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DE1186861B - Verfahren zur Herstellung von als Malariaheilmittel brauchbaren 6-(5'-Diaethylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxychinolinen bzw. -chinaldinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von als Malariaheilmittel brauchbaren 6-(5'-Diaethylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxychinolinen bzw. -chinaldinen

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DE1186861B
DE1186861B DESCH29286A DESC029286A DE1186861B DE 1186861 B DE1186861 B DE 1186861B DE SCH29286 A DESCH29286 A DE SCH29286A DE SC029286 A DESC029286 A DE SC029286A DE 1186861 B DE1186861 B DE 1186861B
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DE
Germany
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parts
amino
malaria
volume
compounds
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DESCH29286A
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Dr Fritz Schoenhoefer
Dr Werner Schulemann
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FRITZ SCHOENHOEFER DR
WERNER SCHULEMANN DR
Original Assignee
FRITZ SCHOENHOEFER DR
WERNER SCHULEMANN DR
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Publication date
Application filed by FRITZ SCHOENHOEFER DR, WERNER SCHULEMANN DR filed Critical FRITZ SCHOENHOEFER DR
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Priority to CH129162A priority patent/CH422788A/de
Priority to GB5353/62A priority patent/GB970949A/en
Priority to BE614245A priority patent/BE614245A/fr
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche KL: 12 ρ-1/10
Sch 29286IV d/12 ρ
24. Februar 1961
11. Februar 1965
Durch das Patent 486 079 und durch seine Zusatzpatente werden Verfahren zur Herstellung von in ihrer Aminogruppe basisch substituierten Aminochinolinen und deren Substitutionsprodukten geschützt. Die nach den genannten Patenten erhältliehen Chinolinverbindungen sind durch ihre Wirkung gegen Blutparasiten, insbesondere gegen die Erreger der Malaria, ausgezeichnet.
Praktische Bedeutung für die Therapie der Malaria gewannen zunächst die basisch substituierten Derivate des 8-Aminochinolins. Sie wirken einerseits gegen die Geschlechtsformen der Malariaparasiten, andererseits verhüten sie die Rückfälle nach Infektionen mit P-Vivax (Malaria tertiana) und P. malariae (Malaria quartana). Ihre Wirksamkeit gegen die ungeschlechtlichen Formen der Malariaparasiten aber ist verhältnismäßig gering, so daß die Derivate des 8-Aminochinolins sich zur Unterdrückung der Fieberanfälle nicht haben durchsetzen können.
In der Weiterentwicklung wurde gefunden, daß entsprechende Derivate des 4-Aminoehinolins wirksam sind gegen die ungeschlechtlichen Formen der Malariaparasiten. Durch das Patent 683 692 wird ein Verfahren zur Herstellung von in ihrer Aminogruppe basisch substituierten 4-AminochinoIinen. die mindestens in der 7-Stellung einen weiteren Substituenten, am besten ein Halogenatom, tragen, geschützt. Die nach dem genannten Patent erhältlichen Derivate des 4-Aminochinolins haben sich in der praktischen Anwendung bewährt zur Unterdrückung der Entwicklung der ungeschlechtlichen Formen der Malariaparasiten und finden dementsprechend Anwendung zur Vorbeugung wie vor allem zur Bekämpfung der Fieberanfälle. Ihre Wirkung gegen die Geschlechtsformen und gegen das Entstehen von Rückfällen ist — wenn überhaupt vorhanden — so gering, daß die Derivate des 4-Aminochinolins in diesen Richtungen praktisch bedeutungslos sind.
Aber nicht einmal im Laboratoriumstest ist es gelungen, andere als 4- oder 8-Aminochinolinderivate aufzufinden, welche eine auch nur nennenswerte Wirkung gegen Malariaparasiten besitzen. Das gilt auch für die bisher beschriebenen basisch substituierten Derivate des 6-Aminochinolins. So wurde durch die Veröffentlichung in Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie. Bd. 274. S. 1 bis 9 (1942). bekannt, daß 8-Methoxy-6-(diäthylaminopentyO-aminochinolin eine Wirkung gegen P. relictum (einen Erreger der Vogelmalaria) hat. Dieser Effekt ist aber so klein, daß er zwar theoretisch interessant, aber praktisch bedeutungslos ist. Verbindungen Verfahren zur Herstellung
von als Malariaheilmittel brauchbaren
6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-
5,8-dimethoxychinolinen bzw. -chinaldinen
Anmelder:
Dr. Fritz Schönhöfer,
Wuppertal-Vohwinkel, Haeselerstr. 4;
Dr. Werner Schulemann, Bonn, Reuterstr. 2 b
Als Erfinder benannt:
Dr. Fritz Schönhöfer, Wuppertal-Vohwinkel;
Dr. Werner Schulemann, Bonn
ähnlicher Konstitution sind noch beschrieben in F. Y. Wiselogle.a survey of antimalarial drugs, 1941 bis 1945; in Two Volumes; J. W. Edwards. Ann. Arbor. Michigan. 1946. und zwar 6-(4-Diäthylamino-1 -methyl-butylamino)-chinolin (Vol. II2, S. 1135 unter 11.529) und 6-(3-Diäthylaminopropylamino)-8-methoxychinolin (VoLII2. S. 1177 unter S. N. 3.354). Weitere Literatur: G. R. Coatney. H. C. Cooper. N. B. Eddy. J.Greenberg, Survey of antimalarial agents; Public Health Monograph Nr. 9; Public Health Service Publication Nr. 193; US. Government Printing Office. Washinton. 1953.
Aber jeweils findet sich' dort die Angabe, daß die Antimalariawirkung dieser Verbindung sehr gering sei. Sie liegt weit unter der des Chinins. Dieses im Laboratoriumstest erzielte Ergebnis ist von besonderer Bedeutung, da im Tierversuch je nach der verwendeten Testmethode die in der Praxis bestbewährten Antimalariamittel. die sich vom 8- bzw. 4-Aminochinolin ableiten, wie z. B. 8-(4-Aminol-methyl-butylamino)-6-methoxychinolin (W i s e logle. V0I.II2. S. 1173 unter S. N. 13.272) 30-bis 60- bis 80fach und 4-(4-Dimethylamino-l-methyI-butylamino) - 7 - chlorchinolin (W i s e 1 ο g 1 e . VoLII2, S. 1145 unter S. N. 7.618) 15- bis 30- bis 60fach wirksamer sind als Chinin.
Um so überraschender war die Feststellung, daß 6- (5'- Diäthylaminopentyl - 2'- amino) - 5.8 -dimethoxy-
509 508/354
chinolin bzw. -chinaldine der allgemeinen Formel
OCH3
(C2Hs)2N(CHa)3CH — NH
CH3
in der Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, noch weit wirksamer gegen Malariaparasiten sind als die Derivate des 4-Aminochinolins. Dabei ist besonders bemerkenswert, daß die zusätzliche Alkylsubstitution in der 2-Stellung den Charakter der Wirkung gegen Malariaparasiten zwar verändert, aber verglichen mit analogen 2-Alkylderivaten des 4-Aminochinolins nicht abschwächt.
Man erhält die genannten, als Malariaheilmittel brauchbaren Chinolin- bzw. Chinaldinverbindungen dadurch, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel
in der Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, entweder
a) mit reaktionsfähigen Estern des 1-Diäthylamino-4-hydroxypentans oder deren Salzen umsetzt oder
b) mit l-Diäthylaminopentanon-(4) bzw. dessen Acetalen oder Ketalen in Gegenwart von die Kondensation begünstigenden Mitteln umsetzt und die so erhaltenen Azomethinverbindungen reduziert,
und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel
OCH3
— NH
CH3
isoliert.
Zu a). Geeignete reaktionsfähige Ester z. B. Halogenwasserstoffsäureester, Sulfonsäureester, Carbonsäureester usw.
Zu b). Geeignete, die Kondensation begünstigende Mittel sind z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumacetat, Ammoniumlactat usw. und ähnliche leicht dissoziierende Salze.
Die Reduktion kann mit Metallhydriden, wie z. B. Borhydrid und dessen Abkömmlingen, oder mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von Katalysatoren aus Metallen der Gruppe der Platinmetalle oder Misch katalysatoren aus diesen mit anderen Metallen, wie z. B. Kupfer, Chrom, Nickel, Kobalt usw., gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Man kann die Kondensation und Reduktion auch in einem Arbeitsgang dadurch erreichen, daß man die basischen Carbonylverbindungen mit den 6 - Aminochinolinderivaten mit Wasserstoff unter Druck in Gegenwart von Katalysatoren aus Metallen der Gruppe der Platinmetalle, gegebenenfalls unter Zugabe von die Umsetzung begünstigenden Mitteln, wie z. B. Ammoniumacetat, Ammoniumsuccinat usw., bei erhöhter Temperatur behandelt.
Die neuen Verbindungen bilden mit Säuren neutrale Salze. Je nach der Konstitution der Basen einerseits und der Natur der verwendeten Säurekomponenten andererseits sind die Salze teils nahezu farblos, teils gelblich oder gelb bis orangefarben.
Die Salze der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, der aliphatischen Mono- und Polycarbonsäuren und Oxycarbonsäuren, Alkylsulfonsäuren, aromatische Carbon- und Sulfonsäuren sind mehr oder weniger leicht wasserlöslich. In Wasser schwerlösliche oder unlösliche Salze können mit hochmolekularen aromatischen Säuren (deutsche Patentschrift 489 726), wie z.B. Methylenbioxynaphthoesäuren usw., gewonnen werden.
Besonders bemerkenswert ist die große Stabilität der Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sowohl als Basen als auch als Salze gegenüber dem Sauerstoff der Luft. Wäßrige Lösungen der Salze dieser Verbindungen behalten auch beim Stehen in lose verschlossener Flasche mehrere Monate hindurch ihre Wirkung. Dadurch braucht kein besonderes Verfahren zur Haltbarmachung von Lösungen (deutsche Patentschrift 642 378) angewendet zu werden. Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind dem bekannten Antimalariamittel 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylbutylamino)-chinolin (V) überlegen. Um dies nachzuweisen, wurden 6-(5'-Diäthylaminopentyl - 2' - amino) - 5,8 - dimethoxychino-Hn (I), 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxy-2-methylchinolin (II), 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxy-3-methylchinolin(III) und 6 - (5' - Diäthylaminopentyl - 2' - amino) - 5,8 - dimethoxy-3-äthylchinolin (IV) mit V verglichen:
Vorbemerkung
a) Zunächst wurde festgestellt, welche Dosis des zu prüfenden Präparates maximal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen per oral verfüttert vom Kanarienvogel symptomlos vertragen wird. Der ermittelte Wert wird im folgenden in Milligramm pro 20 g Vogel angegeben.
b) Zur Wirkungsprüfung wurden Kanarienvögel i. v. mit je 5000 Parasiten (P. cathemerium) infiziert und sofort die Behandlung begonnen.
In jeder Versuchsserie wurden je fünf Vögel pro
Präparat und pro dosi eingesetzt, wobei stets je fünf unbehandelte Kontrolltiere und je fünf Vögel be-
^ handelt mit einem Standardpräparat von bekannter Wirkung mitliefen.
c) Durch laufende Blutkontrolle wurde der Wirkungswert — unter Zählung etwa auftretender Parasiten — ermittelt. Traten innerhalb von 3 Wochen nach der Infektion keine Parasiten auf, wurde eine Re-Infektion ausgeführt. Ging diese an, so hatte das geprüfte Produkt eine radikale Heilung. Ging sie nicht an, so bestand noch eine latente Infektion.
Prüfungsergebnisse
1. Bei den unbehandelten Kontrollen ging die Infektion am etwa 3. Tage an (Parasiten im strömenden Blut) und stieg bis zum etwa 5. bis 6. Tage zu maximaler Höhe an.
2. 1 mg V pro 20 g Vogel an fünf aufeinanderfolgenden Tagen per os gegeben, verzögerte das Angehen der Infektion bis zum etwa 6. bis 8. Tage. Bis zum etwa 8. bis 12. Tage stiegen dann die Parasitenzahlen zu maximaler Höhe an. Niemals war es möglich, die Entwicklung der Parasiten völlig zu unterdrücken. Eine radikale Heilung (Re-infizierbarkeit) war auch mit 2 mg V pro Vogel (diese Dosis wird nur von einem Teil der Versuchstiere vertragen) niemals zu erreichen.
3. Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens:
L: 0,5mg pro 20g Vogel an 5Tagen: radikale Heilung. Bis zum 30. Tage keine Parasiten im strömenden Blut. Folgende Re-Infektion positiv.
0,25 mg verzögern das Angehen der Infektion bis zum etwa 16. bis 18. Tag. Aber anschließend kommt die Infektion nicht zu voller Entwicklung.
0,125 mg verzögern das Angehen der Infektion bis zum etwa 12. bis 13. Tag. Die Infektion erreicht aber erst am 19. bis 20. Tag annähernd volle Höhe.
II.: Die Wirkungswerte entsprechen etwa denen von I.
III. und IV.: Die Wirkungswerte entsprechen etwa denen von I und II.
Die Überlegenheit von II gegenüber V und dem bekannten Antimalariamittel 8-(4'-Amino-l'-methylbutylamino)-6-methoxychinolin (VI) geht auch aus folgenden Ergebnissen hervor:
Vogelgiftigkeit (per os) Il-Salz
1000 mg/kg tot
500 mg'kg lebt
(schlecht vertragen)
V-Disphosphat
1000 mg/kg tot
500 mg'kg lebt		 mg'kg (per os)
mg/kg (per os) 500WH
500WR 250WH
250WR 100 WH
Vogelmalaria 100 WR 50WH
(Roehl-Test 50WR 25 WH
mit P. Praecox) 25WR 10 WH
10 WR 5WH
5SpW 1
2,5
Indizes
Vogelmalaria
per os, mg/kg
Index
1000 tot
500-5 W
1 : 100
VI
100 tot
50-2.5 W
1 :20
II
1000 tot
500-2.5 W
1 : 200 WH = Wirkung Heilung, wenn die Vögel mindestens 4 Wochen negativ bleiben und dann eine Re-Infektion angeht. WR = Wirkung Rezidiv liegt vor, wenn frühestens 10 Tage p. inf. ein Rezidiv auftritt. Sp W = Spur Wirkung dann, wenn die Parasiten überhaupt nicht aus dem Blut verschwinden, jedoch im Vergleich zu den Kontrollen in ihrer Zahl deutlich reduziert sind, oder aber wenn das Rezidiv vor dem 10. Tage p. inf. in Erscheinung tritt.
ro I und II zeigten gegenüber V und VI auch den Vorteil, keine unerwünschten Nebenwirkungen auf Atemfrequenz, Blutdruck, Kreislauf und Herztätigkeit zu verursachen, wie sie bei V und VI oft beobachtet wurden.
Schließlich zeigen die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens neben den aufgezeigten quantitativen Vorzügen auch noch einen qualitativen Vorzug, der aus Ergebnissen im »Reisvogeltest« hervorgeht: II wirkt sowohl gegen die Schizonten wie auch gegen die Gametozyten der Malariaparasiten, während V nur gegen die Schizonten wirksam ist.
Beispiel 1
10 Gewichtsteile 6-Amino-5,8-dimethoxychinolin
(F. = 116 bis 118°C, erhalten aus 6-Nitro-5,8-dimethoxychinolin, hellgelbe Nadeln mit F. = 135 0C, durch katalytisch« Reduktion mittels Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und Zimmertemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol) werden mit 15 Gewichtsteilen l-Diäthylamino-4-brompentan-Hydrobromid und 16 Volumteilen Wasser in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler unter Rühren 5 Stunden auf 45 bis 500C dann langsam ansteigend auf 1000C innerhalb 3 Stunden und schließlich noch 6 Stunden auf 100 bis 1100C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit etwa 50 Volumteilen Wasser der Kolbeninhalt verdünnt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Der ausgefallene halbfeste Niederschlag wird viermal mit je 100 Volumteilen Äther aufgenommen und der vereinigte Ätherextrakt wird dreimal mit je 100 Volumteilen Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des Äthers mit entwässertem Kaliumcarbonat wird auf dem Wasserbad eingeengt, wobei nach einiger Zeit helle Kristalle ausfallen, welche das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial (6-Amino-5,8-dimethoxychinolin) sind. Sie werden abgetrennt. Das zurückbleibende hellgelbe dicke öl wird fraktioniert. Nach einem Verlauf (Diäthylaminopentan) geht das 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxychinolin bei Kp.0,3 = 200 bis 2050C als hellgelbe Flüssigkeit über, welche in der Kälte zäh erstarrt. Diese Base ist leicht in Aceton, Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Benzol, Cyclohexan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Pyridin
u. a. löslich. Aus der ätherischen Lösung dieser Base kann man mit einer Ätherlösung von /5-Resorcylsäure ein hellgelbes Salz fällen. Dieses Salz (F. = 99 bis 1020C) ist in Wasser mit rötlichgelber Farbe löslich. Diese Lösung zeigt nach monatelangem Stehen an der Luft keine Verfärbung oder Zersetzung. Auch mit Mineralsäuren erhält man lösliche neutrale Salze, welche aus wäßrigen Lösungen mit Natronlauge die Chinolinverbindung in Freiheit setzen.
Verwendet man an Stelle von 6-Amino-5,8-dimethoxychinolin das o-Amino-S^-dimethoxy^-methylchinolin (Nadeln mit F. = 149 bis 151°C und Kp.1,5 = 193 bis 195°C, erhalten aus 6-Nitro-5,8-di-
methoxy-2-methylchinolin, hellgelbe Kristalle mit F. = 155 bis 157° C, durch katalytische Reduktion bei der Schüttelente mit Wasserstoff bei gewöhnlichem Druck und Zimmertemperatur mit Raney- Nickel in Dioxanlösung oder durch Reduktion mit Eisen in kochender, stark verdünnter Essigsäure), so bekommt man das 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-ami- no)-5,8-dimethoxy-2-methylchinolin als ein hellgelbes dickes öl vom Kp.0,2 = 210 bis 2200C, das mit ß-Resorcylsäure ein hellgelbes Salz gibt und das in Wasser löslich ist.
Verwendet man an Stelle von 6-Amino-5,8-dimethoxychinolin das 6-Amino-5,8-dimethoxy-3-me- thylchinolin (Blättchen mit F. = 1300C und Kp.2 = 210°C, erhalten durch Reaktion mittels Eisen und verdünnter Essigsäure aus 6-Nitro-5,8-dimeth- oxy-3-methy!chinolin, hellgelbe Nadeln mit F. = 166 bis 167° C), so erhält man 6-(5'-Diäthylaminopentyl- 2'-amino)-5,8-dimethoxy-3-methylchinolin als ein hellgelbes öl vom Kp.0,5 = 220 bis 225 0C.
In analoger Weise entsteht aus 6-Amino-5,8-di- methoxy-3-äthylchinolin (hellbraune Blättchen mit F. = 115 bis 117°C und Kp.i = 210 bis 215°C, erhalten durch Reduktion mittels Eisen und ver dünnter Essigsäure aus 6-Nitro-5,8-dimethoxy-3-äthyl- chinolin, hellgelbe Nadeln mit F. = 122 bis 123°C) das 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimeth- oxy-3-äthylchinolin als hellgelbes, dickes öl vom Kp.! ,3 = 235bis245°C.
B e i s ρ i e 1 2
mit geglühter Pottasche getrocknet, filtriert, der Äther abgedampft und das zurückbleibende öl fraktioniert. Das so erhaltene 6-(5'-Diäthylaminopentyl - 2' - amino) - 5,8 - dimethoxy - 2 - methylchinolin hat Kp.0,5 = 215 bis 22O0C und gibt mit /S-Resorcylsäure ein hellgelbes Salz, das in Wasser löslich ist.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von als Malariaheilmittel brauchbaren 6-(5'-Diäthylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxychinolin bzw. -chinaldinen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel
    3,5 Gewichtsteile thylchinolin werden zusammen mit 5 Volumteilen l-Diäthylamin-4,4-diäthoxypentan (F. G. M a η η s , J.W.Porter, Soc., 1947, S. 912) und 0,1 Ge- wichtsteil Ammoniumchlorid unter Rühren 1 Stunde auf 160° C erhitzt, w,obei Alkohol abgespalten wird. Zur Beendigung der Reaktion wird die Temperatur auf 1900C innerhalb einer Stunde gesteigert. Nach dem Erkalten wird das Ganze mit 50 Volumteilen 4α Cyclohexan aufgenommen und nach längerem Stehen filtriert. Das Filtrat wird mit Tierkohle geklärt und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein dickes, braunes öl.
    Dieses öl wird in 230 Volumteilen absolutem Alkohol gelöst, und dazu werden unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise 2,4 Gewichtsteile Natriumborhydrid gegeben. Nach etwa 10 Stunden werden 5 Volumteile Eisessig hinzugefügt und das Ganze im Vakuum auf dem Wasserbad eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit starker Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird OCH3
    H2N
    in der Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Ra Wasserstoff oder Methyl bedeuten, entweder
    a) mit reaktionsfähigen Estern des 1-Diäthylamino-4-hydroxypentans oder deren Salzen umsetzt oder
    b) mit l-Diäthylaminopentanon-(4) bzw. dessen Acetalen oder Ketalen in Gegenwart von die Kondensation begünstigenden Mitteln umsetzt, die so erhaltenen Azomethinverbindungen reduziert,
    und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel
    OCH3
    (C2Ha)2N(CH2)SCH — NH
    CH3
    isoliert.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel (1956), S. 213 bis 216.
DESCH29286A 1961-02-24 1961-02-24 Verfahren zur Herstellung von als Malariaheilmittel brauchbaren 6-(5'-Diaethylaminopentyl-2'-amino)-5,8-dimethoxychinolinen bzw. -chinaldinen Pending DE1186861B (de)

Priority Applications (4)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0247277A3 (en) * 1986-04-30 1988-02-10 Rutgerswerke Aktiengesellschaft Process for the preparation of 5-alkylquinolinic acids and means for carrying out this process

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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