DE1155437B

DE1155437B - Verfahren zur Herstellung von Phospho-enolbrenztraubensaeuredibenzylester

Info

Publication number: DE1155437B
Application number: DEC18742A
Authority: DE
Inventors: Dr Friedrich Cramer; Dipl-Chem Dr Dieter Voges
Original assignee: DR FRIEDRICH CRAMER
Current assignee: DR FRIEDRICH CRAMER
Priority date: 1959-04-07
Filing date: 1959-04-07
Publication date: 1963-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Phospho-enolbrenztraubensäuredibenzylester Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Phospho-enolbrenztraubensäuredibenzylesters.
Phospho-enolbrenztraubensäure wird für viele biochemische Zwecke benötigt, aber es war - bisher noch nicht gelungen, diese wichtige Säure auf wirtschaftliche Weise herzustellen. Zwar sind einige Verfahren zur Herstellung dieser Säure bekannt aus Brenztraubensäure und Phosphoroxydchlorid (vgl. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 68, 1935, S. 597, und Bd. 69, 1936, S. 2331; Journal of biological Chemistry, Bd. 149, 1943, S.369, und Bd. 190, 1951, S.21; Helvetica Chimica Acta, Bd. 39, 1956, S. 1461) oder aus Chlormilchsäure und Phosphoroxydchlorid (vgl.
E. G. Ball, Biochemical Preparations, Bd. 2, 1952, S.25), nach denen die Phospho-enolbrenztraubensäure in der Form des Silber-Bariumsalzes hergestellt wurde. Bei diesen genannten Verfahren sind aber große Mengen anorganischer Salze zu entfernen und zeitraubende und verlustreiche Fällungsreaktionen durchzuführen. Außerdem betragen bei diesen Verfahren die Ausbeuten 2 bis höchstens 70/0; aber auch diese niedrigen Ausbeuten können erfahrungsgemäß erst nach einiger Übung erreicht werden (vgl. S. P. Colowick und N. O. Kaplan, Methods in Enzymology, Bd. 3, 1957, S.223).
Die im folgenden beschriebene, nach der Erfindung herstellbare Verbindung hat den folgenden Aufbau: wobei im Gegensatz zur allgemeinen Formel der aus der französischen Patentschrift 1190017 bekannten Verbindungen hier R2 = H und R3 = OH ist. Ferner ist bei der neuen Verbindung der Phosphor über ein Sauerstoffatom an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden, während sich der Wasserstoff des Phosphits am Carbonylsauerstoff befindet.
Bei dem bekannten Verfahren greift der Phosphor entweder am Halogen tragenden Kohlenstoffatom an (Arbusowsche Reaktion), oder es wird überhaupt keine P-C-. sondern eine P-O-Bindung hergestellt (Perkowsche Reaktion). Nach dem von der Perkowschen Reaktion bekannten Reaktionsablauf, mit dem der des Verfahrens der Erfindung vergleichbar ist, mußte man erwarten, daß die Anwesenheit von Säuren gerade diese Umsetzung stören wird.
Aus der Angewandten Chemie, Bd. 72, 1960, S. 241, ist dem Formelbild zu entnehmen, daß das eingesetzte Phosphit als Base wirken muß und diese Basenwirkung aufgehoben wird durch Säuren. Ferner konnte bis jetzt keine Perkowsche Reaktion mit freien Säuren ausgeführt werden.
Ausgehend von der Tatsache, daß Enolphosphate der Formel 1 PhosphoriIierungsmittel sind kann man annehmen, daß die Wahrscheinlichkeit gegeben ist, daß die Verbindung der Formel 1 sich in die beständigere Ketoverbindung der Formel umwandelt.
Aus der Veröffentlichung von Cramer und Gärtner in den Chemischen Berichten,-Bd. 91, 1958, S. 704, ist es bekannt, daß Enolphosphate mit der Aufbaueinheit mit Carbonsäuren der Formel R - COOH Ketone mit der Aufbaueinheit und Phosphorsäureanhydride der Formel ergeben.
Wenn also ein Carbonsäurerest im gleichen Molekül anwesend ist (s. FormelI), so ist um so mehr zu erwarten, daß eine Umlagerung zu der Verbindung der Formel stattfinden wirdq also die Säureeigenschaft verlorengeht, und dann ist die Möglichkeit zur Bildung des Phosphor-enolbrenztraubensäuredibenzylesters nicht mehr vorhanden.
Wie jedoch die der Erfindung zugrunde liegenden Versuche zeigen, führt hier trotz der Anwesenheit eines Säurerestes im Molekül entgegen den bisherigen Erwartungen die Reaktion überraschenderweise dennoch zu Phospho-enolbrenztraubensäuredibenzylester, und zwar in verhältnismäßig einfacher Weise und in guten Ausbeuten. Dieser Ester läßt sich durch eine nichthydrolytische Abspaltung der Benzylgruppen leicht in die entsprechende Phospho-enolbrenztraubensäure überführen (vgl. die deutsche Patentanmeldung C 18741 IVb/12 o).
Nach der Erfindung stellt man den Phosphoenolbrenztraubensäuredibenzylester her, indem man die Brombrenztraubensäure mit dem sekundären Dibenzylphosphit umsetzt und aus dem entstandenen 1-Hydroxy-1-carboxy-2-bromäthylphosphonsäuredibenzylester Bromwasserstoff in Gegenwart von alkalischen Mitteln abspaltet.
Die Umsetzung verläuft nach folgendem Formelbild: Der entstandene Phospho-enolbrenztraubensäuredibenzylester, welcher in der Reaktionsmischung als Salz vorliegt, ist leicht abzutrennen, indem man die Mischung ansäuert, wodurch sich die freie Säure abscheidet.
Die Umsetzung der Halogenbrenztraubensäure wird in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen; als Lösungsmittel wendet man Ver- bindungen an, welche keine Ester mit dieser Säure bilden, z. B. hydroxylfreie Verbindungen, wie Äther.
Die Umsetzung der Halogenbrenztraubensäure mit dem sekundären Dibenzylphosphit wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 80"C durchgeführt. Die Halogenwasserstoffabspaltung erfolgt in Gegenwart von Alkalien, z. B. Natriumhydroxyd, gelöst in einer Mischung aus Methanol und Wasser.
Beispiel a) l-Hydroxy-l-carboxy-2-bromäthylphosphonsäuredibenzylester 16,8 g Brombrenztraubensäure, gelöst in 20ccm Äther, wurden langsam mit 26,2 g Dibenzylphosphit versetzt; die Mischung wurde 1 Stunde auf 40"C erwärmt, der Äther im Vakuum bei 12 mm Quecksilbersäule abgedampft und der Rückstand bei 400 in 12 ccm Benzol gelöst. Durch Zugabe von Petroläther zur Lösung und zum Abkühlen wurden Kristalle abgeschieden, die Ausbeute betrug 28 g, das sind 660/0 der Theorie, der Schmelzpunkt 125 bis 127"C nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther.
C17H18BrO6P; Molekulargewicht 429.
Berechnet .. C 47,60, H 4,30, Br 18,62, P 7,22; gefunden ... C 47,88, H 4,47, Br 18,29, P 7,01. b) Phospho-enolbrenztraubensäuredibenzylester 12,9 g 1 -Hydroxy-1 -carboxy-2-bromäthylphosphon säuredibenzylester wurden in 30 ccm Methanol gelöst und unter Rühren mit 2,4 g Natriumhydroxyd in 20 ccm Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Methanol im Vakuum bei 12 mm Quecksilbersäule abgedampft, der wäßrige Rückstand mit Wasser auf 50 ccm aufgefüllt, die Lösung auf 5"C abgekühlt und im Scheidetrichter mit etwas mehr als der berechneten Menge 5 n-Salzsäure versetzt.
Die Mischung wurde sofort mit Äther ausgeschüttelt und noch zweimal mit je 25 ccm nachgeäthert. Die vereinigten ätherischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Ätherlösung im Vakuum ließ man die Lösung 10 Stunden bei -15"C stehen, dann wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Nach dem Einengen der Restlösung wurden noch weitere Kristalle erhalten, die Ausbeute betrug 4,3 g, das sind 420/0 der Theorie, der Schmelzpunkt 75 bis 77"C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Phosphoenolbrenztraubensäuredibenzylester, dadurch ge kennzeichnet, daß man Brombrenztraubensäure mit sekundärem Dibenzylphosphit in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20 und 80"C umsetzt und aus dem entstandenen l-Hydroxy-l-carboxy-2-bromäthylphosphonsäuredibenzylester in Gegenwart von Alkalien Bromwasserstoff abspaltet und aus dem entstandenen Alkalisalz die freie Säure durch Ansäuern ausfällt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der ersten Stufe in Gegenwart einer hydroxylfreien Verbindung, wie Ather, als Lösungsmittel durchführt. ~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1190017; britische Patentschrift Nr. 786 322; USA.-Patentschrift Nr. 1 685 552; Die Naturwissenschaften, Bd. 39, 1952, S. 353 ; Chemische Berichte, Bd. 87, 1954, S. 755 bis 758; Bd. 88, 1955, S.662 bis 665; Bd. 91, 1958, S.704 bis 712; Journal of the American Chemical Society, Bd. 77, 1955, S. 2871 bis 2875; Bd. 79, 1957, S. 1963 bis 1966.