DE1140583B - Verfahren zur Herstellung von o-[Bis-(2-chloraethyl)-amino]-phenyl-alanin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von o-[Bis-(2-chloraethyl)-amino]-phenyl-alaninInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
N19825 IVb/12 q
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT:
6. DEZEMBER 1962
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung, die eine wachstumshemmende
Wirkung auf Tumore ausübt.
In der britischen Patentschrift 750 155 sind p-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin
und ein Verfahren zu seiner Herstellung beschrieben. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindung in der L-Form, der
D-Form und in der racemischen Form eine wachstumshemmende Wirkung auf Tumore ausübt.
Es wurde gefunden, daß o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin eine stärkere wachstumshemmende
Wirkung auf Tumore hat als das m- oder p-Isomere oder jeder bisher bekannte »aromatische
Stickstoffsenf« bei Verabfolgung in vergleichbaren Dosen.
Die Erfindung bezieht sich somit auf die Herstellung der neuen Verbindung o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin
(I) und umfaßt sowohl die D- und L-Form sowie die DL-Form dieser Verbindung.
Es wurde festgestellt, daß die zur Synthese der m- und p-Isomeren gebrauchten Methoden auf die
Herstellung des o-Isomeren nicht anwendbar sind, da an Stelle der gewünschten Verbindung unerwünschte
cyclische Zwischenverbindungen gebildet werden. Es war daher notwendig, einen völlig neuen Weg zur
Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung einzuschlagen.
Gemäß der Erfindung wird o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin
durch Umsetzung von o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylchlorid mit einem Malonester
der allgemeinen Formel
CH(COOR)2
NHCOR'
NHCOR'
in der R ein niederer Alkylrest und R' Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest ist, vorzugsweise Acet-
Verfahren zur Herstellung von o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin
Anmelder:
The National
Research Development Corporation, London
Vertreter:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald
und Dr.-Ing. Th. Meyer, Patentanwälte,
Köln 1, Deichmannhaus
Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 4. April 1960 (Nr. 11 874)
Thomas Anthony Connors, London,
und Walter Charles Joseph Ross,
Sunbury-on-Thames, Middlesex (Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden
aminomalonsäurediäthylester, und anschließende Säurehydrolyse des gebildeten Esters hergestellt.
o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylchlorid kann hergestellt werden, indem man o-Aminobenzylalkohol
mit Äthylenoxyd unter Bildung von o-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-benzylalkohol erhitzt und letzteren mit
einem Chlorierungsmittel, z. B. Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels erhitzt.
Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
NH2
CH2OH
CH2OH
(Π)
-N(CH2CH2Cl)2
-CH2CH-COOH
-CH2CH-COOH
^N(CH2CH2OH)2
CH2OH
(III)
CH2OH
(III)
NH2
(I)
N(CH2CH2Cl)2
CH2Cl (IV)
j,—N(CH2CH2Cl)2
J—CHaC(COOC2H5)2
NH-CO- CH3 (V)
203 710/330
28 g o-Aminobenzylalkohol wurden mit 22,5 cm3
Äthylenoxyd in 28 cm3 Benzol 5 Stunden auf 170 bis 1750C erhitzt. Die bei 196 bis 2000C (0,05 mm)
siedende Fraktion (36 g) stellte den o-[Bis-(2-hydroxyäthyl)-amino]-benzylalkohol
(III) dar. (Gefunden: C 62,6 %, H 8,1 %, N 6,7 %; berechnet für C11H17NO3:
C 62,5 %, H 8,1%, N 6,6%.)
7,8 g o-[Bis-(2-nydroxyäthyl)-amino]-benzylalkohol wurden mit 12 em3 Phosphoroxychlorid in 25 cm3
Benzol 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Das entstandene
o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylchlorid (IV) (3,4 g) hatte einen Siedepunkt von 142°C/0,01 mm. (Gefunden:
C 50,2%, H 5,4%, N 5,2%, Cl 37,1%; berechnet für C11H14NCl3: C 49,6%, H 5,3%, N 5,2%,
Cl 39,9%.)
11,6g trockener Acetamino-malonsäurediäthylester
wurden mit einer Lösung von 1,23 g Natrium in 150 cm3 wasserfreiem Äthanol und anschließend mit
14,3 g o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylchlorid vermischt. Nach 22stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wurde das Produkt isoliert und aus Leichtpetroleum (Siedepunkt 60 bis 8O0C) kristallisiert.
Der ο - [Bis - (2 - chloräthyl) - amino] - benzyl - (acetamino)-malonsäurediäthylester
(4,1 g; V) bildete Nadeln, die einen Schmelzpunkt von 69 bis 70° C
hatten. (Gefunden: C 53,6%, H 6,1%, N 6,3%, Cl 16,0%; berechnet für C20H28Cl2N2O5: C 53,7%,
H 6,3%, N 6,3%, Cl 15,9%.) Nach 2,5stündigem Erhitzen von 1,5 g des Diesters mit 15 cm3 konzentrierter
Salzsäure, Kühlen und Zugabe von Natriumacetat schied sich o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenylalanin
(I) ab. Aus Äther—Essigsäure bildete es
Rosetten, deren Zersetzungstemperatur 162° C betrug.
(Gefunden: C 51,0%, H 5,9%, N 9,0%, Cl 23,3%; berechnet für C13H18Cl2N2O2: C 51,2%, H 5,9%,
N 9,2%, Cl 23,2%.) Ausbeute 850 mg. Die folgenden Resultate veranschaulichen die vorteilhaften wachstumshemmenden
Eigenschaften der Verbindung gemäß der Erfindung bei Tumoren:
Hemmung des Wachstums von Walker's Transplantationskarzinom
der Ratte, durchgeführt auf die von Haddow, Harris, Ken und Roe in Proc. Roy. Soc, A (1948), 241, S. 147, beschriebene Weise:
Gewicht der Tumore
in der Kontrollserie _ C
Gewicht der Tumore T '
in der behandelten Serie
-ψ -Werte bei einer Dosis von 0,5 mg/kg in Erdnußöl:
DL-o- [Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylalanin ... 30
DL-m-[Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylalanin ... 5
L-p-[Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylalanin 1
DL-m-[Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylalanin ... 5
L-p-[Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylalanin 1
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von o- [Bis-(2-chloräthyl)-amino]-phenyl-alanin,
dadurch gekennzeich net, daß man o-[Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylchlorid
mit einem Malonester der allgemeinen Formel
CH(COOR)2
NHCOR'
in der R einen niederen Alkylrest und R' Wasserstoff
oder einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Malonester den Acetaminomalonsäurediäthylester
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial
o- [Bis-(2-chloräthyl)-amino]-benzylehlorid verwendet, das durch Erhitzen von o-Aminobenzylalkohol
mit Äthylenoxyd und anschließende Chlorierung des Produktes, vorzugsweise unter Verwendung
von Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid als Chlorierungsmittel, insbesondere in
Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, hergestellt ist.
©209 710/330 11.62
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