DE1117585B

DE1117585B - Process for the preparation of 2,5-bis-AEthylenimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones

Info

Publication number: DE1117585B
Application number: DEC13980A
Authority: DE
Inventors: Dr Adrian Marxer
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1955-11-25
Filing date: 1956-11-17
Publication date: 1961-11-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 2, 5-Bis-Ätliylenimino-3 , 6-bis-acylarnino-pbenzochinonen Es ist schon vorgeschlagen worden, 2,5-Bis-äthylenimino-3,6-bis-acylamino-p-benzochinone, wie 2,5-Bisäthylenimino - 3,6- bis - acetylamino - p - benzochinone, durch Umsetzung von 2,5-D ihalogen-3 ,6-bis-acylamino-p-benzochinonen, wie 2,5-Dihalogen-3,6-bisacetylamino-p-benzochinonen, mit Äthyleniminen herzustellen. Process for the preparation of 2, 5-bis-Ätliylenimino-3, 6-bis-acylarnino-pbenzoquinones It has already been proposed to use 2,5-bis-ethylenimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones, such as 2,5-Bisäthylenimino - 3,6- bis - acetylamino - p - benzoquinones, by reaction of 2,5-dihalo-3, 6-bis-acylamino-p-benzoquinones, such as 2,5-dihalo-3,6-bisacetylamino-p-benzoquinones, to produce with ethylene imines.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von 2,5 - Bis - äthylenimino - 3,6 - bis - acylamino-p-benzochinonen der allgemeinen Formel in der R1 und R2 unsubstituierte oder C-alkylierte Äthyleniminogruppen und R3 und R4 Acylreste aliphatischer Carbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, bei dem man 2,5-Dihalogen-3,6-bis-acylamino-p-benzochinone, in denen die Acylreste solche aliphatischer Carbonsäuren mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie der Propionsäure oder Buttersäure, sind, mit Äthylenimin oder C-alkylierten Äthyleniminen, wie Methyläthylenimin, umsetzt. Unter den Dihalogenverbindungen eignen sich besonders die Dichlor- und Dibromverbindungen.The invention now relates to a process for the preparation of 2,5-bis-äthylenimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones of the general formula in which R1 and R2 are unsubstituted or C-alkylated ethyleneimino groups and R3 and R4 are acyl radicals of aliphatic carboxylic acids having 3 to 6 carbon atoms, in which one is 2,5-dihalo-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones, in which the acyl radicals such aliphatic carboxylic acids with 3 to 6 carbon atoms, such as propionic acid or butyric acid, are reacted with ethyleneimine or C-alkylated ethyleneimines, such as methylethyleneimine. Among the dihalogen compounds, the dichloro and dibromo compounds are particularly suitable.

Erfindungsgemäß werden insbesondere 2, 5-Bisäthylenimino - 3,6 - bis - acylamino - p - benzochinone der Formel in der R für den Äthyl- oder Propylrest steht, hergestellt.According to the invention, there are in particular 2,5-bisethyleneimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones of the formula in which R stands for the ethyl or propyl radical.

Vorzugsweise arbeitet man in indifferenten Lösungsmitteln, wie Dioxan, Benzol oder auch in Gegenwart von Alkoholen, wie Äthyl-, Isopropyl- oder Butylalkohol, oder Isopropyläther. It is preferred to work in inert solvents such as dioxane, Benzene or in the presence of alcohols such as ethyl, isopropyl or butyl alcohol, or isopropyl ether.

Man kann auch Kondensationsmittel, wie tertiäre Basen, verwenden. Die Reaktion läßt sich bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen. Condensing agents such as tertiary bases can also be used. The reaction can be carried out at room temperature or at an elevated temperature.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. The starting materials are known or can be known per se Way to be made.

Die verfahrensgemäß erhaltenen 2,5-Bis-äthylenimino-3 , 6-bis-acylamino-p-benzochinone sind gegen Amoeben, z. B. Entamoeba histolytica, sowie gegen Bakterien wirksam; zudem zeigen sie eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung. Sie sind gemäß dem deutschen Patent 1 010 968 hergestellten, 2,5-Bisäthylenimino-3, 6-bis-acetyIamino-p-benzochinon bezüglich der letztgenannten Wirkung überlegen. So zeigen z. B. das 2,5-Bis-äthylenimino-3,6-bis-propionylamino-p-benzochinon und das 2,5-Bis-äthylenimino-3,6 - bis - butyrylamino - p - benzochinon eine größere tumorhemmende Wirksamkeit und eine größere therapeutische Breite als das 2,5-Bis-äthylenimino-3,6-bis-acetylamino-p-benzochinon. The 2,5-bis-ethylenimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones obtained according to the process are against amoebas, z. B. Entamoeba histolytica, as well as effective against bacteria; they also show a pronounced anti-tumor effect. They are according to the German 2,5-bisethyleneimino-3,6-bis-acetylamino-p-benzoquinone produced in U.S. Patent 1,010,968 superior to the latter effect. So show z. B. the 2,5-bis-ethylenimino-3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone and the 2,5-bis-ethyleneimino-3,6 - bis - butyrylamino - p - benzoquinone a larger one anti-tumor efficacy and a wider therapeutic range than 2,5-bis-ethyleneimino-3,6-bis-acetylamino-p-benzoquinone.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. The invention is explained in more detail in the following examples.

Beispiel 1 31,92 g 2,5-Dichlor-3 ,6-bis-propionylamino-p-benzochinon (F.253°C) werden in 340cm3 Dioxan suspendiert. Unter gutem Rühren wird bei Zimmertemperatur ein Gemisch von 16,9 cm3 Äthylenimin und 22,25 g Triäthylamin in 65 cm3 Dioxan innerhalb 15 bis 20 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt allmählich auf 40"C und wird nach dem Abklingen der leicht exothermen Reaktion weitere 7 Stunden auf 45"C gehalten. Die gelben Kristalle des Bispropionylamino-dichlorchinons sind nach dieser Zeit verschwunden, und an ihrer Stelle ist ein Brei von roten Kristallen entstanden. Diese werden abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und in 150 cm3 Wasser suspendiert, um das entstandene Triäthylamin-hydrochlorid abzutrennen. Die suspendierten Kristalle werden wieder durch Absaugen isoliert und mit Äthanol gewaschen. Das erhaltene 2,5-Bis-äthylenimino -3,6-bis-propionylamino-p-benzochinon der Formel schmilzt bei 213"C unter rascher Zersetzung; Ausbeute 74O/o.Example 1 31.92 g of 2,5-dichloro-3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone (melting point 253 ° C.) are suspended in 340 cm3 of dioxane. With thorough stirring, a mixture of 16.9 cm3 of ethyleneimine and 22.25 g of triethylamine in 65 cm3 of dioxane is added dropwise over the course of 15 to 20 minutes at room temperature. The temperature gradually rises to 40 "C and is held at 45" C for a further 7 hours after the slightly exothermic reaction has subsided. The yellow bispropionylamino-dichloroquinone crystals have disappeared after this time, and a pulp of red crystals has formed in their place. These are filtered off with suction, washed with dioxane and suspended in 150 cm3 of water in order to separate off the triethylamine hydrochloride formed. The suspended crystals are isolated again by suction and washed with ethanol. The 2,5-bis-ethylenimino -3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone of the formula obtained melts at 213 ° C. with rapid decomposition; yield 74O / o.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2,5-Dichlor-3, 6-bis-propionylamino-p-benzochinon wird durchUmsetzung von 2,5-Dichlor-3 ,6-diamino-p-benzochinon mit Propionsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhalten. The 2,5-dichloro-3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone used as starting material is made by reacting 2,5-dichloro-3, 6-diamino-p-benzoquinone with propionic anhydride obtained in the presence of concentrated sulfuric acid.

Beispiel 2 31,25g 2,5-Dichlor- 3,6-bis-butyrylamino-p-benzochinon (F. 251 bis 252°C) werden in 300 cm3 Dioxan suspendiert. Bei Zimmertemperatur wird ein Gemisch von 15,3 cm3 Äthylenimin und 20,33 g Triäthylamin in 60 cm3 Dioxan unter Rühren in 20 Minuten zugetropft. Die Temperatur steigt von selbst auf 35°C. Example 2 31.25g of 2,5-dichloro-3,6-bis-butyrylamino-p-benzoquinone (F. 251 to 252 ° C) are suspended in 300 cm3 of dioxane. At room temperature a mixture of 15.3 cm3 of ethyleneimine and 20.33 g of triethylamine in 60 cm3 of dioxane Stirring added dropwise in 20 minutes. The temperature rises to 35 ° C by itself.

Anschließend wird unter Erwärmen auf 45"C noch 7 Stunden weitergerührt. Aufgearbeitet wird wie im Beispiel 1 angegeben. Man gewinnt rote Kristalle des 2,5-Bis-äthylenimino-3,6-bis-butyrylamino-p-benzochinons der Formel vom F. 214"C (Zersetzung); Ausbeute 82°/o.The mixture is then stirred for a further 7 hours while heating to 45 ° C. Work-up is carried out as described in Example 1. Red crystals of 2,5-bis-ethyleneimino-3,6-bis-butyrylamino-p-benzoquinone of the formula are obtained of mp 214 "C (decomposition); yield 82%.

Beispiel 3 Zu einer Suspension von 15,96 g 2,5-Dichlor-3,6-bis-propionylamino-p-benzochinons in 200 cm3 Dioxan wird ein Gemisch von 11,65 cm3 C-Methyläthylenimin und 12,65 g Triäthylamin in 35 cm3 Dioxan zugetropft. Die Temperatur steigt allmählich auf 35"C und wird dann mit einem Wasserbad 9 Stunden bei 45"C gehalten. Man arbeitet, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, auf und erhält hellrote Kristalle des 2,5-Bis-(methyl-äthylenimino)-3,6-bis-propionylamino-p-benzochinons der Formel vom F. 209"C; Ausbeute 59O/o.Example 3 To a suspension of 15.96 g of 2,5-dichloro-3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone in 200 cm3 of dioxane, a mixture of 11.65 cm3 of C-methylethyleneimine and 12.65 g of triethylamine in 35 cm3 of dioxane was added dropwise. The temperature gradually rises to 35 "C and is then held at 45" C for 9 hours with a water bath. The procedure is as described in Examples 1 and 2, and light red crystals of 2,5-bis (methyl-ethyleneimino) -3,6-bis-propionylamino-p-benzoquinone of the formula are obtained of m.p. 209 "C; yield 59O / o.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 2,5-bis-ethyleneimino-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones of the general formula in which R1 and R2 are unsubstituted or C-alkylated ethyleneimino groups and R3 and R4 are acyl radicals of aliphatic carboxylic acids having 3 to 6 carbon atoms, characterized in that there are 2,5-dihalo-3,6-bis-acylamino-p-benzoquinones in which the acyl radicals are those of aliphatic carboxylic acids with 3 to 6 carbon atoms, are reacted with ethyleneimine or C-alkylated ethyleneimines.

Older patents considered: German Patent No. 1 010 968.