanz: 124 bis 126°C. Dihydrodes Reaktionsproduktes (96% der Theorie). Man chlorid: Schmelzpunkt 230 bis 234° C.

führt es wie üblich in das Dihydrochlorid über, das

einen Schmelzpunkt von 276 bis 280⁰C hat. Beispiel 11

3° Dodekamethylendiamino - N₅N' - bis - (7 - β - äthyltheo-Ti · · phyllin)

" Analog Beispiel 4. Dihydrochlorid: Schmelzpunkt

Pentamethylendiamino-N,N'-bis-(7-_iS-äthyltheophyUin) der umkristallisierten Substanz (aus Methanol-Analog dem Beispiel 4 mit Pentamethylendiamin. ₃₅ ^Äthanol)^{: 225 bis 228}°^c-Das Dihydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von _ . . . ,„

270 bis 272°C. Beispiel 12

Hexamethylendiamino-Beispiel 6 N,N'-bis-(7-_JS-äthyl-l,3-diäthylxanthin)

Hexamethylendiamino-N,N'-bis-(7-₎S-äthyltheophyllin) ⁴° 5,42Teüe7-(^Chloräthyp-l₃3-diäthybcanthinwerden

mit 2,4 Teilen Hexamethylendiamin vorsichtig bei

a) In einem entsprechenden Reaktionsgefäß werden 100⁰C homogen geschmolzen. Ohne weitere Heizung

242,5 Teile 7-(^-Chloräthyl)-theophyllin mit 120 Teilen tritt die Reaktion ein, und die Temperatur steigt bis

Hexamethylendiamin bei 80 bis 90° C zu einer homo- etwa 21O⁰C an. Die kristalline Reaktionsmischung

genen Schmelze verrührt. Nach einigen Minuten 45 läßt man auf 90 ⁰C abkühlen und kocht mit Chloroform

steigert man die Temperatur unter gutem Rühren auf unter Rückfluß, bis das Hexamethylendiaminhydro-

etwa 100⁰C, wobei die Umsetzung eintritt. Die chlorid als weißer Niederschlag sich absetzt, es wird

Temperatur steigt ohne Heizung auf etwa 210⁰C, und abgesaugt und das Chloroform verdampft. Das

der Ansatz kristallisiert. Nach Abkühlen auf etwa pastenartige Reaktionsprodukt wird in das kristalline

12O⁰C wird mit 400 Teilen heißem Wasser verrührt, 50 Dihydrochlorid übergeführt; Schmelzpunkt 212 bis

wobei die Substanz in Lösung geht. Nach Erkalten 215°C.
wird mit Chloroform ausgeschüttelt, wodurch das

Reaktionsprodukt in das Chloroform geht. Nach Beispiel 13

Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 234 Teile Hexamethylendiamino-N,N'-bis-(l^-äthyltheobromin)

einer kristallinen Substanz (89% der Theorie). Aus 55

Alkohol umkristallisiert, hat das Produkt den Schmelz- 12,2 Teile l-(^-Chloräthyl)-theobromin werden mit

punkt von 170 bis 171⁰C. Das Dihydrochlorid schmilzt 6 Teilen Hexamethylendiamin gemischt und durch

bei 276 bis 280⁰C und ist in Wasser leicht löslich. Erwärmen auf 90 bis 100⁰C homogenisiert. Bei

Das ebenfalls leicht wasserlösliche Dinikotinat hat langsamer Temperaturerhöhung auf 130°C setzt die

einen Schmelzpunkt von 210°C. 60 Reaktion ein, und die Temperatur steigt bis 210⁰C an.

b) 242,5 Teile 7-(/?-Chloräthyl)-theophyllin werden Die auf etwa 8O⁰C erkaltete Schmelze wird mit etwa

in etwa 1,51 Methanol mit 60 Teilen Hexamethylen- 50 Teilen Wasser erwärmt, die erhaltene Lösung mit

diamin im Rührautoklav bei langsamer Temperatur- konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und

steigerung auf etwa 150 bis 160⁰C erhitzt. Sobald die das viskose Öl mit Chloroform isoliert.

Lösung neutral ist (nach etwa 4 bis 5 Stunden), wird 65 Ausbeute: ^12,4TeUe (94% der Theorie). Aus

die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abdestilliert Äthanol mit Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 155

und der Rückstand mit Alkohol oder Aceton verrieben bis 158⁰C. Das Dihydrochlorid hat den Schmelz-

und abgenutscht. Man erhält in etwa 80%iger Aus- punkt 302 bis 305⁰C und ist leicht löslich in Wasser.

9 10

Beispiel 14 verrührt; die pasteuse Abscheidung wird in Chloroform

_XT ,_T, „... , , .. , , ,. · aufgenommen; nach Verreiben des Chloroforms erhält

i'ul^Ä Tir°; ^{man 208} Teile Reaktionsprodukt (85% der Theorie);

N,N-bis-(7-/?-athyltheophyllin) _{aug Alkohol} _{md Oiox}^ _umkrl_stan?_siert, _{hat d}-_e

24,5 Teile 7-(^-Chloräthyl)-theophyllin werden mit 5 Substanz den Schmelzpunkt 185 bis 187°C.
11,6 Teilen Ν,Ν'-Diäthyläthylendiamin bei 140 bis

160°C umgesetzt. Durch Auskochen mit Chloroform Beispiel 19 (Arbeitsweise d)

wird das Produkt isoliert und in das kristallisierte .. . _{tn o}-^ _Uu u «· ν

Dihydrochlorid übergeführt. Schmelzpunkt 172 bis Athylendiammo-Ν,Ν -bis-(7-/?-athyltheophyllm)

173 ⁰C. ίο 210 Teile Theophyllinnatrium werden in 500 Teilen

Dimethylformamid mit 95 Teilen Ν,Ν'-Bis-QS-chlor-Beispiel 15 äthyl)-äthylendiamm bei 80°C unter Rühren umge-

Ν,Ν'-Diäthylhexamethylendiamino- f_T ^tZt^f ,^{nadl etWa 4 bis 6 Stun} _t ^de,^{n bee}*^det »st

N,N'-bis-(7-iS-äthyltheophyllin) Nach Erkalten saugt man vom ausgefallenen Natrium-

15 chlorid ab und destilliert das Dimethylformamid im

24,5 Teile 7-(/S-Chloräthyl)-theophyllm läßt man mit Vakuum weitgehend ab; der Rückstand wird in ver-17,2 Teilen Ν,Ν'-Diäthylhexamethylendiamin bei 100 dünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und bis 190°C reagieren und isoliert das Produkt durch im Vakuum eingedampft; das zurückbeibende Hydro-Auskochen mit Chloroform. Das zunächst sirupöse chlorid wird aus Alkohol umkristallisiert und hat den Reaktionsprodukt (87% der Theorie) läßt sich durch 20 Schmelzpunkt 282 bis 284⁰C.
Behandeln mit heißem Alkohol in kristalline Form
bringen. Schmelzpunkt 134 bis 136°C. Das Dihydro- Beispiel 20 (Arbeitsweise e)

chlorid hat den Schmelzpunkt 254 bis 255⁰C. .

Pentamethylendiammo-N,N-bis-(7-/?-athyltheophyllm)

Beispiel 16 25 223 Teile 7-(j8-Aminoäthyl)-theophyllin werden in

Piperazino-N,N'-bis-(7-^äthyltheophyllin) ^\ ⁸^^{0 Tei1}^ Chloroform mit 50 Teilen Glutardi-

aldehyd zum Sieden erhitzt und das Reaktionswasser

24,5 Teile 7-(/3-Chloräthyl)-theophyllin werden mit mit einem Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Dann 8,6 Teilen Piperazin bei 90 bis 170⁰C umgesetzt. Die wird im Vakuum eingedampft und die Bis-Schiffsche auf etwa 6O⁰C erkaltete Reaktionsmasse wird mit 30 Base in 1000 Teilen Alkohol und 150 Teilen Wasser 80 Teilen Alkohol aufgekocht; nach dem Erkalten gelöst, 1 Teil Platinmohr zugegeben und unter Druck wird abgesaugt und mit kaltem Wasser digeriert. Das bei einer Temperatur bis etwa 100° C hydriert. Nach kristalline Reaktionsprodukt hat einen Schmelzpunkt Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird von 247 bis 248° C. Das Dihydrochlorid hat den vom Katalysator abfiltriert, die Lösung im Vakuum Schmelzpunkt 310 bis 312⁰C. 35 eingedampft und das Reaktionsprodukt wie üblich in

das Hydrochlorid übergeführt. Der Schmelzpunkt des Beispiel 17 Dihydrochloride liegt bei 27O⁰C.

Trimethylendiamino-N,N'-bis-(7-ß-propyltheophyllin) „..,„,,.,. .^

* ^v ' ^{F 1}^ * ^{y J} Beispiel 21 (Arbeitsweise f)

59 Teile 7-Acetonyltheophyllin werden in 300 Teilen 40 _TT , , ,. . ,.,,.„ ,. ,„ _n , ,, , ... „

Chloroform und 10 Teilen Trimethylendiamin zum Hexamethylendiammo-N,N -bis-(7-/?-athyltheophyllin)

Sieden erhitzt und das Reaktionswasser langsam mit 103 Teile 7-Vinyltheophyllin werden mit 30 Teilen

einem Teil des Lösungsmittels abdestilliert. Dann wird Hexamethylendiamin und etwa 1 Teil gepulvertem

im Vakuum eingedampft und die Bis-Schiffsche Base Natriumamid gemischt und langsam auf 180° C erhitzt vom Schmelzpunkt 174 bis 176 ⁰C in 250 Teilen Alkohol 45 und bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde gehalten,

und 15 Teilen Wasser gelöst und in Gegenwart von Nach Erkalten wird in 500 Teilen Chloroform heiß

0,6 Teilen Platinmohr bei etwa 100⁰C und 150 atü gelöst, filtriert, über Aluminiumoxyd chromatographiert

mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der be- und nach Verdampfen des Lösungsmittels das Reak-

nötigten Wasserstoffmenge wird der Katalysator ab- tionsprodukt aus Alkohol umkristallisiert; der Schmelzfiltriert und die fast farblose Lösung im Vakuum 50 punkt liegt bei 171⁰C.
verdampft. Das Reaktionsprodukt fällt in beinahe
quantitativer Ausbeute aus und wird wie üblich in Beispiel 22 (Arbeitsweise g)

das Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute: 63,8 Teile „ , „_T^„, . ._ „ , , , , „■ ^

(87 % der Theorie). Schmelzpunkt des Dihydrochlorids, Dekamethylendiamino-Ν,Ν -bis-(7-/?-athyltheophyllm)

das aus Methanol—Alkohol umkristallisiert wurde, 55 6,12 Teile Sebacinsäure-bis-(7-ß-äthyltheophyllin-275⁰C. amid) vom Schmelzpunkt 198 bis 200 ⁰C werden

Beispiel 18 (Arbeitsweise c) portionsweise zu einer gerührten Suspension von

„. ., , ,. . -MXT/ u· in ο -^ uu t. 11· λ 2 Teilen Lithiumalumimumhydrid m 500 Teilen Tetra-Trmiethylendiammo-N,N -bis-(7-/?-athyltheophyllm) _hy_{drofuran gegeben}. _{Nach 15 Stunden Erhitzen unter}

223 Teile 7-(_jS-Aminoäthyl)-theophyllin werden zu- 60 Rückfluß und Rühren wird abgekühlt und mit 2 Teilen sammen mit 101 Teilen 1,3-Dibrompropan und Wasser tropfenweise versetzt, mit 2 Teilen 20°/_oiger 185 Teilen Tributylamin in 1000 Teilen Xylol unter Natronlauge und 5 Teilen Wasser verrührt; die beiden Rühren und Rückfluß erhitzt bis zur Beendigung der Phasen werden getrennt, die organische Phase mit Reaktion (etwa 10 bis 15 Stunden). Nach Erkalten wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und verwird abgesaugt und die Xylolmutterlauge im Vakuum 65 dampft. Das zurückbleibende Reaktionsprodukt wird verdampft; der Niederschlag und der Rückstand der wie üblich in das Dihydrochlorid übergeführt, das Xylollösung werden in heißem Wasser gelöst, die nach dem Umkristallisieren aus Alkohol den Schmelzerkaltete Lösung mit etwa 100 Teilen Natriumsulfat punkt 230 bis 234° C hat.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung neuer Xanthinderivate der allgemeinen Formel

R₁

JKg R

X_CH_a—CH—N—A—N—CH-CH₂-X

CO

in der X gleiche oder verschiedene Xanthinyl-(1 bzw. 3 bzw. 7)-Reste sind, wobei zwei der Stickstoffatome in 1-, 3- oder 7-Stellung des Xanthingerüstes mit Methyl- oder Äthylresten substituiert sind, und in der A eine Direktbindung oder einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkylgruppen substituierten Alkylenrest mit I bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexamethylenrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste oder R₁ und R₂ zusammen mit der Gruppe N-A-N auch einen Piperazinrest bedeuten, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Xanthin der allgemeinen Formel
X-CH₂-CH₂-HaI

^a5

(II)

worin Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel

R₁-NH-A-NH-R₈ (III)
bei erhöhten Temperaturen umsetzt oder

b) 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-R (rV)

mit 1 Mol eines Diamins der allgemeinen Formel (III) hydrierend kondensiert oder

c) ein Xanthin der allgemeinen Formel

R R₁

35

40

X-CH₂-CH-NH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal —A —Hal (VI)

bei erhöhten Temperaturen unter Verwendung eines säurebindenden Mittels kondensiert oder

50

d) 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel XB (VII)

worin B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom ist, mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel

R R₁ R₂ R

(VIII)

HaI-CH₈-CH-N-A-N-CH-CH₂-HaI umsetzt oder

60

e) 2MoI eines Xanthins der allgemeinen Formel (V), worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit 1 Mol einer Bis-carbonylverbindung der allgemeinen Formel

R₃ R₄

l 1

OC-A' —CO

(IX)

in der A' einen gegebenenfalls durch niedermolekulare Alkylgruppen substituiertenAlkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten, hydrierend kondensiert und gegebenenfalls die beiden sekundären Stickstoffatome in dem Brückenglied alkyliert oder

f) 2 Mol eines Xanthins der allgemeinen Formel X-CH = CH-R (X)

mit 1 Mol eines Diamins der allgemeinen Formel (III) bei erhöhten Temperaturen umsetzt oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-N-A-N-CO CH₂-X bzw.

R R₁

I I

X—CH₂-CH-N-CO-A'—CO-.

R₂ R

I j

N-CH-CH₂-X (XII)

worin R₁ alle für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen hat, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert

und gegebenenfalls die nach einer dieser Arbeitsweisen erhaltenen Produkte in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionen a), b), d), e) und f) in zwei Stufen durchführt und dabei gegebenenfalls zwei verschiedene Xanthinreste zur Umsetzung bringt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
»Die Medizinische«, 1955, S. 321 und 322.

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