DE1117113B - Verfahren zur Herstellung ªú¼ ª-ungesaettigter Ketosteroide, die am ª-staendigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung ªú¼ ª-ungesaettigter Ketosteroide, die am ª-staendigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragenInfo
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Description
Aus der deutschen Patentschrift 1 023 764 ist bekannt, daß man «,^-ungesättigte Ketosteroide, die am
jö-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen,
durch thermische Zersetzung der durch Diazomethananlagerung an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
α,^-ungesättigter Ketone erhältlichen Pyrazoline
herstellen kann. Die thermische Zersetzung der genannten Pyrazoline ist jedoch bei der Durchführung
im Betriebsmaßstabe und dazu noch im Hochvakuum ein technisch schwer zu beherrschender Vorgang.
Man war daher bestrebt, die thermische Spaltung der fraglichen Pyrazoline durch sicherer zu handhabende
Arbeitsweisen zu ersetzen und hat zu diesem Zweck bereits die Anwendung von Katalysatoren in
Vorschlag gebracht (vgl. die deutschen Auslegeschriften 1 096 353 und 1 107 663). Dabei hat sich jedoch
gezeigt, daß die Anwendung der zunächst angewandten stark sauren Katalysatoren, wie Perchlorsäure,
Fluorborsäure oder Bortrifluoridätherat, gelöst in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, bereits
bei Raumtemperatur zwar die gewünschte Stickstoffabspaltung bewirkt, jedoch neben den gewünschten
α,/3-ungesättigten /J-Methylketosteroiden bevorzugt die
zu diesen isomeren gesättigten «,/9-Methylenketosteroide
entstehen läßt.
Es wurde nun gefunden, daß man die katalytisch^ Stickstoffabspaltung aus den in Rede stehenden
Pyrazolinen gleichwohl in Richtung auf eine ganz überwiegende Bildung α,/3-ungesättigter /S-Methylketosteroide
lenken kann, wenn man dafür sorgt, daß diese Spaltung nicht an einem in homogener Lösung
vorliegenden sauren Katalysator, sondern an der Grenzfläche eines sauren Adsorptions mittels, das in
einem das Pyrazolin vorzugsweise nur schwach eluierenden organischen Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert
ist, vor sich geht. Das war nicht vorauszusehen.
Als Adsorptionsmittel eignen sich für das erfindungsgemäße Verfahren vor allem die in der Adsorptionschromatographie gebräuchlichen Adsorptionsmittel
wie Aluminiumoxyd, Kieselsäuregel, Bleicherden, Ionenaustauscher u. dgl. Diese Adsorptionsmittel sind
jedoch, soweit sie nicht schon von Natur aus sauer reagieren, um für die Zwecke der Erfindung wirksam
zu sein, in an sich bekannter Weise durch eine Säurebehandlung zu aktivieren und müssen auch hiernach
noch einen gewissen Säuregrad zurückbehalten, was man zweckmäßig durch Aufschlämmen einer Probe
des säurebehandelten und dann getrockneten Adsorptionsmittels in einer bestimmten Menge Wasser und
Bestimmung des pn der Aufschlämmung vor der Verwendung
kontrolliert.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Spaltung Verfahren zur Herstellung
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Spaltung Verfahren zur Herstellung
α,β-ungesättigter Ketosteroide,
die am ß-ständigen Kohlenstoffatom
eine Methylgruppe tragen
Anmelder:
Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170-172
Berlin N 65, Müllerstr. 170-172
Dr. Emanuel Kaspar, Berlin-Wilmersdorf,
Dr. Rudolf Wiechert, Berlin-Lichterfelde,
Dr. Martin Schenck und Dr. Alfred Popper,
Berlin-Frohnau,
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
wird das trockne saure Adsorptionsmittel in einem gleichfalls trocknen organischen Lösungsmittel durch
Rühren oder Schütteln suspendiert. Das zu spaltende Pyrazolin wird entweder im feingepulverten Zustande
oder gelöst in die Suspension des sauren Adsorptionsmittels eingetragen. Man rührt oder schüttelt, bis die
Stickstoffentwicklung beendet ist; trennt das Adsorptionsmittel ab und behandelt es mit einem möglichst
gut eluierenden Lösungsmittel, um die restlichen Reaktionsprodukte vom Adsorptionsmittel abzulösen.
Die Reaktionsprodukte werden dann durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert und erforderlichenfalls
in üblicher Weise gereinigt.
Das erfindungsgemäße Spaltungsverfahren ist bemerkenswerterweise auch auf solche Pyrazoline anwendbar, die sich erfahrungsgemäß unter Verwendung der früher vorgeschlagenen Spaltungsmethode mit sauren Katalysatoren nicht spalten lassen, wie z. B. die Diazomethananlagerungsprodukte der Zlx-3-Ketosteroide. Diese Verbindungen sind in Wirklichkeit /12-Pyrazoline [IR: starke C = N-Bande bei 6,45μ, rotverschobene Ketobande bei 6,96μ (infolge Konjugation zur 3-Ketogruppe)] zum Unterschied von den A1 -Pyrazolinen, die durch Anlagerung von Diazomethan an J1>4-6-Ketosteroide bzw. zl16-20-Ketosteroide entstehen (IR: schwache N=N-Bande bei 6,4 bis 6,45 μ, Ketobande im normalen Bereich)].
Das erfindungsgemäße Spaltungsverfahren ist bemerkenswerterweise auch auf solche Pyrazoline anwendbar, die sich erfahrungsgemäß unter Verwendung der früher vorgeschlagenen Spaltungsmethode mit sauren Katalysatoren nicht spalten lassen, wie z. B. die Diazomethananlagerungsprodukte der Zlx-3-Ketosteroide. Diese Verbindungen sind in Wirklichkeit /12-Pyrazoline [IR: starke C = N-Bande bei 6,45μ, rotverschobene Ketobande bei 6,96μ (infolge Konjugation zur 3-Ketogruppe)] zum Unterschied von den A1 -Pyrazolinen, die durch Anlagerung von Diazomethan an J1>4-6-Ketosteroide bzw. zl16-20-Ketosteroide entstehen (IR: schwache N=N-Bande bei 6,4 bis 6,45 μ, Ketobande im normalen Bereich)].
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3 4
Diese unterschiedliche Konstitution kann der Grund . Z^-nß-ol-S-on als 17-Acetat erhalten. Fp. 137 bis
für das Ausbleiben der Spaltung unter bisherigen 138° C.
Bedingungen sein. Es wird angenommen, daß durch ^ . .
das Adsorptionsmittel aus diesen ^-Pyrazolinen Darstellung von saurem Aluminiumoxyd
primär eine andere Pyrazolinverbindung entsteht, die 5 250 g Aluminiumoxyd (Woelm; sauer) werden
dann leicht spaltbar ist. ■ .5 Stunden bei Zimmertemperatur in 500 ecm Tetra-
Die Ausgangsmaterialien können in beliebiger Weise chlorkohlenstoff, der vorher mit trocknem Chlorsubstituiert
sein, so können sie freie oder veresterte wasserstoff gesättigt worden ist, gerührt, dann abge-OH-Gruppen
tragen oder freie oder funktionell ver- saugt, mit reinem Tetrachlorkohlenstoff nachgewaschen
änderte Ketogruppen oder Halogenatome. Als ver- io und 1 Stunde bei 50°C unter Wasserstrahlvakuum
esterte Hydroxylgruppen kommen vorzugsweise Hy- getrocknet,
droxylgruppen in Frage, die mit aliphatischen, alicy-
droxylgruppen in Frage, die mit aliphatischen, alicy-
clischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- Beispiel 3
cyclischen Carbonsäuren mit 1 bis 11 C-Atomen ver- 1 g (Zl1'-Pyrazolino)-4',3/: l,2a-Zl4i6-androstadienestert sind, z. B. mit Essigsäure, Chloressigsäure, 15 17/3-ol-3-on-17-acetat und 50 g saures Kieselsäuregel Propionsäure, Buttersäure, Diäthylessigsäure,Oenanth- (vorbehandelt wie im Beispiel 1 beschrieben) werden säure, Caproylsäure, Undecylensäure, Cyclopentyl- in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stundenbei Zimmerpropionsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure, Fur- temperatur gerührt. Es wird dann vom Kieselsäuregel ancarbonsäure, Phenoxyessigsäure, Caprinoylessig- abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Die säure, Benzoesäure. 20 Lösungsmittel werden im Vakuum zur Trockne ein-R . .^1 geengt, und der verbleibende Rückstand wird aus Beispiel ι Isopropyläther umkristaUisiert. Man erhält 1-Methyl-
cyclischen Carbonsäuren mit 1 bis 11 C-Atomen ver- 1 g (Zl1'-Pyrazolino)-4',3/: l,2a-Zl4i6-androstadienestert sind, z. B. mit Essigsäure, Chloressigsäure, 15 17/3-ol-3-on-17-acetat und 50 g saures Kieselsäuregel Propionsäure, Buttersäure, Diäthylessigsäure,Oenanth- (vorbehandelt wie im Beispiel 1 beschrieben) werden säure, Caproylsäure, Undecylensäure, Cyclopentyl- in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff 16 Stundenbei Zimmerpropionsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure, Fur- temperatur gerührt. Es wird dann vom Kieselsäuregel ancarbonsäure, Phenoxyessigsäure, Caprinoylessig- abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen. Die säure, Benzoesäure. 20 Lösungsmittel werden im Vakuum zur Trockne ein-R . .^1 geengt, und der verbleibende Rückstand wird aus Beispiel ι Isopropyläther umkristaUisiert. Man erhält 1-Methyl-
5 g Cd2'-Pyrazolino)-4',3': l,2«-androstan-17^-ol- ^1>4-6-androstadien-17ß-ol-3-on- 17-acetat vom F.
3-on werden unter Rühren am Rückfluß 15 Stunden FE = 219,5 bis 221°C. [K]I0 = —95° (c = 1,015 in
(über Nacht) in 750 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 235 g 25 Chloroform). UV: S209 = 16050; ε2β2 = 13660;
saurem Kieselsäuregel gekocht. (Das saure Kiesel- ε299 = 9240.
säuregel wird aus neutralem, trocknem Kieselsäuregel
säuregel wird aus neutralem, trocknem Kieselsäuregel
durch Aufschlämmen in 1 η-Salzsäure, Absaugen nach Beispiel 4
12 Stunden und Trocknung [20 Stunden bei 1200C] 1 g [/F-Pyrazolino]-^': l,2«-Zl4-6-pregnadien-
hergestellt.) 30 17a-ol-3,20-dion-17-acetat wird mit 50 g saurem
Es wird dann vom Kieselsäuregel abfiltriert und mit Aluminiumoxyd (dargestellt wie im Beispiel 2) und
etwa 21 Essigester nachgewaschen. Die vereinigten 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff 48 Stunden bei Raum-
Filtrate werden zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene temperatur gerührt. Es wird dann wie im Beispiel 2
Rohprodukt (4,5 g) (UV: ε242 = 8100, S207 = 2700, aufgearbeitet. Die durch Ausschütteln mit Essigester
N = I %) WM mit 15 ml Pyridin und 9 ml Acet- 35 erhaltene Substanz wird über Kieselsäuregel, das
anhydrid 1 V2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. 10% Wasser enthält, chromatographiert, wobei man
Diese Lösung wird dann in Eiswasser eingerührt. mit Methylenchlorid l-Methyl-/d1>4i6-pregnatrien-
Es wird mit Äther extrahiert und der Äther 17«-ol-3,20-dion-17-acetat erhält, das, aus Isopropyl-
nacheinander mit 1 η-Salzsäure, Natriumhydrogen- äther umkristallisiert, einen F. von 195,5 bis 196° C hat.
carbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über 40 UV: ε209 = 14890; ε264 = 12660; ε301 = 8800.
Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum .
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Beispiel 5
neutralem Kieselsäuregel (10% Wasser) chromato- 500mg (zl^-Pyrazolino)^'^': 16,17-[zl5-pregnen-
graphiert. Mit Methylenchlorid wird in den ersten 3/3-ol-20-on-acetat] werden mit 25 g saurem Alumi-
Fraktionen 1 g eines Mischproduktes und dann 3,1 g 45 niumoxyd (dargestellt wie im Beispiel 2) und 50 ecm
rohesl-Methyl-Ja-androsten-17jS-ol-3-on-17-acetatiso- Tetrachlorkohlenstoff 48 Stunden unter Rühren am
liert. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther ■ Rückfluß erhitzt und anschließend wie im Beispiel 2
erhält man 2,2 g reines Produkt vom Schmelzpunkt aufgearbeitet. Die durch Ausschütteln mit Essigester
FE = 140 bis 1410C. erhaltene Substanz wird mit Pentan verrieben und
50 dieses rohe 16-Methyl-Zl5il6-pregnadien-3je-ol-20-on-
Beispiel 2 3-acetat aus Aceton umkristaUisiert. F. 166 bis 1690C.
Weitere Umkristallisation führt zu einem F. von 173
4 g 0d2'-Pyrazolino)-4',3':l,2*-androstan-17/5-ol- bis 175°C. UV: ε251 = 8900.
3-on werden mit 200 g saurem Aluminiumoxyd (Dar- .
stellung siehe unten) und 400 ecm Tetrachlorkohlen- 55 Beispiel 6
stoff 3 Tage am Rückfluß unter Rühren erhitzt. Dann 2 g {Δ 2'-Pyrazolino) - 4',3': 1,2« - androstan-
wird abgekühlt, vom Aluminiumoxyd abgesaugt und 17/3-ol-3-on-17-propionat werden mit saurem Alumi-
mit etwa 21 Essigester nachgewaschen. Nach dem niumoxyd und 200 ecm Essigester wie im Beispiel 2
Einengen der Lösung wird aus Isopropyläther umkristal- behandelt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohpro-
lisiert. Das so erhaltene l-Methyl-Zl^androsten- 60 dukt wird über neutralem Kieselsäuregel (10% Wasser)
17(3-ol-3-on schmilzt bei 150 bis 152°C; chromatographiert. Aus Methanol umkristaUisiert,
UV:ε240= 13300. schmilzt das l-Methyl-^-androsten-njö-oM-on-
Um weitere Substanz zu erhalten, extrahiert man das 17-propionat bei 120,5 bis 121 ° C.
verbliebene Aluminiumoxyd heiß mit Essigester, vereinigt den daraus erhaltenen Rückstand mit der ein- 65 Beispiel 7
gedampften Mutterlauge der oben gewonnenen reinen 2 g (Δ 2'-Pyrazolino)-4',3': l,2a-androstan-17/9-ol-Verbindung, verestert und chromatographiert nach 3-on-17-capronat werden mit saurem Aluminiumoxyd Beispiel 1. Es wird so ein weiterer Anteil an 1-Methyl- und 200 ecm Tetrachlorkohlenstoff wie im Beispiel 6
verbliebene Aluminiumoxyd heiß mit Essigester, vereinigt den daraus erhaltenen Rückstand mit der ein- 65 Beispiel 7
gedampften Mutterlauge der oben gewonnenen reinen 2 g (Δ 2'-Pyrazolino)-4',3': l,2a-androstan-17/9-ol-Verbindung, verestert und chromatographiert nach 3-on-17-capronat werden mit saurem Aluminiumoxyd Beispiel 1. Es wird so ein weiterer Anteil an 1-Methyl- und 200 ecm Tetrachlorkohlenstoff wie im Beispiel 6
behandelt, aufgearbeitet und chromatographiert. Das so erhaltene l-Methyl-zJ^androsten-njö-ol-S-on-ncapronat
hat einen UV-Wert ε23β = 13000.
2 g Cd2'-Pyrazolino)-4',3': l,2«-androstan-17/?-ol-3-on-17-(/?-cyclopentyl)-propionat
werden, wie im Beispiel 7, zerlegt behandelt, aufgearbeitet und chromatographiert.
Das so erhaltene l-Methyl-zP-androstenn^-ol-S-on-n-cyclopentyl-propionat
schmilzt bei etwa -8°C. UV: ε239 = 12700.
1 g (Zl2'-Pyrazolino)-4',3': 1 ^«-androstan-17/S-ol-3-on-17-acetat
wird mit 50 g saurem Kieselsäuregel (vorbehandelt wie im Beispiel 1 beschrieben) in 150 ml
Essigester 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird dann vom Kieselsäuregel abfiltriert, mit 500 ml Essigester
nachgewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand
wird aus Isopropyläther umkristallisiert.
Das erhaltene l-Methyl-^-androsten-n/J-ol-S-on-17-acetat
schmilzt bei F. 140 bis 141°C. [<x]D = +39
(CHCI3; c = 1), UV: ε240 = 13300.
1 g (J2'-Pyrazolino)-4',3': l,2«-androstan-17/5-ol-3-on-17-önanthat
wird in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 50 g saurem Kieselsäuregel, wie im Beispiel 8
beschrieben, behandelt und aufgearbeitet. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
1 - Methyl - Δ * - androsten -17/?-öl-3-On-H- önanthat
schmilzt bei F. 70 bis 70,50C. [a]D = +32 (CHCl3;
c = 1), UV: ε240 = 13000.
35
1 g (zl2'-pyrazolino)-4',3': l,2a-androstan-17/?-ol-3-on-17-caprylat
wird, wie im Beispiel 8 beschrieben, in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 50 g saurem
Kieselsäuregel behandelt und, wie dort beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so l-Methyl-Zl1-androsten-17£-ol-3-on-17-caprylat.
UV: ε240 = 13100.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung a,/?-ungesättigter
Ketosteroide, die am /3-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen, dadurch gekennzeichnet,
daß man die durch Diazomethananlagerung an «,^-ungesättigte Ketosteroide erhältlichen Pyrazoline
in einem organischen Lösungsmittel mit Adsorptionsmitteln in saurem Milieu behandelt,
bis die Stickstoffentwicklung beendet ist und die Reaktionsprodukte dann in üblicher Weise abscheidet
und reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Pyrazoline
folgender allgemeiner Formel verwendet
Y,
HN—CH,
HN—CH,
N =
O=!
60
worin R
oder
niederes Alkyl
,OH
CO-
CO-
CHo
X — H, — Cl oder F und
,OH
oder = O
bedeutet und wobei die Hydroxylgruppe auch in veresterter Form vorliegen kann.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsstoffe Pyrazoline folgender allgemeiner Formel verwendet
worin R, X und Y das gleiche wie im Anspruch 2 bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsstoffe Pyrazoline folgender allgemeiner Formel verwendet
^N
CO/
V-CH,
worin R1 Wasserstoff oder eine freie oder veresterte
Hydroxylgruppe,
H
OH
OH
H
x O Acyl
x O Acyl
oder = O
bedeutet und wobei diese Verbindungen zusätzlich in 11- oder 12-Stellung eine Sauerstoff-Funktion
und/oder zusätzlich ein vom Kohlenstoffatom 5 ausgehende Kohlenstoff- Kohlenstoff- Doppelbindung
enthalten können.
® 109 739/425 11.61
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESCH27090A DE1117113B (de) | 1959-12-05 | 1959-12-05 | Verfahren zur Herstellung ªú¼ ª-ungesaettigter Ketosteroide, die am ª-staendigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen |
| CH1237560A CH403750A (de) | 1959-12-05 | 1960-11-04 | Verfahren zur Herstellung von a,B-ungesättigten Ketosteroiden, die am B-ständigen Kohlenstoffatom eine Methylgruppe tragen |
| CH604265A CH404656A (de) | 1959-12-05 | 1960-11-04 | Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-17a-alkyl- 1-androsten-17B-ol-3-onen |
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| GB38871/60A GB965090A (en) | 1959-12-05 | 1960-11-11 | A process for the manufacture of ketosteroids and new ketosteroids |
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| DE3715869A1 (de) * | 1987-05-07 | 1988-11-17 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
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| US2697109A (en) * | 1953-06-19 | 1954-12-14 | Searle & Co | 16-nitromethylpregnen-20-ones and process |
| US3006929A (en) * | 1957-09-24 | 1961-10-31 | Searle & Co | 1-methyl-17-alkyl-19-nortestosterones |
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- 1960-11-07 BR BR124035/60A patent/BR6024035D0/pt unknown
- 1960-12-05 US US73495A patent/US3134792A/en not_active Expired - Lifetime
-
1962
- 1962-03-06 US US177721A patent/US3228837A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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