DE1042597B

DE1042597B - Process for the steric conversion of allothreonine to threonine

Info

Publication number: DE1042597B
Application number: DER21268A
Authority: DE
Inventors: Tokio Joyama
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1956-06-05
Filing date: 1957-06-01
Publication date: 1958-11-06

Description

Verfahren zur sterischen Umwandlung von Allothreonin in Threonin Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur sterischen Umwandlung von Allothreonin in Threonin.Process for the steric conversion of allothreonine to threonine Die Invention relates to a process for the steric conversion of allothreonin in threonine.

Es ist bekannt, daß Threonin eine wichtige Aminosäure ist, die sowohl bei der menschlichen Ernährung als auch in der Medizin von Bedeutung ist. Threonin ist im Tier-und Pflanzenreich weit verbreitet. Beispielsweise ist es in Eiern, entrahmter Milch, Käse und Gelatine in Anteilen von jeweils etwa 5,3, 4,6, 4,0 und I,40/o enthalten. It is known that threonine is an important amino acid that both is of importance in human nutrition as well as in medicine. Threonine is widespread in the animal and plant kingdom. For example, in eggs, it is skimmed Contains milk, cheese and gelatin in proportions of about 5.3, 4.6, 4.0 and 1.40 / o, respectively.

Threonin hat die Struktur einer a-Amino-ß-oxybuttersäure und besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome.Threonine has the structure of an a-amino-ß-oxybutyric acid and has two asymmetric carbon atoms.

Man unterscheidet beim Threonin entsprechend der Konfiguration der Hydroxylgruppe in ß-Stellung Threo-und Allo-Reihe. Jede dieser Reihen besteht wiederum aus der n- und L-Reihe entsprechend der Konfiguration der in a-Stellung befindlichen Aminogruppe. Man unterscheidet also bei der a-Amino-fl-oxybuttersäure insgesamt vier Reihen, nämlich die L-Threo-, D-Threo-, L-Allo- und r-Allo-Reihe, die entsprechend als L-Threonin, D-Threonin, T-Allothreonin und D-Allothreonin bezeichnet werden.A distinction is made with threonine according to the configuration of the Hydroxyl group in ß-position Threo and Allo series. Each of these series consists in turn from the n- and L-series according to the configuration of those in a-position Amino group. A distinction is therefore made between α-amino-fl-oxybutyric acid as a whole four rows, namely the L-threo, D-threo, L-allo and r-allo series, which are respectively may be referred to as L-threonine, D-threonine, T-allothreonine and D-allothreonine.

Das in der Natur vorkommende Threonin ist das L-Threonin, daß eine große Bedeutung in der Ernährung hat. Wie von anderen Aminosäuren bekannt, besteht auch die synthetische a-Amino-fi-oxybuttersäure häufig aus den vier Isomeren. Wenn aus diesen das Threonin abgetrennt werden soll, muß das Produkt zerlegt oder umgewandelt werden. Da synthetische a-Amino-oxybuttersäure im allgemeinen einen großen Anteil des DL-Allo-Isomeren neben der DL-Threo-Verbindung enthält, ist es zur Herstellung von Threonin zweckmäßig, die Allo-Isomere in die Ihreoverbindung umzuwandeln und nicht das synthetische Produkt in Allo- und Threo-Reihe zu zerlegen. Die bei einem solchen Verfahren anfallende I)L-Threo-Verbinducg vçird nach üblichen geeigneten Trennverfahren behandeft-, um Threonin abzutrennen. The naturally occurring threonine is the L-threonine, that one is of great importance in nutrition. As is known from other amino acids, it consists The synthetic a-amino-fi-oxybutyric acid also often consists of the four isomers. if the threonine is to be separated from these, the product must be broken down or converted will. Since synthetic α-amino-oxybutyric acid generally has a large proportion of the DL-allo-isomer contains in addition to the DL-threo compound, it is used to manufacture of threonine expedient to convert the allo-isomers into the youro-compound and not to disassemble the synthetic product into the Allo and Threo series. The one with one I) L-threo compounds resulting from such processes are carried out according to customary suitable methods Separation process treated- to separate threonine.

Um eine sterische Inversion zu erreichen, kann man Allo-a-aminoß-oxybuttersäure, oder eine Mischung, die geringe Mengen Threo-a-amino-ß-oxybuttersäure enthält, in Derivate der Oxazolincarbonsäure umwandeln und die Produkte dann hydrolysieren. Zur Herstellung von Derivaten der Oxazolincarbonsäuren sind zwei Verfahren bekannt: 1. a-Amino-ß-oxybuttersäure wird z. B. zunächst mit Chlorwasserstoff und Alkohol verestert und dann mit einem Aryl-imidoäther umgesetzt. Das Produkt wird mit Alkali hydrolysiert (D. F. Elliott, J. Chem. Soc., 1949, S.589; a.a.O., 1950, S.62). NH 7 CH,.-CH-CH-COOH -> CH-CH-CH-COOR + Aryl - C, OR OH NH2 OH NH2- HX Alkali -? CH3-CH-CH-COOR ? CH, -CH-CH-COOH O N O N C C Aryl Aryl 2. a-Amino-fl-oxybuttersäure wird verestert und dann mit einem Aroylhalogenid umgesetzt, um den entsprechenden a-Aroylamino-ß-oxybuttersäureester zu erhalten. Das Produkt wird mit einem sauren Reaktionsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt, um den Oxazolinring zu bilden, und schließlich mit Alkali hydrolysiert (K. Pfister, J. Am. Chem. Soc., 71 [1949], 5. 1101). Aryl-COX ArylCOX CH-CH-CH-COOH e CH, - CH - CH - COOR CH3-CH-CH-COOR OH NH OH NH2 OH NH-CO-Aryl sc,a2 CH3-CH-CH-COOR > CH3-CH-CH-COOH O N O N C C Aryl Aryl Es wurde nun gefunden, daß durch Umsetzung von a-Amino-ß-oxybuttersäure mit Arylnitrilen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln die entsprechende 2-Aryl-5-methyl-Z1 -oxazolin4-carbonsäure erhalten wird, die bei längerem Stehenlassen der Reaktionsmischung teilweise unter Bildung von a.-Aroylamino-ß-oxybuttersäure hydrolysiert, und daß darüber hinaus die Hydrolyse der Verfahrensprodukte nur zur Threo-a-amino-B-oxybuttersäure, unabhängig von der sterischen Zugehörigkeit des Ausgangsmaterials, führt.To achieve steric inversion, allo-a-amino-β-oxybutyric acid, or a mixture containing small amounts of threo-a-amino-β-oxybutyric acid, can be converted into derivatives of oxazoline carboxylic acid and the products then hydrolyzed. Two processes are known for the preparation of derivatives of oxazoline carboxylic acids: 1. α-Amino-β-oxybutyric acid is used, for. B. first esterified with hydrogen chloride and alcohol and then reacted with an aryl imido ether. The product is hydrolyzed with alkali (DF Elliott, J. Chem. Soc., 1949, p.589; loc. Cit., 1950, p.62). NH 7th CH, .- CH-CH-COOH -> CH-CH-CH-COOR + aryl - C, OR OH NH2 OH NH2- HX alkali -? CH3-CH-CH-COOR? CH, -CH-CH-COOH ONON CC Aryl aryl 2. α-Amino-fl-oxybutyric acid is esterified and then reacted with an aroyl halide to obtain the corresponding α-aroylamino-β-oxybutyric acid ester. The product is treated with an acidic reactant such as thionyl chloride to form the oxazoline ring and finally hydrolyzed with alkali (K. Pfister, J. Am. Chem. Soc., 71 [1949], p. 1101). Aryl-COX ArylCOX CH-CH-CH-COOH e CH, - CH - CH - COOR CH3-CH-CH-COOR OH NH OH NH2 OH NH-CO-aryl sc, a2 CH3-CH-CH-COOR> CH3-CH-CH-COOH ONON CC Aryl aryl It has now been found that by reacting α-amino-β-oxybutyric acid with aryl nitriles in the presence of alkaline condensing agents, the corresponding 2-aryl-5-methyl-Z1-oxazoline-4-carboxylic acid is obtained, some of which is formed when the reaction mixture is left to stand for a long time hydrolyzed by a.-aroylamino-ß-oxybutyric acid, and that, moreover, the hydrolysis of the process products only leads to threo-a-amino-B-oxybutyric acid, regardless of the steric affiliation of the starting material.

Gemäß der Erfindung kann man das Ausgangsmaterial ohne vorherige Veresterung verwenden, wodurch das Verfahren vereinfacht wird. Vom Stand der Technik unterscheidet sich das Verfahren gemäß der Erfindung durch die folgenden wesentlichen Punkte: Bei den bekannten Verfahren werden nicht nur Allo-Verbindungen, sondern auch Threo-Verbindungen durch die Verwendung von sauren Kondensationsmitteln invertiert, und durch den Gehalt geringer Mengen der Threo-Verbindungen im Ausgangsmaterial wird das Endprodukt mit geringen Mengen der Allo-Verbindungen verunreinigt. Um die reinen Threoverbindungen zu erhalten, müssen die Endprodukte über Natriumsalze gereinigt werden (K. Pfister et al, J. Am. Chem. Soc., 71 [1949], 5. 1101). According to the invention, the starting material can be used without prior Use esterification, which simplifies the process. From the state of the art the method according to the invention differs in the following essentials Points: With the known methods, not only allo connections but also inverted threo compounds through the use of acidic condensation agents, and by the content of small amounts of the threo compounds in the starting material the end product is contaminated with small amounts of the allo-compounds. To the To obtain pure threo compounds, the end products must be purified over sodium salts (K. Pfister et al, J. Am. Chem. Soc., 71 [1949], p. 1101).

Da gemäß der Erfindung nur Allo-Verbindungen invertiert werden, enthält das Produkt auch nur Threo-Verbindungen, auch wenn das Ausgangsmaterial Threo-Verbindungen enthält. Since, according to the invention, only allo compounds are inverted, contains the product also only contains threo compounds, even if the starting material is threo compounds contains.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist eine Hydrolyse nicht notwendig. Bei Entfernung des Alkalis durch Ionenaustauscher wird direkt freie 2-Aryl-5-methyliI-oxazolin4-carbonsäure erhalten. Wie vorstehend bereits erwähnt, wird erfindungsgemäß die a-Aminoß-oxybuttersäure mit Arylnitrilen in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel umgesetzt. Geeignete alkalische Kondensationsmittel sind z. B. Alkalimetallalkoholate. Geeignete Arylnitrile sind z. B. Benzonitril und Tolunitril. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt. Man kann jedoch auch mit anderen geeigneten Lösungsmitteln arbeiten. Läßt man die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur mehrere Tage stehen, geht die Umsetzung unter Bildung des entsprechenden Qxazolincarbonsäurederivates weiter. Läßt man die Reaktionsmischung noch länger stehen, dann scheint jedoch der Oxazolinring durch die Alkalität der Reaktionsmischung unter Bildung von a-Aroylamino-ß-oxybuttersäure aufgespalten zu werden. Man kann jedoch eine wesentliche Bildung des Oxazolincarbonsäurederivates nicht immer feststellen, der Reaktionsmechanismus des erfindungsgemäßen Verfahrens kann daher als noch nicht vollständig geklärt angesehen werden. Man erhält als Produkt jeweils in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen entweder das reine Oxazoliucarbonsäurederivat oder die a-Aroylamino-ß-oxybuttersäure oder eine Mischung beider Verbindungen. Diese Produkte und auch die Mischung werden dann durch Säurehydrolyse in Threonin, wie nachstehend beschrieben, umgewandelt. Die Art der Zwischenprodukte und der Reaktionsverlauf sind daher für den Gegenstand der Erfindung von untergeordneter Bedeutung. Durch Erhitzen kann die Reaktionszeit verkürzt werden, jedoch sind allgemein keine energischen Reaktionsbedingungen erforderlich. In the process according to the invention, hydrolysis is not necessary. When the alkali is removed by an ion exchanger, free 2-aryl-5-methyliI-oxazoline-4-carboxylic acid is obtained directly obtain. As already mentioned above, according to the invention, the α-aminoβ-oxybutyric acid reacted with aryl nitriles in the presence of alkaline condensing agents. Suitable alkaline condensing agents are e.g. B. alkali metal alcoholates. Suitable aryl nitriles are z. B. benzonitrile and tolunitrile. The implementation is generally in one lower aliphatic alcohol carried out. However, you can also use other suitable Solvents work. Leaving the reaction mixture at room temperature for several Stand for days, the reaction proceeds with the formation of the corresponding Qxazoline carboxylic acid derivative Further. If the reaction mixture is left to stand for a longer period of time, however, it appears Oxazoline ring due to the alkalinity of the reaction mixture with formation of a-aroylamino-ß-oxybutyric acid to be split up. However, there can be a substantial formation of the oxazoline carboxylic acid derivative do not always determine the reaction mechanism of the process of the invention can therefore be regarded as not yet fully clarified. One obtains as a product either the pure oxazoliucarboxylic acid derivative, depending on the reaction conditions or α-aroylamino-β-oxybutyric acid or a mixture of both compounds. These Products and also the mixture are then converted into threonine, such as by acid hydrolysis described below. The nature of the intermediates and the course of the reaction are therefore of minor importance for the subject matter of the invention. By Heating can shorten the reaction time, but are generally not vigorous Reaction conditions required.

Das Derivat der Oxazolincarbonsäure bzw. die a-Aroylamino-ß-oxybuttersäure oder deren Mischung fallen als alkalische wäßrige Lösungen nach Abdestillieren des Lösungsmittels an. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das nicht umgesetzte Nitril zurückgewonnen. Bei Behandlung der alkalischen Lösungen mit einem geeigneten schwach sauren Ionenaustauscher, wie dem unter der Handelsbezeichnung AMBERLIT-IRC-50 bekannten ionenaustauschenden Harz zum Entfernen des Alkalis, wird das Derivat der Oxazolincarbonsäure oder die a-Aroylamino-,8-oxybuttersäure oder deren Mischung, die schwachamphotere Elektrolyten sind, in wäßriger Lösung erhalten. Durch Konzentration der wäßrigen Lösungen erhält man leicht Kristalle des Derivates der 2-Aryl-5-methyl-d 2-oxazolin-4-carbonsäure. The derivative of oxazoline carboxylic acid or α-aroylamino-ß-oxybutyric acid or their mixture fall as alkaline aqueous solutions after distilling off the Solvent. The residue is diluted with water and the unreacted Recovered nitrile. When treating the alkaline solutions with a suitable weakly acidic ion exchanger, such as that under the trade name AMBERLIT-IRC-50 known ion-exchange resin for removing the alkali, the derivative is the Oxazoline carboxylic acid or a-aroylamino-, 8-oxybutyric acid or a mixture thereof, the weakly amperous electrolytes are obtained in aqueous solution. Through concentration the aqueous solutions easily give crystals of the derivative of 2-aryl-5-methyl-d 2-oxazoline-4-carboxylic acid.

Wenn die Lösung a-Aroylamino4-oxybuttersäure enthält, kann diese durch Schütteln der Lösung mit Äthylacetat, Butanol od. dgl. abgetrennt werden. Das so erhaltene Oxazolincarbonsäurederivat und die a-Aroylamino-B-oxybuttersäure werden durch Säurehydrolyse leicht in Threonin (Threo-a-amino-ß-oxybuttersäure) umgewandelt. Wenn erforderlich, können das Oxazolincarbonsäurederivat und die a-Aroylamino-ß-oxybuttersäure nach Hydrolyse mit Hilfe einer optisch aktiven Base oder Säure in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Komponenten umgewandelt werden.If the solution contains a-aroylamino-4-oxybutyric acid, this can go through Shake the solution with ethyl acetate, butanol or the like. Separated. That so obtained oxazoline carboxylic acid derivative and α-aroylamino-B-oxybutyric acid easily converted to threonine (threo-a-amino-ß-oxybutyric acid) by acid hydrolysis. If necessary, the oxazoline carboxylic acid derivative and the α-aroylamino-β-oxybutyric acid after hydrolysis with the aid of an optically active base or acid in a manner known per se Way to be converted into the optically active components.

Der Reaktionsverlauf gemäß der Erfindung wird durch das nachfolgende Schema erläutert: CH3 CH CH3 CH3 H C O H H CO HO HOCH Säure HOCH * AnS'1--CN *1 \Aryl -5- CH Säure 1 HCNH2 HC-N HCNHCO-Aryl HCNH2 COOH COOH COOH COOH (Allo) (Threo) Beispiel 1 Zu einer Lösung von aus 6,9 g (0,3 Mol) metallischem Natrium und 150 ccm Methanol hergestelltem Natriummethylat werden 35,7g (0,3 Mol) DL-Allo-a-amino-j3-oxybuttersäure mit einem geringen Gehalt an Isomeren der Threoreihe und 61,8 g (0,6 Mol) Benzonitril gegeben.The course of the reaction according to the invention is illustrated by the following scheme: CH3 CH CH3 CH3 HCOHH CO HIGH HIGH acid HIGH * AnS'1 - CN * 1 \ Aryl -5- CH acid 1 HCNH2 HC-N HCNHCO-Aryl HCNH2 COOH COOH COOH COOH (Allo) (Threo) EXAMPLE 1 35.7 g (0.3 mol) of DL-allo-a-amino-j3-oxybutyric acid with a low content are added to a solution of sodium methylate prepared from 6.9 g (0.3 mol) of metallic sodium and 150 cc of methanol given of isomers of the Threo series and 61.8 g (0.6 mol) of benzonitrile.

Die Masse wird mehrere Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und das nicht umgesetzte Benzonitril durch Schütteln mit Benzol entfernt. Die wäßrige Lösung wird durch eine Schicht eines ionenaustauschenden Harzes zum Abtrennen des Alkalis hindurchgeführt und anschließend konzentriert. Man erhält 25 g 2-Phenyl-5-methyl-S 2-oxazolin-4-carbonsäure.The mass is left to stand for several days at room temperature. the The reaction mixture is then diluted with water and the unreacted benzonitrile removed by shaking with benzene. The aqueous solution is through a layer an ion-exchanging resin for separating the alkali passed through and then concentrated. 25 g of 2-phenyl-5-methyl-S 2-oxazoline-4-carboxylic acid are obtained.

Zu 10 g der vorstehend erhaltenen 2-Phenyl-5-methyl-X2-oxazolin-4-carbonsäure werden 100 ccm 150/0ige Salzsäure gegeben und die Mischung 10 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Kühlung wird die abgetrennte Benzoesäure abfiltriert und das Filtrat anschließend durch eine ionenaustauschende Schicht durchgetührt, um die Säure zu entfernen. Nach Konzentrieren werden 4,2 g DL-Threonin erhalten. To 10 g of the 2-phenyl-5-methyl-X2-oxazoline-4-carboxylic acid obtained above 100 cc of 150/0 hydrochloric acid are added and the mixture is placed on a water bath for 10 hours heated. After cooling, the separated benzoic acid is filtered off and the filtrate then passed through an ion-exchanging layer to remove the acid remove. After concentration, 4.2 g of DL-threonine are obtained.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von aus 6,9 g metallischem Natrium und 200 ccm Äthanol hergestelltem Natrinmäthylat werden 35,7 g DL-Allo-a-amino-,8-oxybuttersäure und 70,2 g p-Tolunitril gegeben. Die Mischung wird wie im Beispiel 1 behandelt. Man erhält 24,6 g2-p-Tolyl-5-methyld -oxazolin-4-carbonsäure, die analog Beispiel 1 verseift werden. Example 2 To a solution of 6.9 g of metallic sodium and Sodium methylate produced in 200 cc of ethanol turns 35.7 g of DL-allo-a-amino, 8-oxybutyric acid and 70.2 g of p-tolunitrile are added. The mixture is treated as in Example 1. This gives 24.6 g of 2-p-tolyl-5-methyld-oxazoline-4-carboxylic acid, analogous to the example 1 can be saponified.

Beispiel 3 Zu einer Lösung von aus 6,9 g metallischem Natrium und 150 ccm Methanol hergestelltem Natriummethylat werden 35,7 g DL-Allo-a-amino-B-oxybuttersäure und 61,8 g Benzonitril gegeben. Die Masse wird 9 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand weitere 7 Tage stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und das nicht umgesetzte Benzonitril mit Benzol aufgenommen. Die wäßrige Lösung wird durch eine Schicht eines ionenaustauschenden Harzes zum Abtrennen des Alkalis hindurchgeführt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 19,5 g DL-N-Benzoylthreonin. Example 3 To a solution of 6.9 g of metallic sodium and Sodium methylate produced by 150 cc of methanol 35.7 g of DL-allo-a-amino-B-oxybutyric acid are obtained and 61.8 g of benzonitrile are added. The mass is left to stand for 9 days at room temperature. The solvent is distilled off and the residue is left to stand for a further 7 days. The reaction mixture is diluted with water and the unreacted benzonitrile added with benzene. The aqueous solution is covered by a layer of an ion-exchanging agent Resin passed through to separate the alkali and then evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethyl acetate and gives 19.5 g of DL-N-benzoylthreonine.

Zu 32,5 g nL-N-Benzoylthreonin, wie vorstehend erhalten, wird verdünnte Schwefelsäure aus 5 g konzentrierter Schwefelsäure und 100 ccm Wasser zugesetzt und die Mischung 8 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Dilute to 32.5 g of nL-N-benzoylthreonine obtained above Sulfuric acid from 5 g of concentrated sulfuric acid and 100 cc of water was added and heated the mixture on the water bath for 8 hours.

Nach Kühlen wird die abgeschiedene Benzoesäure abfiltriert und das Filtrat mit Benzol zur vollständigen Entfernung der Benzoesäure geschüttelt. Die wäßrige Lösung wird mit Bariumhydroxydlösung zur Entfernung der Schwefelsäureionen neutralisiert, mit Entfärbungskohle behandelt und konzentriert. Es werden 10 g DL-Threonin in Form farbloser Kügelchen erhalten.After cooling, the separated benzoic acid is filtered off and that The filtrate was shaken with benzene to completely remove the benzoic acid. the aqueous solution is mixed with barium hydroxide to remove the sulfuric acid ions neutralized, treated with decolorizing charcoal and concentrated. There are 10 g of DL-threonine obtained in the form of colorless beads.

PATEN IWANSPPICCHE 1. Verfahren zur sterischen Umwandlung von Allothreonin in Threonin, dadurch gekennzeichnet, daß man Allothreonin mit Arvlnitrilen, vorzugsweise Benzonitril, in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, vorzugsweise Alkalialkoholaten, umsetzt und das Produkt einer sauren Hydrolyse unterwirft. PATEN IWANSPPICCHE 1. Method for the steric conversion of allothreonin in threonine, characterized in that allothreonine with arvinitriles, preferably Benzonitrile, in the presence of alkaline condensation agents, preferably alkali alcoholates, converts and subjects the product to acid hydrolysis.

Claims

2. The method according to claim 1, characterized in that one Mixture of allothreonine and threonine used as starting material.