DE1180751B

DE1180751B - Verfahren zur Herstellung von 5, 10, 11, 12-Tetra-hydrodibenz-[b, g]azocinderivaten

Info

Publication number: DE1180751B
Application number: DES74667A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob; Jean-Clement Louis Fouche
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1960-07-05
Filing date: 1961-07-05
Publication date: 1964-11-05
Also published as: CH439300A; FR1339M; FR85301E; GB983859A; BE605628A; LU40250A1; FR1403603A; NL113370C; CH422795A; ES268769A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12p-5

S 74667 IVd/12 ρ

5. Juli 1961

5. November 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocinderivaten der allgemeinen Formel

(CH₂)₃

A —Z

in der Z einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-,Thiomorpholino-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Alkylpiperidyl- oder N-Alkylpyrrolidylrest oder Reste der allgemeinen Formeln

— N

C_nH_2nOR — N

C_nH_2nOR

— N

N—CmHamOR

in denen R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Hydroxyalkylrest, «0, 1, 2 oder 3 und m 2 oder 3 darstellt, bedeutet und die Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino- und N-Hydroxyalkoxyalkylpiperazinoreste an ihren Ringkohlenstoffatomen gegebenenfalls eine oder mehrere niedrige Alkylgruppen tragen und in der A einen dreiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und B ein Wasserstoffatom oder den Rest Z' oder CH2Z', in dem Z' die gleiche Bedeutung wie Z hat, darstellen, sowie von deren Salzen.

Unter einem niedrigen Alkylrest soll ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach folgenden an sich bekannten Arbeitsweisen erhalten:

a) 5,10,11,12 - Tetrahydrodibenz[b,g]azocin wird mit reaktionsfähigen Estern der allgemeinen Formel

Υ —Α —Ζ

B II

in der A, B und Z die angegebene Bedeutung besitzen und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Verfahren zur Herstellung von 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz-[b,g]azocinderivaten

Anmelder:

Rhöne-Poulenc S. A., Paris
Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Robert Michel Jacob,
Ablon, Seine, Seine-et-Oise,
Jean-Clement Louis Fouche,
Paris (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 5. Juli 1960 (832 058), vom 1. Juni 1961 (863 626), vom 2. Juni 1961 (863 760)

Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters, wie einen Alkyloxysulfonyloxyrest, Alkansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest bedeutet, umgesetzt.

Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylol, einem Äther, wie Äthyläther oder einem tertiären Amid, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart von Kondensationsmitteln, vorzugsweise Alkalimetallen und ihren Derivaten, wie Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle, und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium oder Kalium, Natriumamid, gepulvertem Natriumoder Kaliumhydroxyd, Lithium- oder Natriumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium, zu arbeiten. Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Es ist besonders vorteilhaft, den reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel II in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in

409 710/402

3 4

Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und ihn Die verfahrensgemäß erhaltenen 5,10,11,12-Tetra-

dem 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin, das zu- hydrodibenz[b,g]azocinderivate sowie ihre Salze be-

mindest teilweise bereits in Form eines Alkalisalzes sitzen eine intensive antidepressive Wirkung. Die

vorliegen kann, zuzusetzen. Die Umsetzung kann Psychosen manisch-depressiven Ursprungs, die endo-

auch mit einem Salz des Esters der allgemeinen 5 genen Depressionen und Involutionsdepressionen,

Formel II durchgeführt werden, doch ist es in diesem die reaktiven Depressionen oder psychasthenischen

Falle erforderlich, eine größere Menge Konden- Zustände oder die durch Erschöpfungszustände be-

sationsmittel einzusetzen, um die Säure des ver- dingten Depressionen sprechen auf diese Psycho-

wendeten Salzes zu neutralisieren. therapeutika an. In gewissen Fällen wirken diese

b) Amine der allgemeinen Formel H — Z werden 10 auch auf andere psychische Störungen, wie Hysterie mit Verbindungen der allgemeinen Formel und Zwangsvorstellungen. Außerdem zeichnen sich

die Verfahrensprodukte durch eine sehr gute antiemetische Wirksamkeit aus.

Sie weisen gegenüber bekannten Verbindungen HI 15 der gleichen therapeutischen Indikation eine viel stärkere antidepressive Wirkung bei geringfügig verbesserter Toxizität auf, wie in pharmakologischen Vergleichsversuchen an Ratten, z. B. mit dem verfahrensgemäß hergestellten 5-(3'-Dimethylamino-20 2'-methylpropyl)-5,10,ll,12-tetrahydrodibenz[b,g]-azocin gegenüber dem bekannten antidepressiv in der B' ein Wasserstoffatom oder den Rest Y, wirkenden 5-(3'-DimethyIaminopropyl)-iminodiben-CH₂Y, Z' oder CH₂Z' bedeutet, umgesetzt. zyl, festgestellt wurde.

c) Verbindungen der allgemeinen Formel Ratten, die darauf dressiert waren, auf die in-

25 direkte Stimulation durch eine Glocke der Länge

/\ / (CHüh \ /\ ^{nacn e}'^{n sen}k^recntes Rohr zu durchsteigen, erhielten

/τγ ii ί vorher mittels Augenelektroden einen Elektroschock

L 1 Jl J ^{Iv von} 15OmA und 0,2 Sekunden Dauer. Während

\/^^N^^\y einer Zeit zwischen 30 Minuten und einer Stunde

] 30 nach dem Elektroschock waren sie nicht mehr fähig,

QQQ a 2 diese Leistung zu vollbringen. Der bedingte Reflex

I stellt sich vor Ablauf von 6 bis 12 Stunden nicht B vollständig wieder ein. Der Test bestand darin, den Ratten sofort nach dem Elektroschock die zu unterwerden durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 35 suchende Verbindung intravenös zu verabreichen 100 und 220⁰C decarboxyliert. und H/2 Stunden danach ihre Fähigkeit zu be-Diese Reaktion wird vorzugsweise bei einer stimmen, die Leistung des beschriebenen bedingten Temperatur zwischen 150 und 220⁰C durchgeführt. Reflexes zu erbringen. Zu bestimmen war die Menge Man kann ohne Lösungsmittel oder auch in einem der Verbindung (DA50) in mg/kg, die 50% der inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Di- 40 Ratten befähigte, die Leistung in höchstens 10 Sephenyl, Diphenyläther, einem chlorierten aroma- künden zu vollbringen.

tischen Kohlenwasserstoff, oder in einem üblichen Für das 5-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-

Verdünnungsmittel für Decarboxylierungen, wie 5,10,1 l,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin wurde eine

Chinolin oder schwachen Basen mit erhöhtem antidepressive Wirksamkeit DA50 in mg/kg von

Siedepunkt, arbeiten. 45 0,036 und eine Toxizität DL50 in mg/kg von 45

Die Basen der allgemeinen Formel I werden ermittelt. Die entsprechenden Werte für das 5-(3'-Di-

gegebenenfalls durch Behandlung mit Säuren in methylaminopropyl)-iminodibenzyl betrugen 0,078

Säureadditionssalze übergeführt. Als Lösungsmittel und 42.

kann man organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

Äther, Ketone und chlorhaltige Lösungsmittel, ver- 50 gemäße Verfahren,

wenden. Es kann auch vorteilhaft sein, Wasser als B ' s η ' 1 1

Reaktionsmittel zu verwenden. Das gebildete Salz P

fällt aus der Lösung aus, gegebenenfalls nach dem Man mischt 6,0g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]-Einengen, und wird durch Filtrieren oder Dekan- azocin, 50 ecm wasserfreies Xylol, 1,03 g Natriumtieren abgetrennt. 55 amid und 19,8 ecm einer Xylollösung mit einem Als Beispiele für Additionssalze seien die Salze Gehalt von 176 g l-Dimethylamino-3-chlorpropan anorganischer Säuren, wie die Hydrochloride, SuI- je Liter Lösung.

fate. Nitrate und Phosphate, oder organischer Man rührt und erhitzt unter Rückfluß unter

Säuren, wie die Acetate, Propionate, Succinate, einem Stickstoffstrom, bis die Ammoniakentwicklung

Benzoate, Fumarate, Maleate, Theophyllinacetate, ^&o beendet ist (7 Stunden).

Salicylate, Phenolphthalinate oder Methylen-bis- Nach dem Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes

/i-oxynaphthoate, genannt. Wasser zu. Die dekantierte Xylollösung wird zweimal

Die Verfahrensprodukte können durch physika- mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann

lische Methoden, wie Destillation, Kristallisation, dreimal mit insgesamt 200 ecm wäßriger 2 n-Salz-

Chromatographie, oder durch chemische Methoden, ⁶5 säure extrahiert. Die sauren Lösungen werden ver-

wie Bildung von Salzen, K istallisation derselben einigt und dann mit 100 ecm 10 n-Natronlauge

und Zersetzung dieser Salze in alkalischem Medium, alkalisch gemacht. Das sich bildende öl wird mit

gereinigt werden. 50 ecm und dann mit 30 ecm Äther extrahiert. Die

ätherischen Lösungen werden gesammelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Äthers wird der erhaltene ölige Rückstand in 35 ecm Aceton gelöst. Diese Lösung wird in eine Lösung von 1.75 g wasserfreie Oxalsäure in 35 ecm Aceton gegossen. Es kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach dem Absaugen, Waschen mit Aceton und Trocknen im Vakuum erhält man 5,8 g saures Oxalat des 5-(3'-Dimethylaminopropyl)-5,10,11,12-tetrahydro- ίο dibenz[b,g]azocins vom F. 146 bis 147° C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 5,10,11, 12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin vom F. 55 bis 57°C kann durch Erhitzen von l,3-Di-(o-aminophenyl)-propan in Form eines Salzes (insbesondere des Diphosphats) auf 220 bis 300⁰C hergestellt werden.

Beispiel 2

Man mischt 4,0 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]-azocin, 30 ecm wasserfreies Xylol, 0,83 g Natriumamid und 27,0 ecm einer Xylollösung mit einem Gehalt von 124 g 3-(4'-Methylpiperazino)-l-chlorpropan je Liter Lösung. Man rührt und erhitzt unter Rückfluß unter einem Stickstoffstrom bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung (3 Stunden).

Nach dem Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser zu. Die Xylollösung wird dekantiert, dann zweimal mit 50 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dreimal mit insgesamt 200 ecm wäßriger 2 η-Salzsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und dann mit 100 ecm 10 n-Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende Öl wird dreimal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden gesammelt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem FiI-trieren und Verdampfen des Äthers wird der erhaltene ölige Rückstand in 20 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Man setzt tropfenweise 8,2 ecm einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther zu, die 144 g Chlorwasserstoff je Liter Lösung enthält. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und mit 5 ecm Äthanol und anschließend zweimal mit je 20 ecm Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 5,9 g 5-[3'-(4"-Methylpiperazino)-propyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-dihydrochlorid vom F. 198 bis 200⁰C.

Beispiel 3

Manmischt8,36g5,10,ll,12-Tetrahydrodibenz[b,g]-azocin, 27,5 ecm einer Toluollösung mit einem Gehalt von 177 g l-Dimethylamino-2-chlorpropan je Liter Lösung, 1,64 g Natriumamid und 100 ecm wasserfreies Toluol.

Man erhitzt unter trockenem Stickstoffstrom 23 Stunden unter Rühren unter Rückfluß.

Nach dem Abkühlen setzt man 100 ecm destilliertes Wasser und dann 100 ecm Äther zu. Die organische Phase wird dekantiert und dann zweimal mit je 40 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und zweimal mit je 100 ecm Äther extrahiert. Die organischen Lösungen werden gesammelt und dreimal mit je 100 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die sauren Lösungen werden vereinigt und mit 100 ecm 1 On-Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand (8 g) wird in 15 ecm siedendem Äthanol gelöst. Dann setzt man eine siedende Lösung von 3 g Fumarsäure in 35 ecm Äthanol zu. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 ecm eiskaltem Äthanol und dann dreimal mit je 10 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,7 g 5-(2'-Dimethylamino-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-fumarat vom F. 176 bis 178⁰C.

Aus den Kristallisationslösungen dieses Fumarats gewinnt man 0,6 g 5-[r-Dimethylarmno-propyl-(2')]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-fumarat vom F. 209 bis 211⁰C.

Beispiel 4

Man arbeitet wie im Beispiel 2 beschrieben, geht jedoch von 8,36 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]-azocin und 18,0 ecm einer Toluollösung mit einem Gehalt von 304 g l-Chlor^-methyl-S-dimethylaminopropan je Liter Lösung aus. Man erhält 11,4 g 5-(3'-Dimethylamino-2'-methyl-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid, das mit Äthanol solvatisiert ist. F. 204 bis 207°C.

Beispiel 5

30 g rohes 5-(3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5,10,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin, das in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 3-p-Toluolsulfonyloxy-2-methyl-1 -chlorpropan mit dem Lithiumderivat des 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocins erhalten worden ist, werden in 100 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Man setzt 73 g Diäthylamin zu. Das Gemisch wird 21 Stunden in einer druckfesten Flasche auf 100⁰C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter schwachem Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand in 300 ecm destilliertem Wasser und 400 ecm Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mit wäßriger 2 η-Essigsäure (dreimal 200 ecm) extrahiert und die gesamte Essigsäurelösung mit 150 ecm Äther gewaschen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich bildende ül wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 11,8g eines öligen Reaktionsproduktes, das in 25 ecm Isopropanol gelöst wird. Man setzt 10 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther mit einem Gehalt von 3,6 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung zu. Nach 4stündigem Abkühlen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 10 ecm Isopropanol und dann mit 30 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 10,5 g 5-(3'-Diäthylamino-2'-methyl-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]-azocin-hydrochlorid vom F. 180 bis 183⁰C.

B e i s ρ i e 1 6

15 g rohes 5-(3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5,I0,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin werden in 110 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Der erhaltenen Lösung setzt man 20,2 g 4-Hydroxypiperidin zu. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 21 Stunden bei 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum entfernt. Man nimmt den öligen Rückstand in 300 ecm destilliertem

Wasser und 300 ecm Äther auf. Die ätherische Phase wird dekantiert, mit 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Man vereinigt die Essigsäurelösungen, wäscht mit 150 ecm Äther und macht dann mit Natronlauge alkalisch. Das sich bildende öl wird zweimal mit je 300 ecm Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der 12,2 g betragende Rückstand wird in der Wärme in 80 ecm Heptan gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 70 ecm Heptan und dann mit 50 ecm Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 11,2g 5-[3'-(4"-Hydroxypiperidino)-2'-methyl-propyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin vom F. 78 bis 80,5⁰C.

Beispiel 7

20

21 g rohes 5-(3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5,10,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin werden in 100 ecm Äthanol gelöst. Dann setzt man eine Lösung von 36,4 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin in 100 ecm Äthanol zu.

Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 23 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 400 ecm destilliertem Wasser und 400 ecm Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit 350 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert.

Die Essigsäurelösungen werden vereinigt, mit 200 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 300 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der 16,7 g betragende Rückstand wird in der Wärme in 50 ecm Isopropyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 25 ecm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 13,0 g 5 - [3' - (4" - Hydroxyäthyl - piperazino) - 2' - methylpropyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin vom F. 78,5 bis 81,5°C.

Beispiel 8

18 g 5-(3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin werden in 100 ecm Äthanol gelöst. Dann setzt man eine Lösung von 24,0 g 1-Methylpiperazin in 100 ecm Äthanol zu. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 44 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 400 ecm destilliertem Wasser und 350 ecm Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 250 ecm Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 n-Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wird mit 200 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherlösung wird zweimal mit je 400 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der 11,7g betragende ölige Rückstand wird in 25 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 8,4 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol mit einem Gehalt von 8 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt; Dann setzt man 7 ecm wasserfreien Äther zu. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 15 ecm eiskaltem wasserfreiem Äthanol und dann mit 60 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Der Niederschlag wird 32 Stunden bei 60⁰C im Vakuum bei 0,2 mm getrocknet. Trocken sind die Kristalle hygroskopisch. Man läßt sie 48 Stunden an der Luft hydratisieren und erhält 13,2 g 5-[3'-(4"-Methylpiperazino)-2'-methyl-propyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocindihydrochlorid, solvatisiert mit 2 Mol Wasser vom F. 198 bis 201° C.

Beispiel 9

21 g rohes 5-(3 '-Chlor-2'-methyl-propyI)-5,10,11, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin werden in 320 ecm einer Lösung von 31 g Methylamin in wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 22 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 400 ecm Wasser und 400 ecm Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft.

Der 7,0 g betragende ölige Rückstand wird in 13 ecm Äthanol gelöst und mit 7,8 ecm einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3,3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 ecm Äthanol und dann mit 30 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7,2 g 5-(3'-Methylamino-2'-methyl-propyl)-5,10,1 !,n-tetrahydrodibenzfb^jazocin-hydrochlorid vom F. 201 bis 203° C.

Beispiel 10

18 g rohes 5-(3'-Chlor-2'-methyl-propyl)-5,10,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin werden in 100 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Dann setzt man eine Lösung von 49 g 1 -Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin in 100 ecm wasserfreiem Äthanol zu. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 23 Stunden auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 ecm destilliertem Wasser und 300 ecm Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird

zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand von 14,4 g wird in 25 ecm Isopropyläther in der Wärme gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0°C werden die Kristalle abgesaugt, mit 30 ecm eiskaltem Isopropyläther gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 12,4 g 5-[3'-(4"-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazino)-2^/-methylpropyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin vom F. 78,5 bis 80,5⁰C.

B ei spi el 11 ^J5

Zu einem aus 0,80 g 97%igem Natriumamid und 30 ecm wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren eine Lösung von 4,18 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 80 ecm wasserfreiem Toluol und dann eine Lösung von 3,0 g l-Diäthylamino-2-chloräthan in 15 ecm wasserfreiem Toluol zu. Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom 24 Stunden unter mechanischem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 150 ecm destilliertes Wasser und 200 ecm Äther zu. Die organische Lösung wird dekantiert, mit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert.

Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 3,1 g betragende ölige Rückstand wird in 10 ecm Isopropanol gelöst und mit 3,8 ecm einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 3,3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung angesäuert. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei O⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 4 ecm Isopropanol und dann mit 15 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 2,6 g 5-(2'-Diäthylaminoäthyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid vom F. 176 bis 178 ⁰C.

Beispiel 12

5,7 g rohes 5-(3'-Chlorpropyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin, das in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1-p-Toluolsulfonyloxy-3-chlorpropan mit dem Lithiumderivat des 5,10,11, 12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocins erhalten worden ist, und 10,4 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 65 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst. Das Gemisch wird in einer druckfesten Flasche 29 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 250 ecm destilliertem Wasser und 250 ecm Äther aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 n-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 4,9 g betragende ölige Rückstand wird in 10 ecm Äthanol gelöst und mit 3,9 ecm einer äthanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 7,3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei O⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 10 ecm eiskaltem Äthanol und dann mit 20 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,3 g 5-[3'-(4"-Hydroxyäthylpiperazino)-propyl]-5,10,11, 21 -tetrahydrodibenzfb^azocin-dihydrochlorid vom F. 200 bis 202⁰C.

Beispiel 13

11,4 g rohes 5-(3'-Chlorpropyl)-5,10,ll,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin und 30 g 1-Hydroxyäthoxyäthyl-piperazin werden in 150 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und in einer druckfesten Flasche 24 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 ecm destilliertem Wasser und 450 ecm Äther aufgenommen. Die organische Phase wird mit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 12 g betragende ölige Rückstand wird in 40 ecm Äthanol gelöst und mit 8,3 ecm einer äthanolischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von 7,3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 30 ecm Äthanol und 60 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 13,7 g 5-[3'-(4"-Hydroxyäthoxyäthylpiperazino)-propyl ]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz [b,g]-azocin-dihydrochlorid vom F. 164 bis 166° C.

Beispiel 14

Zu einem aus 2,05 g 95%igem Natriumamid und 40 ecm wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren unter einem langsamen Stickstoffstrom eine Lösung von 10,45 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 100 ecm wasserfreiem Toluol und dann eine Lösung von 5,9 g 1-Dimethylamino-2-chloräthan in 40 ecm wasserfreiem Toluol und erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen setzt man 250 ecm destilliertes Wasser zu. Die organische Lösung wird dekantiert. Die wäßrige Lösung wird mit 250 ecm Äther gewaschen und die Ätherphase zu der Toluollösung zugesetzt. Die erhaltene organische Lösung wird zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 125 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über

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wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 6,9 g betragende ölige Rückstand wird in 15 ecm Äthanol gelöst und mit 9,0 ecm einer Ätherlösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff" mit einem Gehalt von 3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 15 ecm Äthanol und 20 ecm wasserfreiem Äther gewaschen

Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,44 g 5-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin, dessen Hydrochlorid bei 236 bis 239° C schmilzt.

benz[b,g]azocin-hydrochlorid vom F. 242 bis 244° C. Beispiel 15

Zu einem aus 2,05 g 95%igem Natriumamid und 40 ecm wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren unter einem Stickstoffstrom eine Lösung von 10,45 g 5,10,11,12-Tetrahydrodi-

Beispiel 17

Zu einem aus 2,4 g 97°/<>igem Natriumamid und 80 ecm wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren unter einem langsamen und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält 6,5 g io Stickstoffstrom 12,6 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz-5-(2'-Dimethy]aminoäthyl)-5,10,11,12-tetrahydrodi-[b,g]azocin, gelöst in 100 ecm wasserfreiem Toluol,

und dann 10,85 g l,3-Bis-(dimethylamino)-2-chlorpropan, gelöst in 80 ecm wasserfreiem Toluol, zu. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rück-15 fluß erhitzt. Nach dem Abkühlen setzt man 450 ecm destilliertes Wasser und 350 ecm Äther zu. Die dekantierte organische Schicht wird mit 350 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert.

benz[b,g]azocin in 100 ecm wasserfreiem Toluol 20 Die gesamte Essigsäurelösung wird mit 100 ecm und dann eine Lösung von 8,1g 1-Piperidino- Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch 2-chloräthan in 30 ecm wasserfreiem Toluol zu gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je und erhitzt 24 Stunden unter Rückfluß. Nach dem 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird Abkühlen setzt man 200 ecm destilliertes Wasser mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität ge- und 150 ecm Äther zu. Die organische Lösung wird 25 waschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat gemit 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und trocknet und dann eingedampft. Der 14 g betragende dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 η-Essig- ölige Rückstand wird in 65 ecm Isopropanol gelöst säure extrahiert. Die Essigsäurelösung wird mit und dann mit 27 ecm einer ätherischen Lösung von 200 ecm Äther gewaschen und dann mit Natron- wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt lauge alkalisch gemacht. Das gebildete Ul wird 30 von 3,3 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung bezweimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die Äther- handelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität ge- Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden

waschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat ge- die Kristalle abgesaugt und mit 45 ecm eiskaltem trocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand Isopropanol und dann mit 50 ecm wasserfreiem wird im Vakuum destilliert. Man erhält 5,5 g eines 35 Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum Öls vom Kp.0,1 158 bis 188°C, die in 13 ecm wasser- erhält man 16,7 g 5-[2',3'-Bis-(dimethylamino)-profreiem Aceton gelöst und mit 5,7 ecm einer ätherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff
mit einem Gehalt von 3,2 Mol Chlorwasserstoff je
Liter Lösung behandelt werden. Das Reaktions- 40
produkt kristallisiert aus. Nach 2stündigem Abkühlen bei O⁰C werden die Kristalle abgesaugt,
mit 10 ecm wasserfreiem Aceton und 30 ecm wasser- Zu einer Lösung von 16 g 5-(3'-Chlor-2'-methyl-

freiem Äther gewaschen und dann im Vakuum ge- propyl)-5,10, ll,12-tetrahydrodibcnz[b,g]azocin in trocknet. Man erhält 5,6 g 5-(2'-Piperidinoäthyl)- 45 200 ecm Äthanol setzt man 23.3 g Morpholin zu. 5.10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid Das Gemisch wird 19 Stunden auf 100³C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 300 ecm Äther, 300 ecm Wasser und 10 ecm Natronlauge (J --- 1,33) 50 versetzt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal

pyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-dihydrochlorid vom F. 195 bis 198°C. (Im Laufe der Reaktion findet eine Umlagerung statt.)

Beispiel 18

vom F. 208 bis 212° C.

Beispiel 16

3,6g5-(2'-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-5.10,11, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin, das in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 5-Chlorcarbonyl-5,10,1 l,12-tetrahydrodibenzfb,g]azocin mit

mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d= 1,33)

Dimethylaminoälhanol in Gegenwart von Natrium- 55 im Überschuß alkalisch gemacht. Das auftretende

amid erhalten worden ist, werden auf eine Teinpe- öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert,

ratiir zwischen 230 und 250⁰C 45 Minuten im Die Ätherlösungen werden vereinigt, über wasser-

Sticksioffstrom erhitzt. Es findet eine Kohlendioxyd- freiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft,

entwicklung statt, und ein flüchtiges Produkt destilliert Der 10,7 g betragende ölige Rückstand wird in

ab. Der Rückstand wird im Vakuum (0,4 mm) 60 23 ecm Äthanol gelöst. Dann setzt man 8,0 ecm

destilliert. Man gewinnt die Fraktion zwischen 135 einer Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem

und ]45°C. Man erhält 2,2 g eines Öls, das man in Äther mit einem Gehalt von 4 Mol Chlorwasser-

50 ecm Äther löst. Man extrahiert dreimal mit je stoff je Liter Lösung zu. Das Reaktionsprodukt

20 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure. Die gesamte Essig- kristallisiert aus. Nach 2stündigem Abkühlen auf

säurelösung wird mit 30 ecm Äther gewaschen und 65 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 30 ecm

dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das auf- eiskaltem Äthanol und dann mit 30 ecm Äther

tretende öl wird zweimal mit je 30 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält

extrahiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem 10,7 g 5-(3'-Morpholino-2'-methyl-propyl)-5,10,11,

12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid vom F. 200 bis 205⁰C.

Beispiel 19

Zu einem aus 2,46 g 95%igem Natriumamid und 30 ecm wasserfreiem Toluol erhaltenen Gemisch setzt man unter Rühren eine Lösung von 12,54 g 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 70 ecm wasserfreiem Toluol zu. Dann gibt man 112 ecm einer Lösung von 10,66 g l-Methyl-2-(chloräthyl)-piperidin in wasserfreiem Toluol zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 100 ecm Äther und dann mit 150 ecm Wasser behandelt. Die organische Lösung wird dekantiert, mit 200 ecm Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 200 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden mit destilliertem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum (0,1mm) destilliert. Man gewinnt 8,6 g einer öligen Fraktion vom Kp.0,1 182 bis 195°C. 7,8 g davon werden in 25 ecm Isopropanol gelöst und mit 18 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther mit einem Gehalt von 4,1 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Nach 15stündigem Abkühlen auf O⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 25 ecm eiskaltem Isopropanol und dann mit 60 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 8,4 g 5-[l'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]-5,10,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-dihydrochlorid vom F. 140 bis 145° C.

Beispiel 21 Beispiel 20

40

Zu einer Lösung von 16,3 g 5-(3'-Chlor-2'-methylpropyl) -5,10,11,12- tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 200 ecm Äthanol setzt man 23,1 g Piperidin zu. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 450 ecm Äther, 350 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) behandelt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der 11,3g betragende ölige Rückstand wird in 20 ecm Äthanol gelöst und in eine warme Lösung von 3,5 g Fumarsäure in 42 ecm Äthanol eingegossen. Es bilden sich Kristalle. Nach 5stündigem Kühlen bei O⁰C wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, mit 30 ecm Äthanol und dann mit 60 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 10,2 g 5-(3'-Piperidino-2'-methyl-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-fumarat vom F. 147 bis °C

Zu einer Lösung von 15,5 g 5-(3'-Chlor-2'-methylpropyl) - 5,10,11,12 - tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 200 ecm Äthanol setzt man 18,4 g Pyrrolidin zu. Das Gemisch wird 22 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 300 ecm Äther, 250 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm 5 n-Natronlauge behandelt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 n-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 9,6 g betragende ölige Rückstand wird in 22 ecm Äthanol gelöst und mit 7,5 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther mit einem Gehalt von 4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Nach 19stündigem Abkühlen auf 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 20 ecm eiskaltem Äthanol und dann mit 30 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 10,3 g 5-(3'-Pyrrolidino - 2' - methyl - propyl) - 5,10,11,12 - tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid, solvatisiert mit Äthanol, vom F. 140 und dann 210⁰C.

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 15 g 5-(3'-Chlor-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 200 ecm Äthanol setzt man 26,6 g 4-Hydroxypiperidin zu. Das Gemisch wird 20 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 300 ecm Äther, 250 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) behandelt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit überschüssiger Natronlauge (J= 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand von 12,9 g wird in 30 ecm Aceton gelöst und in eine warme Lösung von 3,45 g 90%ige Oxalsäure in 30 ecm Aceton gegossen. Man läßt langsam abkühlen, wobei sich Kristalle bilden. Nach 15 Stunden bei O⁰C werden die Kristalle abgesaugt und mit 30 ecm Aceton und dann mit 50 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 12,6 g 5-[3'-(4"-Hydroxypiperidino)-propyl]-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-oxalat vom F. 115°C

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 15 g 5-(3'-Chlor-propyl)-5,10, ll,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 200 ecm Äthanol setzt man 22,8 g Morpholin zu. Das Gemisch wird 22 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum ver-

dampft. Der Rückstand wird mit 300 ecm Äther, 250 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) behandelt. Die ätherische Phase wird dekantiert, mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge {d =1,33) in Überschuß alkalisch gemacht. Das gebildete öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und dann eingedampft. Der 10,7 g betragende ölige Rückstand wird in 18 ecm Äthanol gelöst und in eine siedende Lösung von 3,2 g 90°/oiger Oxalsäure in 18 ecm Äthanol gegossen. Nach 5stündigem Abkühlen bei O⁰C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt und mit 40 ecm eiskaltem Äthanol und dann mit 50 ecm wasserfreiem Äther gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 11,5 g 5-(3'-Morpholinopropyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-oxalat vom F. 173 bis 175°C.

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 15 g 5-(3'-Chlorpropyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin in 200 ecm Äthanol setzt man 22,2 g Piperidin zu. Das Gemisch wird 26 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol im Vakuum verdampft. Der V ückstand wird mit 300 ecm Äther, 250 ecm destilliertem Wasser und 10 ecm Natronlauge (d= 1,33) behandelt. Die Ätherphase wird dekantiert, mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2 n-Essigsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 150 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1,33) im Überschuß alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 11,4 g betragende ölige Rückstand wird in 25 ecm Aceton gelöst und mit 30 ecm einer Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther mit einem Gehalt von 4 Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Nach 5stündigem Abkühlen bei 0⁰C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 25 ecm eiskaltem Aceton und dann mit 60 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,9 g 5-(3'-Piperidonopropyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocindihydrochlorid vom F. 106 bis 110⁰C.

Wird das Dihydrochlorid in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Weinsäure in Aceton behandelt, so erhält man 5-(3'-Piperidino-propyI)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocintartrat vom F. 140 bis 142 ⁰C.

Beispiel 25

16 grohes 5-(3 '-Chlorpropyl)-5,10.11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin und 19,9 g Pyrrolidin werden in 200 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und in einer druckfesten Flasche 42 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 ecm destilliertem Wasser aufgenommen und mit 300 ecm Äther und 10 ecm Natronlauge (d = 1,33) behandelt. Die organische Phase wird mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 250 ecm wäßriger 2n-Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d = 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit 150 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität

ίο gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand von 12 g. 9,6 g dieses Öls werden in 50 ecm Aceton gelöst. Diese Lösung wird in der Wärme auf 2,25 g Weinsäure gegossen. Durch Erhitzen unter Rückfluß erhält man eine klare Lösung, die beim Abkühlen kristallisiert. Nach 15stündigem Stehenlassen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 20 ecm eiskaltem Aceton und dann mit 40 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8,3 g neutrales Tartrat des 5-(3'-PyrrolidinopropyI)-5,10, ll,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocins vom F. 128 bis 130⁰C.

Beispiel 26

30grohes5-(3'-ChIorpropyI)-5,10,l 1,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin und 73 g Diäthylamin werden in 150 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und in einer druckfesten Flasche 42 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Äthanol unter schwachem Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 250 ecm destilliertem Wasser, 300 ecm Äther und 10 ecm Natronlauge (d 1,33) aufgenommen. Die organische Phase wird mit 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen und dann zweimal mit 250 ecm wäßriger 2 η-Essigsäure extrahiert. Die Essigsäureextrakte werden mit 100 ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d - 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 200 ecm Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 20,5 g betragende ölige Rückstand wird in 50 ecm Aceton in der Wärme gelöst. Diese Lösung wird in eine Lösung von 6,6 g 90°/üiger Oxalsäure in 80 ecm Aceton in der Wärme gegossen. Nach 4stündigem Kühlen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 50 ecm Aceton und dann mit 60 ecm Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,9 g 5-(3'-Diäthylamino-propyl)-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin-oxalat vom F. 130 bis 133° C.

Beispiel 27

Eine Lösung von 5-Methansulfonyläthyl-5,10,ll, 12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin, das durch Umsetzung von 5 g rohem 5-Hydroxyäthyl-5,10,11,12-tetrahydrodibenz[b,g]azocin mit 4,53 g Methansulfonylchlorid erhalten worden ist, in 80 ecm Benzol wird mit 40 ecm einer benzolischen Dimethylaminlösung mit einem Gehalt von 5.7 Mol Dimethylamin je Liter Lösung behandelt. Das Gemisch wird 17 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Benzol verdampft. Der Rückstand wird in 80 ecm Wasser, 150 ecm Äther und 10 ecm Natronlauge (i/=l,33) aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 50 ecm Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 60 ecm wäßriger 2 n-Essigsäure extrahiert.

Die vereinigten Essigsäureextrakte werden mit ecm Äther gewaschen und dann mit Natronlauge (d— 1,33) alkalisch gemacht. Das auftretende öl wird zweimal mit je 50 ecm Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der 3,3 g betragende ölige Rückstand wird in 6 ecm Äthanol gelöst und mit 4,3 ecm einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff mit einem Gehalt von Mol Chlorwasserstoff je Liter Lösung behandelt. Nach 4stündigem Kühlen bei 0⁰C werden die Kristalle abgesaugt, mit 5 ecm eiskaltem Äthanol und dann mit 10 ecm wasserfreiem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 3,25 g - Dimethylaminoäthyl - 5, 10, 11, 12 - tetrahydrodibenz[b,g]azocin-hydrochlorid vom F. 242 bis 244°C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocinderivaten der allgemeinen Formel

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in der Z einen Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Alkylpiperidyl- oder N-Alkylpyrrolidylrest oder Reste der allgemeinen Formeln

— N -C_nH_8nOR — N

'—y

.CnH_2nOR

oder

N-G_nIW)R

in denen R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Hydroxyalkylrest, «0, 1,2 oder 3 und m 2 oder 3 darstellen, bedeutet und die Piperazino-, N-Alkylpiperazino-, N-Hydroxyalkylpiperazino- und N-Hydroxyalkoxyalkylpiperazinoreste an ihren Ringkohlenstoffatomen gegebenenfalls eine

oder mehrere niedrige Alkylgruppen tragen und in der A einen dreiwertigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und B ein Wasserstoffatom oder den Rest Z' oder CH₂Z', in dem Z' die gleiche Bedeutung wie Z hat, darstellen, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in der an sich bekannten Weise entweder

a) 5,10,11,12-Tetrahydrodibenz[b,g]azocin mit reaktionsfähigen Estern der allgemeinen Formel

X r\ £—i

in der Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, umsetzt oder

b) Amine der allgemeinen Formel

Η —Ζ
mit Verbindungen der allgemeinen Formel

A-Y
B'

in der B' ein Wasserstoffatom oder den Rest Y, CH₂Y, Z' oder CH₂Z' bedeutet, umsetzt oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel

A —Z

durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100 und 220⁰C decarboxyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
österreichische Patentschrift Nr. 196 879;

Deutsche medizinische Wochenschrift, Bd. 84 (1959), S. 2249 bis 2253.