DE1210882B - Process for the preparation of derivatives of 7-oxychromone - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons Zusatz zur Anmeldung: C 2366 IV b/12 q -Auslegeschrift 1 193 511 Gegenstand der Patentanmeldung C 23 666 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 193 511) ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons der allgemeinen Formel in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet und der Alkylenrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Methyl-3-phenyl-7-oxychromon in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - alkylen - COOR, in der Hal ein Halogenatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.Process for the production of derivatives of 7-oxychromone Addition to the application: C 2366 IV b / 12 q -Auslegeschrift 1 193 511 The subject of patent application C 23 666 IVb / 12q (German Auslegeschrift 1 193 511) is a process for the production of derivatives of the 7th -Oxychromons of the general formula in which R denotes a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the allyl radical and the alkylene radical consists of 1 to 4 carbon atoms, which is characterized in that 2-methyl-3-phenyl-7-oxychromone is mixed with halogen compounds in a manner known per se of the general formula Hal - alkylene - COOR, in which Hal represents a halogen atom and R has the meaning given above, in the presence of an acid-binding agent.
In weiterer Ausbildung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung C 23 666 IVb/12 q wurde nun gefunden, daß man Derivate des 7-Oxychromons der allgemeinen Formel in der R einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Allylrest bedeutet, der Alkylenrest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und X eine Alkylgruppe mit - 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom darstellt, die ebenfalls eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße besitzen und in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind, dadurch erhält, daß man 3-Phenyl-7-oxychromone der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel Hal - alkylen - COOR in der Hal ein Halogenatom und R und der Alkylenrest die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.In a further development of the process according to patent application C 23 666 IVb / 12 q, it has now been found that derivatives of 7-oxychromone of the general formula can be used in which R is a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or the allyl radical, the alkylene radical consists of 1 to 4 carbon atoms and X is an alkyl group with - 2 to 5 carbon atoms or a hydrogen atom, which also has a very good vasodilating effect, especially on the Have coronary vessels and are superior to known substances in this respect, obtained by 3-phenyl-7-oxychromones of the general formula in a manner known per se with halogen compounds of the general formula Hal - alkylene - COOR in which Hal is a halogen atom and R and the alkylene radical have the meaning given above, in the presence of an acid-binding agent.
Die Verfahrensprodukte eignen sich daher hervorragend zur Behandlung von Spasmen, insbesondere der Coronargefäße. The process products are therefore ideally suited for treatment of spasms, especially of the coronary arteries.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148, (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 055 544 bekannten Flavon-7-oxyäthylacetat und dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 054091 bekannten 7-(N-y-dimethylaminopropoxy)-flavon geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert, die Coronardurchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubble-Flow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. The coronary effectiveness was in comparative tests according to that of Eckenhoff, Hafkenschiel and Landmesser in the American Journal of Physiology, 148, (1947), P. 582, described method on the dog compared to Papaverin, the one from the German Auslegeschrift 1 055 544 known Flavon-7-oxyäthylacetat and that from the German Auslegeschrift 1 054091 known 7- (N-y-dimethylaminopropoxy) -flavone tested. Here the compound to be tested was applied intracoronarily to the anesthetized animals, the coronary blood flow was measured by means of an automatically operating bubble flow current clock measured and registered the blood pressure with an Anderson-Glass-Capsule manometer. During the duration of the experiment, the animals were artificially ventilated.
Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in- einer Verlangsamung des Blasenumlaufs anzeigte. Die Änderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.In this experimental set-up, one led through the substance in question induced expansion of the coronary artery to a faster bladder circulation, while a narrowing of the coronary arteries a slowdown of the bubble circulation. The changes were each made on a kymograph registered.
Als Standardvergleichspräparat wurde bei jedem neuen Versuch Papaverin
mitgeprüft. Da die für die Versuchspräparate gefundenen Meßwerte wegen der verschiedenen
Ausprechbarkeit der Versuchstiere nicht unmittelbar miteinander vergleichbar sind,
sondern nur über die ermittelten zugehörigen Papaverinwerte,
ist es erforderlich,
vor der Prüfung des Versuches; präparats jeweils den Standardwert für Papaverin
festzustellen. Um die Wirksamkeit des Flavon-7-oxyäthylacetats und des 7-(N-y-Dimethyl-aminopropoxy)-flavons
zu ermitteln, wurden diese Präparate jeweils ebenfalls gegenüber -Papaverin. als
Vergleichspräparat geprüft. In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen
erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt:
Die Abweichung der bei gleicher Papaverindosis gefundenen Meßwerte untereinander ist auf die verschiedene Ansprechbarkeit der einzelnen Versuchstiere auf Papaverin zurückzuführen. The deviation of the measured values found with the same papaverine dose each other is due to the different responsiveness of the individual test animals attributed to papaverine.
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß das bekannte Flavon-7-oxyäthylacetat in der Coronarwirksamkeit bei gleicher Dosierung in etwa mit dem Papaverin wirkungsgleich ist, während das bekannte 7-N-y-Dimethylamino-propoxyflavon selbst in einer Dosierung von 25 ylkg sowohl hinsichtlich der maximalen Coronarmehrdurchblutung als auch der Wirkungsdauer einer Dosis von 10 7/kg Papaverin weit unterlegen ist. Da das erfindungsgemäß hergestellte 2-Äthyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat dem Papaverin hinsichtlich der maximalen Coronarmehrdurchblutung bei gleicher Dosierung geringfügig und bezüglich der Wirkungsdauer signifikant überlegen ist, ist es damit auch besser als die beiden anderen bekannten Vergleichspräparate. Das 3-Phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat besitzt gegenüber dem Papaverin bei gleicher Dosierung den Vorzug einer annähernd doppelt so starken maximalen Coronarmehrdurchblutung bei annähernd gleicher Wirkungsdauer. Seine Über. legenheit gegenüber dem Papaverin und den anderen beiden bekannten Präparaten steht damit ebenfalls außer Zweifel. Im Fall des 2-Propyl-3-phenylchromon-7-oxyäthylacetats ist dessen Coronarwirksamkeit etwa gleich mit der des Papaverins, jedoch hai dieses Produkt auf Grund seiner geringen Toxizität die nur etwa ein Zwölftel der des Papaverins ist, einer bedeutend günstigeren therapeutischen Index als das Papaverin. Da das Flavon-7-oxyäthylacetat bezüglich der Coronarwirksamkeit in etwa gleich mit dem Papaverin ist, jedoch ebenfalls mindestens doppelt so toxisch wie das 2-Propyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat ist, liegt die Überlegenheit der zuletzt genannten Verbindung gegenüber dem Flavon-7-oxyäthylacetat ebenfalls in dem günstigeren therapeutischen Index. Entsprechendes gilt auch hinsichtlich des 7-N-y-Dimethylamino-propoxyflavons, wo noch hinzu kommt, daß für diese Verbindung auch die Coronarwirksamkeit schlechter ist als die des Papaverins und damit auch schlechter als die der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung. The values found show that the known flavone 7-oxyethyl acetate in the coronary efficacy with the same dosage approximately the same as papaverine is, while the well-known 7-N-y-dimethylamino-propoxyflavone itself in a dosage of 25 ylkg both in terms of the maximum coronary blood flow as well as the Duration of action of a dose of 10 7 / kg papaverine is far inferior. Since that according to the invention manufactured 2-ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate with respect to papaverine the maximum increased coronary blood flow with the same dosage and with regard to is significantly superior to the duration of the effect, it is therefore also better than the two other known comparator products. Has 3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate compared to papaverine with the same dosage the advantage of an almost double so strong maximum coronary blood circulation with approximately the same duration of action. Its about. opposition to papaverine and the other two known preparations is therefore also beyond doubt. In the case of 2-propyl-3-phenylchromone-7-oxyethyl acetate its coronary effectiveness is about the same as that of papaverine, but hai this Due to its low toxicity, the product is only about one twelfth that of papaverine is one significantly more favorable therapeutic index than papaverine. Since that Flavon-7-oxyethyl acetate in terms of coronary effectiveness is about the same as that Papaverine is, however, also at least twice as toxic as 2-propyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate is the superiority of the last-mentioned compound over the flavone 7-oxyethyl acetate also in the more favorable therapeutic index. The same also applies to of 7-N-y-dimethylamino-propoxyflavones, where there is also that for this compound the coronary efficacy is also worse than that of papaverine and therefore also worse than that of the compound that can be produced according to the invention.
Beispiel 1 2-Äthyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat Eine Mischung aus 13,3 g 2-Äthyl-3-phenyl-7-oxychromon, 10 g Chloressigsäureäthylester, 3,8 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 200 ccm Aceton wird 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das erhaltene Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab und wäscht mit Aceton nach. Aus dem Filtrat wird das Aceton abdestilliert, der verbleibende Rückstand mehrfach mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuum getrocknet. Anschließend wird der erhaltene Rückstand aus 80%igem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-Äthyl-3-phenyl-chromon -7-oxyäthylacetat vom F. 122 bis 123"C in einer Ausbeute von 12,8 g. Example 1 2-Ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate A mixture from 13.3 g of 2-ethyl-3-phenyl-7-oxychromone, 10 g of ethyl chloroacetate, 3.8 g anhydrous potassium carbonate and 200 cc of acetone is refluxed for 10 hours with stirring heated. The reaction mixture obtained is then allowed to cool, and the precipitated material is sucked off Potassium chloride and washes with acetone. The acetone is distilled off from the filtrate, the remaining residue triturated several times with water, suctioned off and in each case finally dried in vacuo. The residue obtained is then extracted 80% alcohol recrystallized. The 2-ethyl-3-phenyl-chromone is obtained -7-oxyethyl acetate from the mp 122 to 123 "C in a yield of 12.8 g.
In analoger Weise werden die folgenden 2-Äthyl-3-phenyl-7-oxychromon-Derivate erhalten: 2-Äthyl-3-phenyl-chromon-7-oxyallylacetat vom F. 101 bis 102"C (aus 800/0im Alkohol); Ausbeute 680/o der Theorie. The following 2-ethyl-3-phenyl-7-oxychromone derivatives are produced in an analogous manner obtained: 2-ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxyallylacetate with a melting point of 101 to 102 "C (from 800/0im Alcohol); Yield 680 / o of theory.
2-Äthyl-3 -phenyl-chromon-7-oxyisopropylacetat vom F. 127 bis 128"C (aus Alkohol); Ausbeute 73 °/0 der Theorie. 2-Ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxyisopropyl acetate with a melting point of 127 to 128 "C (from alcohol); Yield 73% of theory.
2-Äthyl-3-phenyl-chromon-7-oxy-n-propylacetat vom F. 109 bis 110"C (aus Alkohol); Ausbeute 62 O/o der Theorie. 2-Ethyl-3-phenyl-chromone-7-oxy-n-propyl acetate with a melting point of 109 to 110 "C (from alcohol); Yield 62% of theory.
Beispiel 2 2-n-Propyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat Eine Mischung aus 14 g 2-n-Propyl-3-phenyl-7-oxychromon, 8 g Chloressigsäureäthylester, 3,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 200 ccm Aceton wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid ab und wäscht mit Aceton nach. Aus dem Filtrat wird das Aceton abdestilliert, der verbleibende Rückstand mehrfach mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wird anschließend zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Example 2 2-n-Propyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate A mixture from 14 g of 2-n-propyl-3-phenyl-7-oxychromone, 8 g of ethyl chloroacetate, 3.8 g anhydrous potassium carbonate and 200 cc of acetone is refluxed for 12 hours with stirring heated. The reaction mixture is then allowed to cool, and the precipitated material is sucked off Potassium chloride and washes with acetone. The acetone is distilled off from the filtrate, the remaining residue triturated several times with water, suctioned off and in each case finally dried in vacuo. The residue obtained is then used twice recrystallized from alcohol.
Man erhält das 2-n-Propyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat vom F. 133 bis 134"C in einer Ausbeute von 8,4 g.The 2-n-propyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate from F. 133 to 134 "C in a yield of 8.4 g.
Verwendet man im obigen Beispiel an Stelle von Chloressigsäureäthylester eine äquivalente Menge von Chloressigsäureisopropylester, so erhält man das 2-n-Propyl-3-phenyl-chromon-7-oxyisoprop -2 - n - Propyl - 3 -phenyl - chromon- 7 - oxyisopropylacetat vom F. 149 bis 150"C in einer Ausbeute von 570/o der Theorie. Is used in the above example instead of ethyl chloroacetate an equivalent amount of isopropyl chloroacetate, 2-n-propyl-3-phenyl-chromone-7-oxyisoprop is obtained -2-n-propyl-3-phenyl-chromone- 7-oxyisopropyl acetate with a melting point of 149 to 150 "C in a yield of 570 / o of theory.
Beispiel 3 2-n-Butyl-3-phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat Eine Mischung aus 11,8 g 2-n-Butyl-3-phenyl-7-oxychromon, 8,5 g Bromessigsäureäthylester, 3,3 g wasserfreiem Kaliumkarbonat und 200 ccm Aceton wird 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Example 3 2-n-Butyl-3-phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate A mixture from 11.8 g of 2-n-butyl-3-phenyl-7-oxychromone, 8.5 g of ethyl bromoacetate, 3.3 g of anhydrous potassium carbonate and 200 ccm of acetone is stirred for 10 hours Heated to reflux.
Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumbromid ab und wäscht mit Aceton nach. Das Acetonfiltrat wird vom Lösungsmittel befreit, der verbleibende Rückstand mehrfach mit Wasser verrieben, jeweils abgesaugt und schließlich im Vakuum getrocknet. Anschließend wird der erhaltene Rückstand aus 800/,dem Alkohol umkristallisiert. Man erhält das 2-n-Butyl-3-phenyl-chromon 7-oxyäthylacetat vom F. 74 bis 75° C in einer Ausbeute von 12,5 g.The reaction mixture is then allowed to cool, and the precipitated material is sucked off Potassium bromide and washes with acetone. The acetone filtrate is removed from the solvent freed, the remaining residue triturated several times with water, each time suctioned off and finally dried in vacuo. Then the residue obtained is recrystallized from 800 /, the alcohol. The 2-n-butyl-3-phenyl-chromone is obtained 7-oxyethyl acetate with a melting point of 74 to 75 ° C in a yield of 12.5 g.
In analoger Weise wird das 2-n-Butyl-3-phenylchromon-7-oxy-isopropylacetat von öliger Konsistenz in einer Ausbeute von 710/o der Theorie erhalten. 2-n-Butyl-3-phenylchromone-7-oxy-isopropyl acetate is obtained in an analogous manner obtained from oily consistency in a yield of 710 / o of theory.
Analyse: Berechnet .. . 0 = 20,33 0/o; gefunden ... 0 = 20350/o Beispiel 4 3 -Phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat In einem Rundkolben mit Rückflußkühler werden 19 g 3-Phenyl-7-oxychromon, 14,8 g Bromessigsäureäthylester, 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 400 ccm absolutes Aceton 15 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reaktionsgemisch erkalten, saugt vom ausgeschiedenen Kaliumbromid ab und wäscht mit Aceton nach. Das Gemisch wird hierauf gemäß einem der obigen Beispiele aufgearbeitet. Man erhält das 3-Phenyl-chromon-7-oxyäthylacetat vom F. 112 bis 113"C (aus Alkohol) in einer Ausbeute von 17,5 g.Analysis: Calculated ... 0 = 20.33 0 / o; found ... 0 = 20350 / o example 4 3 -Phenyl-chromone-7-oxyethyl acetate In a round bottom flask with a reflux condenser 19 g of 3-phenyl-7-oxychromone, 14.8 g of ethyl bromoacetate, 7 g of anhydrous potassium carbonate and 400 cc of absolute acetone were refluxed for 15 hours with stirring. Then lets the reaction mixture is cooled, and the precipitated potassium bromide is filtered off with suction washes with acetone. The mixture is then made according to one of the above examples worked up. The 3-phenylchromone-7-oxyethyl acetate with a melting point of 112 to 113 ° C. is obtained (from alcohol) in a yield of 17.5 g.
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