DE1196207B

DE1196207B - Verfahren zur Herstellung von neuen quartaeren Ajmaliniumsalzen

Info

Publication number: DE1196207B
Application number: DET24241A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Johannes Keck
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-12-17
Filing date: 1963-07-05
Publication date: 1965-07-08

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Ajmaliniumsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Ajmaliniumsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Ajmalinverbindung der allgemeinen Formel in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoff atomen und X(-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, mit wäßrigen Alkalien behandelt, die erhaltene Base der allgemeinen Formel mit der äquimolaren Menge einer physiologisch verträglichen, mehrbasigen anorganischen oder organischen Säure der allgemeinen Formel HY umsetzt und das erhaltene quartäre Salz der allgemeinen Formel in der Y(-) das Anion einer einfach dissoziierten physiologisch verträglichen, mehrbasigen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, isoliert.
Die Aldehydbasen der allgemeinen Formel 11 werden zweckmäßig in der Weise erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer wäßrigen Alkalilösung, beispielsweise in einer Natriumhydrogencarbonat- oder einer Natriumcarbonat-Lösung, suspendiert und die in Freiheit gesetzte Aldehydbase mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform oder Benzol, extrahiert und das Lösungsmittel anschließend abdestilliert. Die Aldehydbasen lassen sich mit Säuren wieder in quartäre Salze der allgemeinen Formel I überführen, es liegt also ein tautomeres Gleichgewicht zwischen den Verbindungen der Formeln I und II vor, dessen Lage vom pH-Wert abhängig ist. Die Struktur der Aldehydbasen ist durch ihr IR-Spektrum und Kernresonanzspektrum gesichert.
Die erhaltenen Aldehydbasen werden zweckmäßig ohne weitere Reinigung mit 1 Mol einer physiologisch verträglichen, mehrbasigen anorganischen oder organischen Säure der allgemeinen Formel HY versetzt, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Aceton oder Tetrahydrofuran. Die gewünschten quartären Salze kristallisieren aus der Lösung entweder gleich oder nach Abdampfen eines Teiles des Lösungsmittels aus. Als Säuren haben sich beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure undAdipinsäure als geeignet erwiesen.
Die neuen quartären Salze der allgemeinen Formel III sind wesentlich besser löslich als die Salze der allgemeinen Formel I; so ist das N-(n-Propyl)-ajmaliniumbromid weniger als 0,2% wasserlöslich, während sich beispielsweise vom N-(n-Propyl)-ajmalinium-hydrogentartrat ohne weiteres stabile wäßrige Lösungen mit 50% und mehr des Wirkstoffes herstellen lassen. Die neuen quartären Salze besitzen antiarrhythmische Wirksamkeit. Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 75g N-(n-Propyl)-ajmaliniumbromid werden in 31 einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat in Wasser suspendiert und mit 31 Chloroform versetzt. Anschließend wird 6 bis 8 Stunden kräftig durchgerührt, die Chloroformphase abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Als Rückstand verbleiben 68 g der Aldehydbase (1I, gelber Sirup), deren IR-Spektrum eine Carbonylbande bei 5,83. aufweist. und in deren Kernresonanzspektrum ein Aldehydproton bei 9,5 ppm (Tetramethylsilan = 0 ppm) nachweisbar ist.
Die Aldehydbase wird nun in etwa 150 ccm Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung langsam mit einer Lösung von 21 Aceton und 25 g Weinsäure versetzt. Der entstandene feine weiße _ Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther nachgewaschen und getrocknet. Die Rohausbeute beträgt 80 g. Nach einmaliger Umkristallisation aus Athanol-Äther erhält man 50 g N-(n-Propyl)-ajmalinium-hydrogentartrat; F. 149 bis 152°C (Zersetzung).
Auf die gleiche Weise wurde auch das N-(n-Propyl)-ajmalinium-dihydrogenphosphat erhalten. Beispiel 2 Die Darstellung der Aldehydbase erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
9 g Aldehydbase und 3,8 g Oxalsäure werden durch Erwärmen in etwa 70 ccm Äthanol gelöst und die Lösung anschließend bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt. Im Verlauf von einigen Stunden kristallisieren etwa 9,5 g einer farblosen Substanz, die abgesaugt und getrocknet wird.
Diese Kristalle werden zweimal aus Athanol-Äther umkristallisiert, wobei man 6,5 g farbloses N - (n - Propyl) - ajmalinium - hydrogenoxalat vom Schmelzpunkt 139 bis 143'C erhält.
Beispiel 3 Die Darstellung der Aldehydbase erfolgt wie im Biespiel 1 beschrieben.
0,5 g Aldehydbase werden in etwa 10 ccm Äthanol gelöst und mit 2,72 ccm 1 n-Schwefelsäure versetzt. Diese Lösung wird kurze Zeit auf 50°C erhitzt, dann bis zur beginnenden Trübung mit Äther versetzt und zur Kristallisation in die Tiefkühltruhe gestellt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Zur Reinigung wird aus Athanol-Ather umkristallisiert, wobei man 0,31 g farbloses N-(n-Propyl)-ajmalinium-hydrogensulfat vom Schmelzpunkt 279 bis 283'C (Zersetzung) erhält.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Ajmaliniumsalzen, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man eine Ajmalinverbindung der allgemeinen Formel in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und X(-) ein Halogenion oder das Anion einer aromatischen Sulfonsäure bedeutet, mit wäßrigen Alkalien behandelt, die erhaltene Base der allgemeinen Formel mit der äquimolaren Menge einer physiologisch verträglichen, mehrbasigen anorganischen oder organischen Säure der allgemeinen Formel HY umsetzt und das erhaltene quartäre Salz der allgemeinen Formel in der Y(-) das Anion einer einfach dissoziierten physiologisch verträglichen, mehrbasigen anorganischen oder organischen Säure bedeutet, isoliert.