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Verfahren zur Reinigung von a-Hydroxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Reinigung von a-Hydroxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton.
Diese Verbindung, die häufig als Pantolacton bezeichnet wird, besitzt eine große
technische Bedeutung, da sie zur Herstellung von Pantothensäure (Vitamin B-Komplex)
verwendet wird.
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Die Herstellung von Pantolacton ist bekannt. Bei einem Verfahren wird
Isobutyraldehyd mit Formaldehyd in wäßriger Lösung in Gegenwart von Alkalicyanid
zum Formoisobutyraldol kondensiert, dieses anschließend durch Neutralisieren des
Reaktionsgemisches in sein Cyanhydrin übergeführt, das hierauf mit einer starken
Mineralsäure zum oc-Hydroxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton verseift bzw. lactonisiert
wird (USA.-Patentschrift 2 443 334). Bei einem anderen bekannten Verfahren wird
Glykolsäurenitril mit Isobutyraldehyd in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels,
wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, zum Formoisobutyraldolcyanhydrin
umgesetzt und dieses wie oben zum a-Hydroxyß,ß-dimethyl-y-butyrolacton hydrolysiert
(USA.-Patentschrift 2 702 816).
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Bei diesen Verfahren bietet jedoch die Reinigung des erhaltenen Rohlactons
gewisse Schwierigkeiten. Bei der Kondensation werden im allgemeinen verschiedene
Glykole als Nebenprodukte gebildet. Um diese Produkte vom Lacton zu trennen, muß
man das stark saure Reaktionsgemisch erst stark alkalisch machen, um das Lacton
in das Alkalisalz der entsprechenden Oxysäure überzuführen. Das alkalische Gemisch
wird dann einer Wasserdampfdestillation unterworfen, um die unerwünschten Glykole
abzutrennen. Nach deren Entfernung wird der Destillationsrückstand stark angesäuert
und das Alkalisalz der Oxysäure in das Lacton zurückverwandelt, das hierauf in bekannter
Weise isoliert wird. Das hierbei erhaltene Pantolacton wird schließlich durch fraktionierte
Destillation gereinigt.
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Wenn man bei den bekannten Verfahren auf die Abtrennung der Glykole
aus dem Reaktionsgemisch verzichtet, sind die beobachteten Ausbeuten an Lacton zu
hoch, da die in Frage kommenden Glykole in vielen Fällen praktisch die gleichen
Siedepunkte wie das Lacton besitzen und daher bei der Fraktionierung des rohen Lactons
mit in das Endprodukt übergehen. Zwar ist die Entfernung der Glykole von äußerster
Wichtigkeit für die Qualität des Endproduktes, jedoch besitzt die obenerwähnte Wasserdampfdestillation
Nachteile. Zunächst ist sie zeitraubend und man benötigt hierfür eine kostspielige
Spezialvorrichtung. Außerdem hat die Wasserdampfdestillation häufig eine Verfärbung
des Endproduktes, sogar unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen, zur Folge.
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Reinigung von a-Hydroxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton
zu schaffen. Hierzu wird rohes a-Hydroxy-ß,ß-dimethyly-butyrolacton in einem mit
Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst, hierauf eine Menge an
wäßrigem Alkali zugesetzt, die mindestens ausreicht, das Salz der entsprechenden
Oxysäure zu bilden, worauf man die erhaltene wäßrige Schicht von der organischen
abtrennt, sie ansäuert und auf etwa 100°C erhitzt. Die zugesetzte Säure soll mindestens
ausreichen, das Salz der Oxysäure in das Lacton überzuführen.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem das
rohe Lacton in Form eines wäßrigen Umsetzungsgemisches vorliegt, wird dieses zunächst
vorzugsweise mit Alkalilauge auf einen pH-Wert von 6,5 bis 6,8 eingestellt. Hierauf
wird der wäßrigen Lösung das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel
zugesetzt. Das Lacton und seine im organischen Lösungsmittel löslichen Verunreinigungen
einschließlich der erwähnten Glykole gehen in die organische Phase über. Die wasserlöslichen
Verunreinigungen bleiben zur Hauptsache in der wäßrigen Phase zurück. Hierauf trennt
man zweckmäßigerweise die beiden Schichten voneinander und verwirft die wäßrige
Schicht. Anschließend wird die lactonhaltige organische Phase mit verdünntem
wäßrigem
Alkali behandelt und hierbei das wasserlösliche Salz der auf diese Weise gebildeten
Oxysäure von der wäßrigen Phase des erhaltenen Zweiphasensystems aufgenommen. Es
ist deshalb zweckmäßig, die organische von der wäßrigen Phase vor dieser Verseifung
(Salzbildung) abzutrennen. Zunächst werden durch die Abtrennung der organischen
von der wäßrigen Phase vor der Verseifung Ammoniumsalze, z. B. Ammoniumchlorid,
das bei der Hydrolyse des Cyanhydrins mit Salzsäure als letzte Stufe der Herstellung
des rohen Pantolactons gebildet wird und das in der wäßrigen Phase enthalten ist,
entfernt. Die Anwesenheit dieses Salzes während der Verseifung würde natürlich die
Verwendung einer größeren Menge an Alkali notwendig machen, als sie normalerweise
zur Verseifung des Lactons erforderlich ist. Jedoch ist die Trennung der zwei Phasen
vor der Verseifung auch aus einem anderen Grund- wichtig: Wird die wäßrige von der
organischen Phase vor der Verseifung mit verdünntem wäßrigem Alkali abgetrennt,
so erhält das bei der Verseifung gebildete Salz der Oxysäure in der wäßrigen Phase
des neugebildeten Zweiphasensystems praktisch keine im organischen Lösungsmittel
und in Wasser löslichen Verunreinigungen. Andererseits enthält das Salz der Oxysäure
bei dieser Verfahrensstufe in der wäßrigen Phase des Systems wasserlösliche Verunreinigungen,
wenn man die organische Phase nicht vor der Verseifung abtrennt. Zwar kann man diese
wasserlöslichen Verunreinigungen vom Lacton im Laufe der Reinigungsoperationen,
die bei der Isolierung des Lactons angewendet werden, abtrennen, doch ist es viel
zweckmäßiger, diese Verunreinigungen am Anfang zu entfernen. Sobald die Verseifung
des Lactons vollständig ist, wird die organische von der wäßrigen Phase getrennt.
Das Salz der Oxysäure wird dann durch Säurezugabe in das Lacton zurückverwandelt
und dieses in bekannter Weise isoliert.
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Im allgemeinen kann zur Einstellung der rohen wäßrigen Pantolactonlösung
auf einen pH-Wert von 6,5 bis 6,8 jede wäßrige Base verwendet werden, z. B. Natronlauge,
Kalilauge, Natriumcarbonat, Kaliumöarbonat oder Natriumbicarbonat. Vorzugsweise
wird wäßriges Ammoniak verwendet: Gegebenenfalls kann jedoch an dieser Stelle des
Verfahrens die vorherige Neutralisation fortgelassen werden.
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Diese vorherige Neutralisation hat jedoch im Hinblick auf die Art
der Vorrichtungen, die zur Durchführung des Verfahrens verwendet werden, eine gewisse
Bedeutung. Wird z. B. das rohe Lacton zuerst neutralisiert, so läßt sich das Verfahren
in einer Vorrichtung aus nichtrostendem -Stahl durchführen. Ist das Rohprodukt anfänglich
nicht neutralisiert, so sollte man eine Vorrichtung, die mit Glas ausgekleidet ist,
verwenden. Unterbleibt die vorherige Neutralisation, so muß eine ausreichende Menge
an Alkali bei der nachfolgenden Verseifung verwendet werden, nicht nur um das Salz
der Oxysäure zu bilden, sondern auch andere saure Bestandteile, die in der rohen
Lactonlösung vorliegen, zu neutralisieren.
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Jedes mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel, in dem
das Pantolacton löslich ist, läßt sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwenden,
z. B. Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Isopropylacetat oder Benzol. Die zur Durchführung
der Extraktion verwendete Menge an Lösungsmittel ist nicht von entscheidender Bedeutung,
sie sollte jedoch ausreichen, mindestens das Pantolacton vollständig zu extrahieren.
Im allgemeinen wird man mehrere Extraktionen vornehmen, wobei jedesmal etwa 1 Volumteil
organisches Lösungsmittel für 3 bis 4 Volumteile wäßrige Pantolactonlösung verwendet
wird.
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Hierauf werden die organischen Extrakte miteinander vereinigt und
eine Menge an wäßrigem Alkali, die mindestens ausreicht, um mit dem gesamten vorliegenden
Pantolacton unter Bildung des wasserlöslichen Salzes der entsprechenden Oxysäure
zu reagieren, der Lösung zugesetzt. Vorzugsweise wird ein geringer Überschuß an
Alkali verwendet. Die Verseifung des Lactons zur Oxysäure verläuft exotherm und
vollständig. Zwar kann man die Verseifung bei Raum- oder höherer Temperatur beginnen,
jedoch verläuft sie vollständig sogar bei viel niedrigerer Temperatur, z. B. sogar
bei 0°C. Vorzugsweise wird die Verseifung unterhalb der Raumtemperatur unter Anwendung
äußerer Kühlung durchgeführt, um die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa
10 bis 20°C zu halten.
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Für diese Verseifung des Lactons zur Oxysäure kann jede Base, die
ein wasserlösliches Salz bildet, verwendet werden. Besonders brauchbar sind Natronlauge,
Kalilauge, Natriumcarbonat-, Kaliumcarbonatlösung und wäßriges Ammoniak. Von diesen
Basen wird jedoch Natronlauge bevorzugt verwendet. Die Konzentration der zur Verseifung
verwendeten wäßrigen Base ist nicht von entscheidender Bedeutung. Eine ausreichende
Menge an Wasser sollte jedoch vorliegen oder, bei der Verseifung zugegeben werden,
um das hierbei gebildete wasserlösliche Salz der Oxysäure völlig zu lösen. Unter
den üblichen Bedingungen kann man die Verseifung unter Verwendung einer 5- bis 20gewichtsprozentigen
wäßrigen Alkahlauge durchführen. Die Verwendung größerer oder geringerer Wassermengen
bietet praktisch keinen Vorteil.
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Nach der Verseifung kann man das Pantolacton in an sich bekannter
Weise isolieren. So kann z. B. die wäßrige von der organischen Phase getrennt und
die organische Phase, die Nebenprodukte der . Kondensation enthält, verworfen werden.
Die wäßrige Phase, die das Salz der Oxysäure enthält, wird mit einer Säure, z. B.
Salzsäure, angesäuert, um das Salz der Oxysänre in das Lacton zurückzuverwandeln.
Im allgemeinen wird für diesen Zweck eine Säuremenge verwendet, die ausreicht, den
pH-Wert der Lösung auf etwa 1,0 zu bringen. Hierauf wird die wäßrige Lösung, z.
B. mit wäßrigem Ammoniak, auf einen pH-Wert von etwa 6,5 eingestellt und die wäßrige
Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert.
Für diesen Zweck eignen sich z. B. Methylenchlorid, Athylendichlorid, Isopropylacetät
oder Benzol. Die lactonhaltige organische und die.wäßnge Phase werden voneinander
getrennt und die wäßrige Phase verworfen. Wasserlösliche Verunreinigungen, die noch
bei der Verseifung und Lactonisierung vorhanden waren, werden hierbei entfernt.
Die Lösung des Pantolactons im organischen Lösungsmittel kann hierauf gegebenenfalls
mit geringen Mengen an wäßriger Bicarbonatlösung gewaschen werden, bis die Lösung
neutral reagiert, worauf man sie über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet. Das organische
Lösungsmittel wird durch Verdampfen abgetrennt und es hinterbleibt das Pantolacton.
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Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man ohne Destillation ein
Pantolacton von außergewöhnlich heller Farbe. Bisher enthielt nicht destilliertes
Pantolacton unerwünschte verfärbende Stoffe. Die Destillation des rohen Lactons
im Vakuum war zur
Erzielung eines farblosen Produktes bisher immer
notwendig.
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Dieses Pantolacton ist vollständig säurefrei und fällt in 96- bis
97°/jger Reinheit an. Seine Destillation liefert ein Produkt von 97- bis 98°/oiger
Reinheit. Das Lacton besitzt vor dem erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren im allgemeinen
nur eine etwa 88°/jge Reinheit.
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Die Leichtigkeit, mit der die erfindungsgemäße Verseifung des Rohlactons
verläuft, ist überraschend. Es ist zwar bekannt, daß Pantolacton mit wäßrigem Alkali
leicht verseifbar ist. Es konnte jedoch nicht vorhergesehen werden, daß es in Form
seiner Lösung in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, also
in einem Zweiphasensystem,ebenso schnell verseifbar ist. Man hätte vielmehr erwarten
müssen, daß die Verseifung des Lactons unter diesen Bedingungen langsamer verläuft.
Die Verseifungsreaktion ist jedoch viel stärker exotherm, als man hatte vorhersehen
können. Die erstaunliche Leichtigkeit, mit der das Lacton geöffnet wird, geht aus
der Tatsache hervor, daß das in einem organischen Lösungsmittel gelöste Lacton schon
innerhalb von 20 Minuten bei 0°C vollständig verseift wird, obwohl nur ein 5°/,iger
Überschuß an 5°/jger Alkalilauge verwendet wird. Bei Zimmertemperatur verläuft
die Verseifung inner-halb von etwa 90 Sekunden quantitativ.
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Im folgenden Beispiel soll das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert
werden; falls nichts anderes bemerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile. Beispiel
Eine Lösung von rohem Pantolacton wurde hergestellt indem man Isobutyraldehyd mit
Formaldehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung und in Gegenwart von Natriumcyanid
zum Cyanhydrin kondensierte. Die Lösung des Cyanhydrins wurde mit Salzsäure hydrolysiert
und dann mit Ammoniak nahezu neutralisiert.
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Das rohe Lacton wurde aus der Lösung wie folgt extrahiert: 825 Teile
Methylenchlorid wurden zu etwa 2803 Teilen der Lösung gegeben und mit ihr verrührt.
Die Methylenchloridlösung wurde hierauf von der wäßrigen Phase abgetrennt. Diese
Maßnahme wurde dreimal wiederholt, wobei jedesmal 620 Teile Methylenchlorid verwendet
wurden. Die wäßrige Reaktionsmischung wurde schließlich nochmals mit 613 Teilen
Methylenchlorid extrahiert.
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Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden unter Rühren mit 315
Teilen 50gewichtsprozentiger wäßriger Natronlauge und 738 Teilen Wasser langsam
versetzt. Die Lösung wurde hierbei mit Hilfe eines Eisbades auf etwa 25 bis 32'C
gehalten. Nach be-. endeter Zugabe wurde die Lösung weitere 30 Minuten gerührt und
hierauf die Methylenchloridphase von der wäßrigen Phase abgetrennt.
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Die wäßrig-alkalische Phase wurde mit etwa 432 Teilen 37°/jger Salzsäure
auf einen pH-Wert von 1,0 gebracht und die Lösung auf einem Dampfbad etwa 90 Minuten
erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 27 Teilen wäßrigem Ammoniak
auf einen p]3-Wert von 6,5 bis 6,8 eingestellt. Das Lacton wurde hierauf aus der
wäßrigen Lösung mit jeweils 831 Teilen, zweimal je 620 Teilen, 612 Teilen und 428
Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 100 Teilen
Natriumchlorid gesättigt und erneut mit 410 Teilen Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet.
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Nach der Verdampfung des Methylenchlorids hinterblieben 386 Teile
97°/jges säurefreies a-Hydroxyß,ß-dimethyl-y-butyrolacton mit einer Lichtdurchlässigkeit
von 90°/0, was als Anzeichen für eine hohe Reinheit gewertet werden kann. Diese
Ergebnisse konnten in weiteren Versuchen leicht wiederholt werden.
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Das erhaltene Produkt wurde destilliert, wobei 349 Teile 97,5°/@ges
säurefreies Pantolacton vom Kp.S = 105°C mit 100°/jger Lichtdurchlässigkeit anfielen.
Ein Vergleich der Analyse des nichtdestillierten mit dem destillierten Produkt zeigte,
daß das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Produkt auch ohne Destillation
bereits sehr rein war.