DE1188583B - Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat) - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1, 2, 3, 4-tetrol-1, 4-di-(methansulfonat)Info
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Description
- Verfahren zur Herstellung der Steroisomeren und des Racemats von Butan-1,2,3,4-tetrol-1 ,4-di-(methansulfonat) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren und des Racemats von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonat) der folgenden Formel In Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur für Butantetrole werden im folgenden die beiden optisch aktiven Isomeren mit D-Threit-1,4-di-(methansulfonat) bzw. L-Threit-1,4-di-(methansulfonat), das Racemat mit DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) und das Mesoisomere mit Erythrit-1,4-di-(methansulfonat) bezeichnet. Diese bis jetzt unbekannten Substanzen sind gegen Leukämie wirksam.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dibrombutan-2,3-diol bzw. das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dijodbutan-2,3-diol mit einem Salz der Methansulfonsäure, vorzugsweise dem Silbersalz derselben, oder das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,2,3,4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure umgesetzt wird.
- Die Stereoisomeren und die Racemate von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol und 1,4-Dibrombutan-2,3-diol sind bekannte Substanzen. Die Stereoisomeren und das Racemat von 1,4-Dijodbutan-2,3-diol können durch Umsetzung des entsprechenden Isomeren oder des Racemats von 1,2,3,4Diepoxybutan mit wäßrigem Jodwasserstoff durch ein dem für die Herstellung der Isomeren von l,4-Dibrombutan-2,3-diolvon P. W. Feit in »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft», Bd. 93 (1960), S. 116, beschriebenenVerfahren analogen Verfahren hergestellt werden. Nach dem Lösen in Aceton und Fällen mit Wasser haben die vier so erzeugten 1,4-Dijodbutan-2,3-diole die folgenden Konstanten:
Schmelzpunkt | [(x] n (c (c = 2ovo, in Methanol) Meso 131 bis 133 "C DL 104 bis 105,5 C D 105 bis 106,50C -8,0" L 105,5 bis 106,5"C +7,9° - Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirkung wurden die Produkte des Verfahrens nach der Erfindung verglichen mit dem aus der USA.-Patentschrift 2917 432 bekannten Tetramethylester der Methansulfonsäure der Formel: CH3- S02-OCH2 C112- CH,- CH2-O- SOz - CH3 der sich, wie ersichtlich, nur durch das Fehlen von zwei Hydroxylgruppen von den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen unterscheidet. Als Arzneimittel wird dieser bekannte Ester zwar bei chronischer granulocytischer Leukämie empfohlen, jedoch wird vor seiner Anwendung bei akuter Leukämie, Hodgkinscher Krankheit und festen Tumoren gewarnt, da er in diesen Fällen wirkungslos ist (s. »New and Nonofficial Drugsa, 1959, S. 183 bis 184).
- Diesem bekannten Produkt gegenüber erwiesen sich die erfindungsgemäß erhältlichen Arzneimittel über-509 518/475 raschenderweise als wesentlich überlegen, und zwar sowohl hinsichtlich der Toxizität als hinsichtlich der pharmazeutischen Wirkung.
- Vergleichsversuche, die in neuerer Zeit angestellt wurden und in >Cancer Chemotherapie Reports«, Bd. 10 (1960), S. 99, 104 und 106 veröffentlicht sind, zeigen die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Produkte in Form des L-Stereoisomeren gegenüber dem bekannten 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan. In der Veröffentlichung wird festgestellt, daß das Threitbis-methansulfonat bei der Behandlung der Dunning-Leukämie bei »Fischer «-Ratten dem 1,4-Dimethansulfonyloxy-n-butan bedeutend überlegen ist. Abgesehen von einer auffallenden Herabsetzung der Toxizität wird dem Mittel nach der Erfindung eine viel größere chemothermapeutische Wirksamkeit« bescheinigt. Da inzwischen eine gleich gute Wirkung für das D-Isomere festgestellt wurde, kommt diese selbstverständlich auch dem Racemat zu.
- Diesen positiven Ergebnissen gegenüber sei noch einmal auf die Wirkungslosigkeit des Esters nach der USA.-Patentschrift 2 917 432 bei festen Tumoren hingewiesen (s. das oben zitierte Jahrbuch »New an Nonofficial Drugs«, 1959). Es ist zweifellos überraschend, daß eine so geringe Abwandlung der Struktur zu derart deutlichen Unterschieden in der chemotherapeutischen Wirkung führt.
- Als weitere Verbindung wurde für die Behandlung von Leukämien der 1,6-Dimethansulfony]-D-mannit vorgeschlagen (vgl. »Die Naturwissenschaften«, Bd. 46 [1959], S. 84), der auch als »D-Mannit-bis-methansulfonate bezeichnet werden kann und sich von den Verbindungen nach der Erfindung durch zwei zusätzliche - CHOH-Gruppen unterscheidet. Gegenüber den aus der USA.-Patentschrift 2 917 432 bekannten Verbindungen scheint auch diese Substanz gewisse Vorzüge bei der chemotherapeutischen Anwendung zu besitzen.
- Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 DL-Threit-1,4-di-(methansulfonat) Es wurden 12,4g DL-1,4-Dibrombutan-2,3-diol in 45 cm3 wasserfreiem Acetonitril gelöst, 30 g des Silbersalzes der Methansulfonsäure zugegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wurde das Silberbromid von der heißen Mischung durch Filtrieren getrennt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde ohne Erhitzen in Aceton zerrieben, welches das Verfahrensprodukt löste, jedoch das überschüssige Silbersalz der Methansulfonsäure ungelöst zurückließ. Die letztere Substanz wurde abfiltriert, und das Verfahrensprodukt wurde durch Entfernen des Acetons aus dem Filtrat durch Verdampfen unter Vakuum erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Der Schmelzpunkt der gereinigten Verbindung betrug 100 bis 100,5"C.
- Beispiel 2 Erythrit-1 ,4-di-(methansulfonat) Es wurde Meso-1,4-dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 120,5 bis 121"C erhalten.
- Beispiel 3 n-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) Es wurde D-1,4-Dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101"C und [OC]2D = +5,5° (c = 20/0, in Aceton) erhalten.
- Beispiel 4 L-Threit-l ,4-di-(methansulfonat) Es wurde L-1,4-Dibrombutan-2,3-diol mit dem Silbersalz der Methansulfonsäure umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Hierdurch wurde die Substanz mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101"C und [o;]2o = 5,30 (c = 201o, in Aceton) erhalten.
- BeispielS Erythrit- 1 ,4-di-(methansulfonat) Es wurde zu einer Lösung von 20 g Methansulfonsäure in 50 cm3 Äther eine Lösung von 4,3 g Meso-1,2,3,4-diepoxybutan in 50 cm8 Äther tropfenweise unter Rühren bei 0° C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen, worauf die Ätherlösung von einer öligen Phase dekantiert wurde, aus welcher sich bei Zugabe von Äthanol Kristalle ausschieden. Die Kristalle wurden von der Lösung getrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Die so erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 120,5 bis 121"C.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren und des Racemats von Butan-1,2,3,4-tetrol-1,4-di-(methansulfonat), dadurchgekennzeic hn e t, daß man das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dichlorbutan-2,3-diol, das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dibrombutan-2,3-diol bzw. das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,4-Dijodbutan-2,3-diol mit einem Salz der Methansulfonsäure oder das entsprechende Isomere oder das Racemat von 1,2,3,4-Diepoxybutan mit Methansulfonsäure umsetzt. ~~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 75 (1953), S.2257; »Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft«, Bd. 71 (1938), S. 716.
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