DE1100031B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten DiphenylmethanderivatenInfo
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Description
DEUTSCHES
Diphenylmethanderivate, die eine Aminoalkylgruppe oder einen heterocyclischen Rest aufweisen, sind beispielsweise
aus der deutschen Patentschrift 766 207 als Spasmolytika bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß man basisch substituierte Diphenylmethanderivate der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten
Diphenylmethanderivaten
von basisch substituierten
Diphenylmethanderivaten
x:
CH,
h. ' XN ·~"""~™ ν/ XJL ν/ XXo "*"
worin X eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom J5
oder eine niedrigmolekulare, aliphatische Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome, Hydroxygruppen
oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, ihre Salze und quartären Ammoniumsalze erhält, wenn
man Diphenylacetonitril oder Diphenylmethan mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Anmelder:
Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals Meister Lucius & Brüning,
Frankfurt/M., Brüningstr. 45
Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus),
Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),
Und Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,
sind als Erfinder genannt worden
CH3
HaI-X-N-CH-CH2-.
_R6
=x
R7
worin Hai ein Halogenatom, R5 einen niedrigmolekularen
Alkylrest oder die Benzylgruppe und R6 und R7 Wasserstoffatomeoder
niedrigmolekulare Alkoxyreste bedeuten, in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln
umsetzt und anschließend eine in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls vorhandene Nitrilgruppe entweder durch
Einwirkung von Alkyl-magnesiumhalogeniden und Verseifung
der entstandenen Iminogruppe in eine niedrigmolekulare Acylgruppe überführt oder durch Erhitzen
mit Natriumamid in Gegenwart von Benzol oder Toluol oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen
der entstandenen Carboxylverbindung durch ein Wasserstoffatom ersetzt und/oder eine gegebenenfalls an das
Stickstoffatom gebundene Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
abspaltet und gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom ein Wasserstoffatom
tragen, in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom methyliert und/oder vorhandene Alkoxygruppen
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Hydroxygruppen überführt und/oder erhaltene Basen mit Säuren
in ihre Salze oder mit Alkylhalogeniden in ihre quartären Ammoniumsalze umwandelt.
Die Umsetzung von Diphenylacetonitril mit halogensubstituierten Basen der obengenannten Formel kann
entsprechend der in Liebigs Annalen, 561, S. 52 ff. (1948), angegebenen Vorschrift vorgenommen werden. Als solche
Basen kommen nach dem Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise in Frage: l-Phenyl-2-(N-chloräthyl-N
- methyl) - amino - propan, 1 - Phenyl -2 - (N - chloräthyl-N-benzyl)-amino-propan,
l-(3',4'-Dimethoxy-phenyl)-2-(N-chloräthyl-N-methyl)-amino-propan, l-(3',4'-Dimethoxy-phenyI)-2-(N-chloräthyl-N-benzyl)-amino-propan,
l-(4'-Methoxy-phenyl)-2-(N-chloräthyl-N-benzyl)-aminopropan.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in indifferenten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Benzol, Toluol
oder Xylol, durchgeführt. Als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel seien beispielsweise genannt: Natriumamid,
Phenylnatrium, Phenyllithium und metallisches Natrium, Vorteilhaft werden zwei der drei erforderlichen
\o Reaktionskomponenten (Diphenylacetonitril, Halogenwasserstoff
abspaltende Mittel und Halogenbase) in einem inerten Lösungsmittel gelöst oder aufgeschlämmt und
die dritte Komponente portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird zweckmäßig einige Zeit unter
Rückfluß gekocht und das Reaktionsgemisch nach Zufügen von Wasser in üblicher Weise aufgearbeitet, beispielsweise
durch Ausziehen der basischen Bestandteile aus dem organischen Lösungsmittel mit verdünnten
Säuren.
In analoger Weise wird die Umsetzung von Diphenylmethan mit den genannten halogensubstituierten Basen
und einem Halogenwasserstoff abspaltenden Mittel durchgeführt; als letzteres ist in diesem Fall mit beson-
. derem Vorteil Phenylnatrium geeignet.
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3 4
Die Überführung einer in den Verfahrenserzeugnissen Nach 1 stündigem Kochen unter Rückfluß wird das
im Falle der Verwendung von Diphenylacetonitril als Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Benzol-Ausgangsstoff
gegebenenfalls vorhandenen Nitrilgruppe schicht abgetrennt. Zu der Benzolschicht gibt man
in ein Wasserstoff atom kann in an sich bekannter Weise verdünnte Salzsäure und Äther zu, worauf das Hydro-(vgl.
Liebigs Annalen, 561, S. 52ff. [1948]) durch längeres 5 chlorid des 2-[N-(I',l'-Diphenyl-l'-cyan-propyl-3')-N-me-Erhitzen
mit Natriumamid in Benzol oder Toluol er- thyl]-amino-3-phenyl-propans in einer Menge von 70 g
folgen. Die Nitrilgruppe kann auch mit starken Säuren, auskristallisiert.
beispielsweise 70°/0iger Schwefelsäure, zur Carboxyl- 36,8 g dieses Nitrils, gelöst in 100 ecm Xylol, werden
gruppe verseift werden, worauf durch Erhitzen aus der zu einer Grignard-Lösung aus 3,6 g Magnesium und 18 g
Carboxylverbindung Kohlendioxyd abgespalten wird. io Bromäthan in Äther gegeben. Nach 4stündigem Kochen
Die Überführung der Nitrilgruppe in eine Ketogruppe im Ölbad von 145° C wird die abgekühlte Lösung mit
erfolgt durch Einwirkung von Alkyl-magnesiumhaloge- 100 ecm Salzsäure (1:1) versetzt und 5 Stunden auf
niden und anschließende Verseifung der Iminogruppe in dem Dampfbad erhitzt. Es bilden sich drei Schichten,
an sich bekannter Weise (vgl. Liebigs Annalen, 561, Die mittlere, dunkelbraune Schicht wird abgetrennt und
S. 58 [1948]). 15 mit Ammoniak alkalisch gemacht. Nach dem Aus-
Die Abspaltung einer gegebenenfalls vorhandenen äthern, Trocknen und AbdestiUieren des Äthers erhält
Benzylgruppe am Stickstoffatom wird ebenfalls in an man 30 g 4,4-Diphenyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-
sich bekannter Weise durchgeführt, und zwar durch 2')]-amino-hexanon-(3); Kp0j4. 213 bis 215° C.
katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-
katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-
katalysators. Die gegebenenfalls vorzunehmende Methy- 20 Beispiel 2
lierung am Stickstoffatom der so entstandenen —NH-
lierung am Stickstoffatom der so entstandenen —NH-
Gruppe ist ebenfalls nach an sich bekanntem Verfahren, 33g2-[N-(l',l'-Diphenyl-l'-cyan-propyl-3')-N-methyl]-
beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegen- amino-3-phenyl-propan werden in 150 ecm Benzol gelöst
wart von Formaldehyd oder durch Erhitzen mit Form- und die Lösung mit 33 g Natriumamid 2 Stunden unter
aldehyd und konzentrierter Ameisensäure, durchführbar. 25 Rückfluß gekocht. Nach Absaugen des überschüssigen
Die Abspaltung von Methoxygruppen im aromatischen Natriumamids wird das Benzol unter vermindertem
Kern der Verfahrensprodükte kann in bekannter Weise, Druck abdestilliert. Der Rückstand (28 g) wird destilliert,
beispielsweise durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure, Manerhält20g2-[N-(l',l'-Diphenyl-propyl-3')-N-methyl]-
vorgenommen werden. amino-3-phenyl-propan in Form eines farblosen Öls;
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Ver- 30 Kp0>08. 170 bis 175° C.
bindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen . .
Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. .Beispiel ο
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in In ein Gemisch von 38,6 g Diphenylacetonitril und
Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasser- 58 g l-Phenyl-2-[N-benzyl-N-chloräthyl]-amino-propan
stoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie Schwefel- 35 (hergestellt nach der in USA.-Patentschrift 2 597 247,
säure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als orga- Beispiel 1, angegebenen Vorschrift) in. 200 ecm Benzol
nische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisen- werden 10 g Natriumamid eingetragen. Nach lstündi-
säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, gern Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch
Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abgetrennt.
Zitronensäure, Acetursäure, Oxyäthansulfonsäure und 4° Man gibt verdünnte Salzsäure und Äther zu und erhält
Äthylendiamintetraessigsäure. Man kann die Verfahrens- das 2-[N-(I',l'-Diphenyl-l'-cyan-propyl-3')-N-benzyl]-
erzeugnisse auch mit Hilfe von Alkylhalogeniden in ent- amino-3-phenyl-propan-hydrochlorid in Form eines Öls;
sprechende quaternäre Salze überführen, sofern der Ausbeute: 32 g.
basische Rest ein tertiäres Stickstoffatom enthält. 30g 2-[N-(I',l'-Diphenyl-l'-cyan-propyl-3')-N-benzyl]-
Die Verfahrensprodukte weisen bei relativ geringer 45 amino-3-phenyl-propan werden in 150 ecm Benzol gelöst;
Toxizität eine außerordentlich günstige Herz- und die Lösung wird mit 30 g Natriumamid versetzt und
Kreislaufwirkung auf. So führt z. B. die Verabreichung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen
von 4,4-Diphenyl-6-[N-methyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')]- vom überschüssigen Natriumamid wird das Benzol unter
amino-hexanon-(3) am Kaninchenherzen nach Langen- vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (23 g)
dorf f bei einer Durchströmungsgröße von 6 bis 15 y 50 wird über das Hydrochlorid gereinigt. Das entsprechende
pro Minute zu einer starken Coronargefäßerweiterung. Maleinat der Verbindung schmilzt bei 138 bis 140° C.
Die Herzfrequenz sowie die Schlaglänge bleiben un- 16 g 2-[N-(I',l'-Diphenylpropyl-3')-N-benzyl]-amino-
verändert. 3-phenyl-propan werden in 100 ecm Isopropanol in
Die Verfahrensprodukte sind bereits in so geringen Gegenwart von Palladium-Mohr hydriert. Nach Auf-Dosen
coronar- und periphergefäßerweiternd, daß die 55 nähme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom
Toxizität — die Dosis letalis von 4,4-Diphenyl-6-[N-me- Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
thyl-N-(3'-phenyl-propyl-2')]-amino-hexanon-(3) beträgt Druck eingeengt. Das erhaltene farblose Öl wird mit
z. B. 30 mg/kg im Versuch an der Maus — praktisch der berechneten Menge Glykolsäure in das 2-[N-(I',1'-Dinicht
|ns Gewicht fällt. phenyl-propyl-3')]-amino-3-phenyl-propan-glycolat über-
Die durch die Verfahrenserzeugnisse bewirkte Coronar- 60 geführt; F. 140 bis 141° C. Die Ausbeute beträgt 11,5 g.
durchströmung ist etwa acht- bis zehnmal stärker als In analoger Weise wird aus Diphenylacetonitril und
nach Verabreichung der bekannten Verbindung 1-p-Hy- l-Phenyl-2-[N-benzyl-N-(2'-chlor-propyl-l')]-amiao-pro-
droxyphenyl-l-hydroxy-2-methylamino-propan, welche pan (hergestellt analog der in der USA.-Patentschrift
sekundär eine gesteigerte Coronargefäßdurchblutung 2 597 247 angegebenen Vorschrift) und Natriumamid
hervorruft. 65 das 2-[N-(l',l'-Diphenyl-l'-cyan-2'-methyl-propyl-3')-
Beisoiel 1 N-benzyl]-amino-3-phenyl-propan erhalten. Die Abspal-
tung der Nitrilgruppe sowie der Benzylgruppe erfolgt
.' In ein Gemisch aus 38,4 g Diphenylacetonitril und 42 g entsprechend der oben angegebenen Vorschrift. Nach
l-Phenyl-2-(N-methyl-N-chloräthyl)-amino-propan in Zugabe von Salzsäure erhält man das Hydrochlorid des
Ϊ50 ecm Benzol werden 9 g Natriumamid eingetragen. 70 2-[N-(l',l'-Diphenyl-2'-methyl-propyl-3')]-amino-3-phe-
nyl-propans; F. 218 bis 220° C. Die Ausbeute beträgt
etwa 50 % der Theorie.
In analoger Weise erhält man aus Diphenylacetonitril undl-Phenyl-2-[N-benzyl-N-(l'-chlor-propyl-(2')]-aminopropan
(hergestellt analog der in der USA.-Patentschrift 2 597 247 angegebenen Vorschrift) und Natriumamid das
2-[N-(I ',1 '-Diphenyl-1 '-cyan-S'-methyl-propyl-S'J-N-benzyl]-amino-3-phenyl-propan.
Nach Abspaltung der Nitrilgruppe und des Benzylrestes und Zugabe von Aminosulfonsäure
erhält man das aminosulfonsaure Salz des 2-[N-(I',l'-Diphenyl-3'-methyl-propyl-3')]-amino-3-phenyl-propans;
F. 147 bis 148° C. Die Ausbeute beträgt etwa 50% der Theorie.
Beispiel 4 1S
In ein Gemisch von 38,6 g Diphenylacetonitril und 62 g 1 -p-Methoxy-phenyl-2- (N-benzyl-N-chloräthyl) -aminopropan
(hergestellt nach der im Beispiel 4 der USA.-Patentschrift 2 597 247 angegebenen Vorschrift) in 250 ecm
Benzol werden 10 g Natriumamid eingetragen. Nach 90 Minuten Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und die Benzolschicht abgetrennt.
Nach Zufügen von verdünnter Salzsäure und Äther kristallisiert das 2-[N-(I',1'-Diphenyl-1'-cyan-propyl-3')-N-benzyl]-amino-3-(p-methoxy-phenyl)-propan
in Form des Hydrochlorids aus; Ausbeute: 43 g.
35 g der Base des obigen Hydrochlorids werden in 200 ecm Benzol gelöst; die Lösung wird mit 35 g
Natriumamid versetzt und 2 bis 3 Stunden unter Rücknuß gekocht. Nach dem Absaugen vom überschüssigen
Natriumamid wird aus dem Filtrat das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (26 g)
wird über das Hydrochlorid gereinigt. 19 g so erhaltenes 2-[N-(I',l'-Diphenyl-propyl-3')-N-benzyl]-amino-3-(p-methoxy-phenyl)-propan
werden in 130 ecm Isopropanol in Gegenwart von Palladium-Mohr hydriert. Nach Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt.
Der ölige Rückstand wird mit der berechneten Menge Salzsäure in das 2-[N-(I ',l'-Diphenyl-propyl-3')]-amino-3-(p-methoxy-phenyl)-propan-hydrochlorid
übergeführt. Die Ausbeute beträgt 12 g.
12 g des Hydrochlorids werden mit 50 ecm 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das abgesetzte, rote Öl erstarrt beim Erkalten. Nach Zusatz von verdünnter
Natronlauge und Äther wird die Ätherschicht abgetrennt. In die wäßrig alkalische Lösung wird so lange Kohlensäure
eingeleitet, bis ein pa-Wert von 8 erreicht ist. Die abgeschiedene, ölige Base erstarrt nach kurzer Zeit.
Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 7g2-[l',l'-Diphenyl-propyl-3')]-amino-3-(p-hydroxy-phenyl)-propan;
F. 144 bis 145° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethanderivaten der allgemeinen FormelC8H5CfiHsCH3"X-N-CH-CH2-.
R,vRs'R1worin X eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare, aliphatische Acylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und R3 und R4 Wasserstoffatome, Hydroxygruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen bedeuten, ihren Salzen und quartären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Diphenylacetonitril oder Diphenylmethan mit Verbindungen der allgemeinen FormelCH,Hai —X —N —CH-CH2-χ \>. ,R6R7worin Hai ein Halogenatom, R5 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder die Benzylgruppe und R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Alkoxyreste bedeuten, in Gegenwart von Halogenwasserstoff abspaltenden Mitteln umsetzt und anschließend eine in den Reaktionsprodukten gegebenenfalls vorhandene Nitrilgruppe entweder durch Einwirkung von Alkyl-magnesiumhalogeniden und Verseifung der entstandenen Iminogruppe in eine niedrigmolekulare Acylgruppe überführt oder durch Erhitzen mit Natriumamid in Gegenwart von Benzol oder Toluol oder durch Verseifung mit starken Säuren und Erhitzen der entstandenen Carboxylverbindung durch ein Wasserstoffatom ersetzt und/oder eine gegebenenfalls an das Stickstoffatom gebundene Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators abspaltet und gegebenenfalls so erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom ein Wasserstoffatom tragen, in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom methyliert und/oder vorhandene Alkoxygruppen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in Hydroxygruppen überführt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze oder mit Alkylhalogeniden in ihre quartären Ammoniumsalze umwandelt.© 109 527/555 2.61
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEF25704A DE1100031B (de) | 1958-05-07 | 1958-05-07 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethanderivaten |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DEF25704A DE1100031B (de) | 1958-05-07 | 1958-05-07 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethanderivaten |
Publications (1)
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|---|---|
| DE1100031B true DE1100031B (de) | 1961-02-23 |
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| DEF25704A Pending DE1100031B (de) | 1958-05-07 | 1958-05-07 | Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Diphenylmethanderivaten |
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|---|---|
| DE (1) | DE1100031B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1216318B (de) | 1962-11-15 | 1966-05-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen |
-
1958
- 1958-05-07 DE DEF25704A patent/DE1100031B/de active Pending
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| DE1216318B (de) | 1962-11-15 | 1966-05-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Diphenylalkylaminen |
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