-
Verfahren zur Herstellung von 9a,llß-Dihalogenverbindungen der Pregnan-
oder Androstanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9a,Ilfl-Dihalogensteroiden
der Pregnan-oder Androstanreihe.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Endverbindungen enthalten notwendigerweise
Halogen am 9- und 11-ständigen Kohlenstoffatom wie auch eine Ketogruppe in
3-Stellung und in der Pregnanreihe eine Ketogruppe in 20-Stellung. Vorzugsweise
enthalten die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine oder mehrere ungesättigte
Stellen im Ring A. An anderen Stellen des Moleküls können weitere Substituenten
oder funktionelle Gruppen vorhanden sein. 20-Keto-17,21-diolverbindungen der Pregnanreihe
tragen vorzugsweise ein 1,4-Diensystem im Ring A, jedoch sind bei den Progesteronderivaten
die Monoene die bevorzugten therapeutisch wirksamen Verbindungen. Hydroxyl- oder
Estergruppen können an den Kohlenstoffatomen 16, 17
und/oder 21 vorhanden
sein, niedere Alkylgruppen beispielsweise an den Kohlenstoffatomen 2,
6 oder 16
oder Halogensubstituenten an verschiedenen Stellen, z. B.
an den Kohlenstoffatomen 6, 17, 21.
-
In den Verbindungen der Androstanreihe können ähnliche Substituenten
vorhanden sein, natürlich mit Ausnahme derjenigen, die an den Kohlenstoffatomen
der Seitenkette sitzen. Jedoch können bei den 9,11-Dihalogenandrostanen und ihren
Analogen mit ungesättigtem Ring A am Kohlenstoffatom 17 Substituenten
sitzen, beispielsweise 0, (H, flOH) oder niederes Alkyl (flOH).
-
Wie nachstehend im einzelnen beschrieben wird, können die neuen erfindungsgemäß
herstellbaren Dihalogenverbindungen vorzugsweise erhalten werden, indem ein 3-Keto-4,9(I
1)-pregnadien oder 3-Keto-1,4,9(I 1)-pregnatrien (oder das entsprechend substituierte
Androstan) mit einem passenden Halogenierungsmittel umgesetzt wird. Orientierende
Versuche haben gezeigt, daß sich auch entsprechende veresterte 9a-Halogen-
11 a-hydroxyverbindungen, vorzugsweise in Form ihres 1 1-Tosylates
oder -Mesylates, oder entsprechende 9a-Halogen-1 1 a- oder -1 Iß-aminoverbindungen
unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens in ihre 9a, 11 ß-Dihalogenderivate
überführen lassen. In der Pregnanreihe ist es vorteilhaft, daß alle gewünschten
Substituenten vorhanden sind und daß die Halogenierung der letzte Schritt ist. Dieses
schließt Verseifungen oder Veresterungen im Anschluß an die Halogenierung nicht
aus. Auch wird dadurch die Umwandlung eines 3-Keto-J4-pregnens in ein 3-Keto-A1,4-pregnadien
nicht ausgeschlossen. Zwischenumwandlungen, wie Hydroxylierung, Alkylierung u. dgl.,
können an der schon dihalogenierten Substanz ausgeführt werden.
-
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Ausgangsverbindungen
eine Mehrzahl von Doppelbindungen haben, beispielsweise eine A'-,
A4- oder Z11,4-Bindung zusätzlich zu der A9(11)-Bindung; das Halogenierungsverfahren
ist jedoch selektiv, so daß nur die 9,11-Doppelbindung angegriffen wird. Die in
9,11-Stellung ungesättigten Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäß hergestellten
Dihalogenpregnane sind zum Teil bekannt, so z. B. das 21-Acetat des 4,9(I1)-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dions,
sein 1-Dehydroanaloges und das 21-Acetat des 16a-Acetoxy - 4,9
(11) - pregnadien - 17 a, 21 - diol - 3, 20
- dions. Andere 4,9(I1)-Pregnadiene können aus den entsprechenden 4-Pregnenen
mit einer Hydroxylgruppe in 11-Stellung durch Umsetzung beispielsweise mit Methansulfonylchlorid
in Gegenwart von Pyridin, Phosphoroxychlorid in Pyridin oder konzentrierter wäßriger
Chlorwasserstoffsäure durch Erhitzen in Benzol-Äther unter Rückfluß hergestellt
werden. In ähnlicher Weise können 1A9(I1)-Pregnatriene, die als Ausgangsverbindungen
dienen, aus den entsprechenden 11 -Hydroxy- 1,4-pregnadienen oder durch A'-Dehydrierung
der 4,9(I1)-Pregnadiene hergestellt
werden. Für die Herstellung
der nicht in den Stellungen 9a und Ilß halogenierten Stoffe, die in der Beschreibung
erwähnt sind, d. h. für die Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Halogenierungsmittel
können folgendermaßen eingeteilt werden: 1. molekulare gleichatomige Halogene,
wie Chlor oder Brom; 2. molekulare Halogendonatoren, wie die Additionsverbindungen
Pyridinbromidperbromid, Dioxandibromid, Jodbenzoldichlorid und p-Jodtoluoldichlorid
-, 3. gemischte Halogenmoleküle oder heteroatomige Halogene, wie Jodmonochlorid,
4. ein Gemisch von Reagenzien, das einen positiven Halogendonator, wie molekulares
Halogen oder eine Verbindung wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid, Dimethyl-N,N-dibromhydantoin
oder N-Jodsuccinimid, und ein Halogenion. dps ebenso oder stärker elektronegativ
ist als der obengenannte positive Halogendonator, enthält. Der Begriß des »positiven
Halogendonators« wird später erläutert. Beispiele für solche Mischungen sind Lithiumchlorid
und N-Chlorsuccinimid, Lithiumchlorid und Chlor, Kaliumfluorid oder Fluorwasserstoff
und N-Bromacetamid, Bromwasserstoff und N-Bromacetamid, Kaliumfluorid und N-Jodsuccinimid,
Chlorwasserstoff, Lithiumchlorid und N-Chlorsuccinirnid; 5. Fluorierungsmittel,
wie Bleitetrafluorid oder Bleidioxyd mit Fluorwasserstoff, die nachstehend ausführlicher
beschrieben werden.
-
Man kann annehmen, daß bei der Halogenierung der 9(1 1)-Doppelbindung
die Reaktion durch den Einfluß eines positiven Halogenions mit einem negativen Halogenion
entweder nacheinander oder gleichzeitig erfolgt. Das positive Halogenion, das durch
eine heteropolare Spaltung eines Halogenmoleküls oder aus einem N-Halogenamid entsteht,
lagert sich schließlich an das Kohlenstoffatom 9 an, während das negative
Ion an das Kohlenstoffatom 11
geht. So wäre das Produkt in einem Reaktionsgeiiiise;i,
in dem beispielsweise N-Bromacetamid und Fluorwasserstoff ist, eine 9«-Brom-Ilß-fluorverbindung.
-
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten molekularen Halogene,
molekularen Halogendonatoren oder gemischten Halogene, wie Chlor, Brom, Jodbenzoldichlorid,
Jodmonochlorid.. können in der handelsüblichen Form zur Anwendung kommen; in dem
Falle werden sie dem Reaktionsgemisch direkt entweder allein oder in einem passenden
Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Tetrahydrofuran, zugesetzt. Das gewünschte Halogen
oder Halogengemisch kann aber auch in situ durch Zusatz von 0,9 bis 1,2 Äquivalenten,
bezogen auf die Menge des Steroids, eines positiven Halogendonators, wie N-Bromsuccinimid,
zu einem Reaktionsgemisch, das ein ebenso stark oder stärker elektronegatives Halogenion
wie das zugesetzte Halogen enthält, erzeugt werden. Dieses Halogenanion kann von
einer Halogenwasserstoffsäure oder einem passenden Salz, wie Natriumbromid, Lithiumchlorid,
Kaliumfluorid, oder von Gemischen einer Säure und eines entsprechenden Salzes geliefert
werden. Wenn eine Halogenwasserstoffsäure die Quelle für das Halogenanion ist, werden
im allgemeinen annähernd theoretische Mengen verwendet, während ein Halogensalz
als Anionenquelle in großem Öberschuß vorhanden sein kann. Solch ein Anionenüberschuß
ist häufig zweckmäßig, wenn bei einer gegebenen Reaktion eine Erhöhung der Ausbeute
und Reinheit erwünscht ist. Eine Halogenanionenquelle kann auch bei Reaktionen verwendet
werden, bei denen ein gemischtes Halogenmolekül zur Anwendung kommt; in dem Falle
wird eine Quelle des stärker elektronegativen Anions verwendet, d. h. ein
passendes Chloridsalz, oder Chlorwasserstoff würde bei einer Halogenierung mit Jodmonochlorid
verwendet.
-
Aus den obigen Ausflihrungen geht hervor, daß es eine Anzahl gleichwertiger
Methoden gibt, nach denen' dieselbe Verbindung hergestellt werden kann. Zum Beispiel
kann eine 9a.Ilß-Dichlorverbindung hergestellt werden, indem folgende Reagenzien
und Kombinationen verwendet werden: 1. Chlor und Lithiumchlorid in Essigsäure-,
2. N-Chlorsuccinimid und Lithiumehlorid in Eisessig, 3. Natriumchlorid und
N-Chlorsuccinimid in Eisessig zusammen mit Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran;
4. Chlor allein in Eisessig oder vorzugsweise bei Anwesenheit von Lithiumchlorid;
5. Jodbenzoldichlorid in feuchter Essigsäure.
-
Bei jeder Reaktion richtet sich die Wahl des Lösungsmittels nach der
Löslichkeit und Reaktionsfähigkeit der Reagenzien bei dem besonderen Verfahren.
-
Die Dihalogenierung der 9(I1)-Stellung wird im allgemeinen in einem
passenden Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 5 und 50'C mit Reaktionszeiten
von 30 Minuten bis 24 Stunden durchgeführt, wobei diese wieder von der Reaktionsflähigkeit
der Reagenzien abhängen. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen bei Verwendung der
vorstehend beschriebenen Halogenierungsmittel erfordern Eisessig als das alleinige
oder hauptsächliche Lösungsmittel, wenn die Reaktion bei Zimmertemperatur im Verlaufe
von etwa 2 Stunden durchgeführt wird. Andere Lösungsmittel können allein oder zusammen
mit Essigsäure verwendet werden. Solche Lösungsmittel sind die niederen aliphatischen
Säuren, wie Essig-oder Diäthylessigsäure, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid
oder Chloroform, gesättigte Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, andere inerte
Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, sowie geeignete Mischungen dieser Lösungsmittel.
-
Es wurde gefunden, daß unter gewissen Umständen die Halogenierung
der 9(1 1)-Bindung begünstigt wird, wenn sie in einem nicht reaktionsflähigen
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, durchgeführt
wird, dem eine organische Base, wie Pyridin, zugesetzt worden ist. Weitere verwendbare
basische Mittel sind tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, und vorzugsweise
aromatische tertiäre Amine, wie Dimethylanilin, Lutidin, Kollidin und andere substituierte
Pyridine. Die Konzentration des tertiären Amins kann bis zu 80 Mol pro Mol
A9(I1)-Steroid
betragen, aber ist vorzugsweise geringer als 20molare
Äquivalente.
-
Die Verwendung eines tertiären Amins in einem chlorierten Kohlenwasserstoff
als Lösungsmittel ist besonders wertvoll, wenn ein Steroid mit einer 17-ständigen
Hydroxylgruppe, insbesondere der Androstanreihe halogeniert wird. Ein Androstan
mit einer sekundären Hydroxylgruppe in 17-Stellung, beispielsweise 4,9(1 1)-Androstadien-
1 7ß-ol-3-on, neigt dazu, wenn es in Essigsäure beispielsweise mit N-Chlorsuccinimid
und Chlorwasserstoff halogeniert wird, außer der Anlagerung von Halogen in 9-und
11-Stellung an der 17-ständigen Hydroxylgruppe verestert zu werden, wodurch ein
Gemisch von 9,11-Dihalogenandrosten-17ß-ol-3-on und von dessen 17-Acetat gebildet
wird. Andererseits werden, wenn das zuvor genannte Androstadien mit demselben Reagenz
in Kohlenstofftetrachloridlösung in Gegenwart von etwa 1,lmolaren Aquivalenten Pyridin
halogeniert wird, nahezu theoretische Mengen des 9,11-Dihalogen-17ß-hydroxyandrostadiens
ohne Verunreinigung durch 17-Acetat erhalten. Außerdem neigen Androstane mit einer
17-ständigen tertiären Hydroxylgruppe wie 17a-Methyl-4,9(I 1)-androstadien-17ß-ol-3-on
dazu, sich in Gegenwart irgendeiner starken Säure umzulagern und/oder zu dehydratisieren.
So wird das obengenannte Androstadien nicht nur am Kohlenstoffatom 9 und
11
halogeniert, wenn es einem üblicherweise verwendeten Halogenierungsmedium,
wie Essigsäure, ausgesetzt wird, sondern lagert sich um und wird dehydratisiert,
indem ein Produktgemisch gebildet wird, das schwierig zu trennen und zu reinigen
ist. Wenn Kohlenstofftetrachlorid-Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, wird
9a,llß-Dihalogen-17a-Methyl-4-androsten-17ß-ol-3-on als im wesentlichen einziges
Produkt mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit gebildet.
-
In ähnlicher Weise werden 17a-Hydroxyprogesterone vorzugsweise in
einem basischen Medium statt in einem sauren Medium halogeniert, wodurch konkurrierende
Dehydrations- und Umlagerungsreaktionen ausgeschlossen werden.
-
Das Verfahren mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel
in einem basischen Medium wird vorteilhafterweise bei der Halogenierung von Pregnanen
der Corticoidreihe, beispielsweise von 4,9(I1)-Pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
angewendet. Zum Beispiel liefert die Halogenierung des zuvor genannten Pregnadiens
mit Chlor in Essigsäure etwas 9a,llß-Dichlor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
aber mit verminderter Ausbeute, möglicherweise infolge 2,6-Dichlorierung und 2,6,9,11-Tetrachlorierung.
Wenn jedoch Kohlenstofftetrachlorid als Lösungsmittel verwendet wird und Pyridin
zugesetzt wird, wird eine nahezu theoretische Ausbeute an 9a,llß-Dichlor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
erhalten.
-
Diese zuvor genannte Abwandlung des Halogenierungsprozesses wird im
allgemeinen in einem im wesentlichen wasserfreien halogenierten Kohlenwasserstoff
als Lösungsmittel, wie Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform u. dgl., ausgeführt,
wobei ein Halogenierungsmittel der zuvor beschriebenen Art in Mengen vorzugsweise
zwischen 1- und 1,2molaren Aquivalenten pro Mol 9(I1)-Dehydrosteroid verwendet
wird- Eine Hase- wie Pvridin- wird in MenLren von 0,1- bis zu 80molaren Äquivalenten
pro Mol 9(1 1)-Dehydrosteroid zugesetzt. Die Reaktion kann im Temperaturbereich
von etwa -40 bis etwa +500C, vorzugsweise im Bereich von -25 bis +25'C, im
Verlaufe von 30 Minuten bis 18 Stunden durchgeführt werden. Im allgemeinen
kann die A9(11)-Bindung in einem Steroid in einer kürzeren Zeit und bei niedrigeren
Temperaturen, als sie für Kernhalogenierungen erforderlich sind, durchgeführt werden.
-
Die zuvor beschriebenen Halogenierungsverfahren sind im allgemeinen
bei der Umwandlung eines A9(11)-Steroids in eine 9a,llp-Dihalogenfunktion anwendbar.
Jedoch können die durch diese Verfahren hergestellten Substanzen, außer wenn Fluorierungsmittel
verwendet werden, am Kohlenstoffatom 9 ein Halogen aus der aus
Cl, Br oder I gebildeten Gruppe besitzen und am Kohlenstoffatom
11 ein Halogen der aus F, Cl oder Br gebildeten Gruppe, vorausgesetzt,
daß im Falle einer Heterohalogenierung das stärker elektronegative Atom am Kohlenstoffatom
11 erscheint. Daher sind diese Methoden für die Herstellung von Halogenkombinationen,
wie 9a,Ilfl-Dichlor,9a,Ilfl-Dibrom, i 9a-Chlor-Ilfl-fluor, 9a-Brom-Ilfl-chlor, 9a-Jod-]Iß-chlor,
9a-Jod-Ilß-brom, geeignet.
-
Um eine Halogenierung zu bewirken, bei der das stärker elektronegative
Atom an das Kohlenstoffatom 9 geht, sind leichte Abänderungen des Verfahrens
erforderlich.
-
Diese Verbindungen, einschließlich der 9,11-Difluoranalogen, können
auch entweder aus einem A9(11)-Dehydrovorgänger oder aus einem 9a-Halogen-11 -hydroxyvorgänger
hergestellt werden, wobei die Wahl von den Halogenatomen abhängt, die in dem Endprodukt
vorhanden sein sollen.
-
Beispielsweise gibt es, um Difluorverbindungen herzustellen, verschiedene
Wege. Man kann von einem A9(11)-Pregnen, wie einem 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
ausgehen und auf dieses ein geeignetes Fluorierungsmittel einwirken lassen, was
zu dem entsprechenden 9a, 11 fl-Difluoranalogen führt. Wie oben erwähnt wurde,
sind Mittel, wie Bleitetrafluorid oder Bleidioxyd in Verbindung mit Fluorwasserstoff,
für diese Umwandlung brauchbar. Andere Fluorierungsmittel, wie Antimonpentafluorid,
Jodheptafluorid und Bromtrifluorid, können in ähnlicher Weise verwendet werden.
-
Die Fluorierung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie
Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran u. dgl., bei niedrigen Temperaturen,
allgemein bei -20 bis -30'C, ausgeführt.
-
Bei dem direkten Austausch einer veresterten 11 -ständigen
Hydroxylgruppe findet offenbar eine Konfigurationsinversion am Kohlenstoffatom
11 statt. Daher muß man, um eine 1 Iß-Halogenverbindung auf diesem
Wege zu erhalten, von einer 11 a-Hydroxylfunktion ausgehen. Der Austausch
der 11 a-p-Toluolsulfonyloxygruppe durch Halogen wird durch Reaktion mit
einer geeigneten Halogenionenquelle in einem inerten Lösungsmittel bewirkt. Beispielsweise
wird durch die Behandlung des 11 a-p-Toluolsulfonats des 9a-Fluor-1,4-pregnadien-Iia,17a,21-tri-5
ol-3,20-dion-21-acetats mit Lithiumchlorid in Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid
9a-Fluor-11 ß-chlor- 1, 4-pregnadien- 17 a, 21 -diol- 3,20-dion-21-acetat
gebildet.
In ähnlicher Weise erhält man die entsprechende 9a-Chlor-1
Iß-bromverbindung, indem man von einem 9a-Chlor-Ila-p-toluolsulfonat ausgeht und
dieses mit Lithiumbromid in Dimethylsulfoxyd behandelt. Auf diese Weise wird aus
9a-Chlor-1,4-pregnadien-11 a, 17 a, 21 - triol - 3, 20
- dion - 11 - p - toluolsulfonat-21 -acetat die Verbindung 9a-Chlor-
11 fl-brom- 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten.
-
Halogen kann aber auch eingeführt werden, indem man eine
11 a-Aminofunktion mit einem Nitrosylhalogenid umsetzt oder eine Ilfl-Aminogruppe
mit einem Alkylnitrit behandelt und anschließend mit Halogenwasserstoffsäure umsetzt.
-
So kann ein 9a-Fluor-1 la-aminopregnan mit einem geeigneten Nitrosylhalogenid,
beispielsweise Nitrosylchlorid, behandelt werden, wobei die entsprechende 9a-Fluor-llß-chlorverbindung,
erhalten wird. Dieselbe Verbindung wird durch Behandlung des Ilß-Aminoepimeren mit
einem Alkylnitrit und Chlorwasserstoff, beispielsweise Äthylnitrit, in Verbindung
mit Chlorwasserstoff erhalten. Bei beiden Reaktionen wird eine kleine Menge des
Ila-Chlorepimeren gebildeti abet diese kann leicht durch chromatographische Trennung
nach Standardverfahren entfernt werden. Die 11 -Fluor- und 11 -Bromanalogen
können in ähnlicher Weise hergestellt werden, indem Nitrosylfluorid bzw. Nitrosylbromid
bei der zuvor beschriebenen Reaktion eingesetzt wird.
-
In ähnlicher Weise kann eine 1 Iß-Aminofunktion in eine
1 Iß-Fluorgruppe mit einem Alkylnitril und Fluorwasserstoff übergeführt werden.
-
Die verfahrensgemäß erhaltenen gesättigten 9,11 -Dihalogen-3-ketone
können in die entsprechenden 4-Pregnen- und/oder 1,4-Pregnadienverbindungen nach
bekannten Verfahren umgewandelt werden. Zum Beispiel liefert Bromierung mit
1 Mol Brom das 4-Bromanaloge, das nach Debromierung mit Lithiumchlorid in
Dimethylformamid das entsprechende 3-Keto-4-pregnen ergibt. Durch mikrobiologische
Dehydrierung des 4-Pregnens mit einem Mikroorganismus, wie Corynebacterium simplex,
wird das entsprechende 3-Keto-1,4-pregnadien erhalten. Man kann aber auch das 3-Keto-1,4-dien
erhalten, indem man auf das 3-Ketopregnan 2Mol Brom einwirken läßt und anschließend
didehydrohalogeniert. Eine vorhandene schützende Bismethylendioxyfunktion wird durch
Behandlung mit wäßriger Säure, wie z. B. mit 600/()iger Ameisensäure, entfernt.
-
Aus den obigen Ausführungen geht hervor, daß es eine Anzahl verschiedener
Verfahren gibt, um die Verbindungen herzustellen. Zum Beispiel kann eine 9a,llß-Difluorverbindung
hergestellt werden, indem beispielsweise folgende Ausgangsstoffe und Reagenzien
verwendet werden: 1. ein A9(I1)-Steroid und Bleitetrafluorid, 2. ein A9(11)-Steroid
und Jodosobenzoldiacetat und Fluorwasserstoff; 3- ein 9a-Fluor-Ila-hydroxysteroid,
vorzugsweise in Form seines 11-Methansulfonates oder 11-p-Toluolsulfonates, und
Lithiumfluorid in Dimethylsulfoxyd; 4. ein 9a-Fluor-Ila-amino-pregnen und Nitrosylfluorid
oder 5. ein 9a-Fluor-Ilß-aminopregnen und Athylnitrit und Fluorwasserstoff.
Durch analoge Mittel kann anderes Halogen als Fluor am Kohlenstoffatom
11 eingeführt werden.
-
Die bei den oben skizzierten Verfahren erhaltenen 9a, 11 fl-Dihalogen-21
-ester können entweder chemisch durch Anwendung von verdünnter Säure oder Base oder
durch mikrobiologische Verfahren zu den entsprechenden Alkoholen verseift werden.
Es kann aber auch eine Hydroxylgruppe, wenn sie in den neuen Verbindungen vorhanden
ist, nach Standardmethoden verestert werden.
-
In dem vorhergehenden Teil der Beschreibung sind die Halogenierungsreaktionen
an Verbindungen der Pregnanreihe erläutert worden. Dieses sind nur beispielhafte
Ausführungsformen, denn ähnliche Umwandlungen können auch bei A9(I1)-Steroiden der
Androstanreihe vorgenommen werden.
-
Im einzelnen werden die neuen erfindungsgemäß herstellbaren 9,11-Dihalogenandrostane
(Androstene und Androstadiene eingeschlossen) entweder durch Halogenierung einer
entsprechenden 9,11-Dehydroverbindung, wie zuvor beschrieben wurde, oder durch oxydativen
Abbau eines entsprechenden 9a,llß-Dihalogenpregnans,daseine20-Keto-17,21-dihydroxy-Seitenkette
besitzt, hergestellt. Demgemäß liefert 1,4,9(I1)-Androstatrien-3,17-dion nach Behandlung
mit N-Chlorsuccinimid, Chlorwasserstoff und Lithiumchlorid in Essigsäure 9a,Ilfl-Dichlor-1,4-androstadien-3,17-dion.
In einer ähnlichen Weise werden andere Dihalogenandrostane durch geeignete Halogenierung,
wie sie zuvor beschrieben wurde, hergestellt. Es kann aber auch ein 9a,
11 ß-Dihalogenpregnan-17a,21-diol-3,20-dion nach Oxydation mit Natriumwismuthat
zu einem entsprechenden 17-Ketoandrostan abgebaut werden. Zum Beispiel ergibt
6 a - Methyl - 9 a - chlor - 11 ß - fluor
- 1, 4 - pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion nach Oxydation mit Natriumwismuthat
6a-Methyl-9a-chlor-Ilß-fluor-1,4-androstadien-3,17-dion.
-
So liefert z. B. 17a-Methyl-1,4,9(I 1)-androstatrien-17ß-ol-3-on-
1 7-propionat nach Reaktion mit N-Bromacetamid und Fluorwasserstoff 9a-Brom-Ilfl-fluor-17a-methyl-1,4-androstadien-17fl-ol-3-on-17-propionat.
In ähnlicher Weise kann ein 6a-Methyl-9(I1)-dehydro- oder 6(,i-Fluor-9(I1)-dehydro-androsten
nach den vorher beschriebenen Verfahren halogeniert werden, um das entsprechende
6a-Methyl-oder6a-Fluor-9a,llß-dihalogenandrostanderivat zu erhalten.
-
Es wurde gefunden, daß die Veresterung der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom
17 der 9,11-Dihalogen-17-hydroxyandrostane zu einer Verlängerung der physiologischen
Wirkung flührt. Eine Veresterung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin oder Essigsäure in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid.
Behandlung mit anderen niederen Alkansäureanhydriden in Pyridin oder mit den freien
niederen Alkansäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäure führt in ähnlicher Weise
zu den entsprechenden Estern, wie dem Propionat, Butyrat oder Caproat.
-
Die physiologische Wirkung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
ist von ihrer besonderen Struktur abhängig, d. h. ob sie zur Pregnan- oder
Androstanreihe gehören, sowie von der Art des Substituenten in der Seitenkette.
-
In der Pregnanreihe haben die 9,11-Dihalogenverbindungen mit einer
20-Keto-17,21-dihydroxygruppe
(oder ihre Esterderivate) adrenocortische
Wirkung. Insbesondere sind sie starke antiinflammatorische Mittel, die ein Minimum
an somatischen Wirkungen ausüben. Die bevorzugten Verbindungen dieser Gruppe sind
3-Keto-1,4-pregnadiene der folgenden Strukturformel
und ihre 1,2-Dihydroanalogen, wobei X und Y Halogen bedeuten, R Wasserstoff oder
die Acylgruppe niederer Alkansäuren, zweibasischer organischer Säuren mit bis zu
8 Kohlenstoffatomen oder anorganische Acylradikale, wie Phosphat oder Sulfat,
darstellt, A Wasserstoff oder Methyl, B Wasserstoff, Halogen oder Methyl
und D Wasserstoff, niederes a-Alkyl, niederes ß-Alkyl, a-Hydroxy oder niederes
a-Alkanoyloxy oder in Verbindung mit der 17-ständigen Hydroxylgruppe eine 16,17-Alkylidendioxyfunktion
darstellt, wie unten gezeigt wird:
in der R' und R" Wasserstoff oder niederes Alkyl sind. Beispiele für die Gruppe
R sind Radikale, wie Acetat, Propionat, Cyclopentylpropionat, t-Butylacetat, Hemisuccinat,
Hemiphthalat, Sulfobenzoat u. dgl. Die Halbester der zweibasischen Säuren eigenen
sich gut für die Bildung wasserlöslicher Natriumsalze. Die mit Wellenlinien angegebenen
Bindungen bedeuten sowohl a- wie ß-Konfiguration.
-
Die 1,2-Dihydroanalogen der Verbindungen von der Formel I, das sind
die 3-Keto-A4-pregnene, zeigen auch einen vorteilhaften therapeutischen Effekt,
aber in vermindertem Maß. Die Monoene sind hauptsächlich für die Herstellung der
bevorzugten Diene verwendbar und können nach bekannten Verfahren zur Einführung
einer A'-Bindung in diese übergeführt werden.
-
Wie vorstehend erwähnt wurde, sind die neuen 9,1 1-Dihalogenverbindungen,
die unter die Formel 1
fallen, starke antiinflammatorische Mittel, die vorteilhafterweise
keine Salzretention zeigen. Daß diese Verbindungen antiinflammatorische Aktivität
besitzen, ist an sich überraschend unter Berücksichtigung der Tatsache, daß diese
Verbindungen als dihalogenierte Derivate von Reichsteins Verbindung S
(4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion),
einem Adrenalsteroid von nahezu zu vernachlässigender pharmakologischer Aktivität
sind, und unter Berücksichtigung der Tatsache, daß niemals vorher festgestellt wurde,
daß eine Steroidverbindung ohne Sauerstoff am Kohlenstoffatomll eine irgendwie bedeutende
antiinflammatorische Aktivität besitzt. Außerdem steht die Tatsache, daß die erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen keine Salzretention zeigen, in Gegensatz zu dem, was
man in Anbetracht der vorhergehenden Angaben, nach denen das Vorhandensein eines
9a-ständigen Halogens in einem Steroidmolekül gewöhnlich gleichbedeutend ist damit,
daß die Verbindung Salzaktivität erhält, erwarten sollte. So bewirkt im Falle von
Prednison und Prednisolon, die - beide als antiarthritische Steroide mit
zu vernachlässigender Salzretention weit 'verbreitet sind, die Einführung eines
9a-Fluoranteils, daß diese Verbindungen solche Salzretention haben, daß die 9a-Fluoranalogen
für antiinflammatorische Therapie auf oralem oder parenteralem Wege unbrauchbar
werden.
-
Bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten zeigen die erfindungsgemäß
herstellbaren Dihalogencorticoide größere Aktivität und eine längere Wirkungsdauer
als Prednisolonacetat, während sie vorteilhafterweise eine zu vernachlässigende
Salzretention zeigen. Beispielsweise ist 9a,Ilfl-Dichlor-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
20mal so wirksam wie Prednisolon-21-acetat, wenn es nach dem Granulombeuteltest
gemessen wird. Außerdem zeigen Untersuchungen der Dauer der Aktivität gegenüber
Eosinophilen, daß bei gleichen Dosen, das 21-Acetat der vorerwähnten Dichlorpregnadiene
21/2mal so lange 80% seiner Anfangsaktivität behält als Prednisolonacetat.
-
Die erfindungsgernäß herstellbaren Verbindungen sind besonders wertvoll
in der Humantherapie, wenn sie örtlich zur Beseitigung von Entzündungen und Bränden
angewandt werden, sowie bei der Behandlung von atopischer Dermatitis (allergischen
Ekzemen, Nahrungsekzemen, infantilen Ekzemen, nummularen Ekzemen, ekzematoider Dermatitis,
Puritus mit Lichenifikation, ausgebreiteter Neurodermatitis), Kontaktderniatitis
durch Pflanzen (Wurzelgifte) und andere Substanzen. Wenn die erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen örtlich bei Menschen angewandt werden, zeigen sie eine bedeutend vergrößerte
Aktivität gegenüber anderen örtlich angewandten Steroiden und rufen gleichzeitig
keine somatischen Wirkungen hervor. Dieses ist unerwartet im Hinblick auf die somatischen
Wirkungen, unter denen Patienten leiden, die Salben verwenden, die 9a-halogenierte
Verbindungen, wie 9a-Fluorhydrocortison enthalten. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen bei kleineren Dosen, als sie bisher von anderen Steroiden
verwendet wurden, örtlich wirksam sind, und außerdem wurde gefunden, daß sie in
Fällen wirksam sind, die auf andere Corticosteroide nicht ansprechen. Chlich anzuwendende
Arzneimittel, die 0,1 bis 0,51% der erfindungsgernäß herstellbaren Verbindungen
enthalten, werden vorzugsweise verwendet.
-
Wenn die erfindungsgemäß herstellbaren Dihalogencorticoide der FormelI
beim Menschen intravenös verabreicht werden, rufen sie die Wirkungen hervor, die
gewöhnlich denen der Corticoide ähnlich sind. Daher sind die wertvolle intravenös
zu verabreichende Therapeutika für akute Adrenalkrisen, akute chirurgische Fälle
und akute »Stress«-Zustände. Die parenteralen Kompositionen können die erfindungsgemäß
herstellbaren therapeutisch wirksamen Verbindungen in einem ungiftigen, flüssigen
Träger
gelöst oder suspendiert enthalten, beispielsweise in Diäthylacetamid und Salz oder
Dextrose und Salz. Die Dosis kann zwischen 5 und 25 mg variieren und
hängt von der Schwere der Krisen ab; sie kann in einer einzigen Injektion verabfolgt
werden oder nach einem langsamen Tropfverfahren.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren halogenierten Pregnene und Pregnadiene
sind auch wertvolle therapeutische Mittel für die veterinäre Anwendung, insbesondere
bei kleineren Tieren. Bei der Behandlung von Schmerzen bei kleinen Tieren, die von
Entzündungskrankheiten herrühren, üben die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen
eine mehrfach größere Wirkung aus als Prednison und Prednisolon und sind viel weniger
katabolisch als die letzteren Verbindungen.
-
Außer den zuvor genannten Verbindungen der Pregnanreihe, die eine
20-Keto-17a,21-dihydroxyseitenkette besitzen, gibt es 9,11-Dihalogenverbindungen,
die als Derivate von Progesteron angesehen werden können. Diese wertvollen therapeutischen
Verbindungen zeigen vorteilhafte progestatische Wirkungen und sind demgemäß bei
der Behandlung von funktioneller Dysmenorrhoe, premenstrualer Tension und Erhaltung
der Schwangerschaft brauchbar. Diese neuen Progestine können durch die 3-Keto-J4-monoene
mit der folgenden Strukturformel veranschaulicht werden:
zusammen mit den A'-Dehydroanalogen, 19-Noranalogen und l(2)-Dehydro-4,5-dihydroanalogen,wobei
X und Y Halogen sind, B Wasserstoff, Halogen oder Methyl, V Wasserstoff, Methyl,
Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Chlor und Brom und Z Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise
Fluor oder Jod bedeutet. Am Kern können andere Substituenten sitzen, beispielsweise
Alkyl an den Kohlenstoffatomen 2 oder 16.
-
Von den vorstehend beschriebenen Verbindungen werden die Monoene,
d. h. 3-Keto-,14-pregnene bevorzugt, da sie die vorteilhaften physiologischen
Eigenschaften in einem größeren Maße zeigen.
-
Diese neuen Progestine sind physiologisch wirksam sowohl auf dem oralen
als auch parenteralen Wege. Sie sind besonders frei von androgenen, östrogenen und
corticoiden Wirkungen. In Anbetracht ihrer Verwendbarkeit, um drohendes oder gewohnheitsmäßiges
Fehlgebären zu verhindern, haben diese Progestine Wert bei der Zucht sowohl großer
als auch kleiner Tiere. Wie früher ausgeführt wurde, werden diese Progestine durch
die allgemeinen, beschriebenen Halogenierungsverfahren, beispielsweise Halogenierung
eines entsprechenden 9(1 1)-Dehydrovorläufers, hergestellt.
-
Die 17a-Oxyverbindungen der Formel 11 werden vorzugsweise in
Form eines niederen Alkanoylesters therapeutisch verwendet. Die Estergruppe kann
vor der Halogenierung vorhanden sein, oder die Halogenierung kann auch an einem
17-Hydroxy-9,11-dehydroprogestin mit anschließender Veresterung der 17-ständigen
Hydroxygruppe vorgenommen werden.
-
Obgleich die durch die Formel II dargestellten Verbindungen im allgemeinen
progestatisch wirksam sind, sind jene mit einer Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatorn
17 und einem Halogenatom am Kohlenstoffatom 21 wertvoll als antiinflammatorische
Mittel.
-
Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gehören auch die
9,1 1-Dihalogenverbindungen der Androstanreihe, die brauchbare anabolische
und/oder androgene Mittel sind. Diese neuen neuen 9,11-dihalogenierten Androstane,
einschließlich ihrer .11-, l4-, -11.-4- und ,14-19-Noranalogen, können durch die
folgende allgemeine Formel
veranschaulicht werden, wobei X und Y Halogen sind, B Wasserstoff Halogen oder niederes
Alkyl, D Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R#O; H,ßOR' oder niederes Alkyl,
flOR' bedeutet, während R' H oder einen niederen Alkanoylrest bedeutet.
-
Die neuen Dihalogenverbindungen der Androstanreihe zeigen erhöhte
androgene und/oder anabolische Aktivität. Das Verhältnis von anabolischer zu androgener
Aktivität kann geändert werden und hängt von der besonderen Halogenkombination an
den Kohlenstoffatomen 9 und 11 ab. So wird bei 9 a,
11 ß - Dichlor - 1, 4 - androstadien - 17 fl
- ol - 3 - on-17-propionat ein hohes Maß sowohl von androgenen als
auch anabolischen Eigenschaften beobachtet, während bei 9a-Brom-Ilß-fluor-1,4-androstadien-17ß-ol-3-on-17-propionat
eine merkliche Abnahme der androgenen Aktivität und eine merkliche Zunahme der anabolischen
Aktivität im Vergleich mit Dichlorverbindungen vorhanden ist. Die 9a-Brom-11 fl-fluorverbindung
und in ähnlicher Weise halogenierte Androstane sind demgemäß wertvoll flür die geriatrische
Therapie, die Behandlung von metabolischen Veränderungen Jugendlicher, die postchirurgische
Therapie, die Behandlung schwerer Infektionen und dehabilitierender Krankheiten
sowie für die Behandlung ähnlicher Fälle, bei denen Anabolismus und konstruktiver
Metabolismus ohne die androgene Aktivität, die gewöhnlich mit den anabolischen Mitteln
gekoppelt ist, erwünscht sind.
-
Die verfahrensgemäß herstellbaren 9,1 1-Dichlorverbindungen
zeigen erhöht androgene Aktivität, ohne die anabolische Aktivität verloren zu haben,
und sind demgemäß verwendbar bei der Behandlung von schwerem Hypogonadismus, gutartiger
prostatischer Hypertrophie, Dysmenorrhoe und ähnlicher Fälle, bei denen androgene
Mittel angezeigt sind.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren Dihalogenandrostane werden vorzugsweise
oral in Form von Tabletten, Kapseln od. dgl. verabreicht. Die Dosierung
kann
bei Erwachsenen zwischen 10 und 20 mg schwanken, während bei Jugendlichen
Dosierungen von 0,5 mg bis zu der Menge für Erwachsene verwendet werden können,
die von der Natur und Schwere des Jesonderen Falles und dem Alter des Kindes abhängen.
-
Zusammenfassend sind hier neue Verfahren zur Herstellung von 9a,llfl-Dihalogenverbindungen
der Pregnan- und Androstanreihe beschrieben worden. Die Bezeichnung »Pregnan« und
»Androstan« wird in der Beschreibung und in den Ansprüchen weit gefaßt,
d. h., sie schließt die ungesättigten Analogen, wie die A4- oder Al,4- (u.
dgl.) -Dehydroverbindungen, wie auch die 19-Nor-A4-analogen ein. Die erfindungsgemäß
herstellbaren hauptsächlichsten neuen Verbindungen, die an sich therapeutisch wertvoll
sind oder als Zwischenprodukte Wert haben, können als Verbindungen der Androstan-
und Pregnanreihe, die eine 3-Ketogruppe und eine 9,1 1-Dihalogenfunktion
besitzen, aufgefaßt werden. Strukturell können alle diese Verbindungen durch die
3-Ketosteroide der Formel:
dargestellt werden, einschließlich ihrer A'-Dehydro-, A4-Dehydro-, A1,4-Bisdehydro-
und 19-Nor-A4-dehydroanalogen, wobei A Wasserstoff oder niederes Alkyl, B
Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen, D Wasserstoff, niederes Alkyl,
Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy bedeutet, X und Y Halogen sind und Q
die
folgende Gruppierung bezeichnet:
in der Z = H, OR oder Halogen bezeichnet, R = H oder Acyl bedeutet
und V = H, Halogen, OR, niederes Alkyl darstellt oder zusammen mit
D, wenn D
a-Hydroxyl ist, eine niedere Alkylidendioxygruppe bedeutet.
-
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
-
Beispiel 1
9a-Brom- 11 fl-chlor- 1,4-pregnadien-
1 7a,2 1 -diol-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1,Og 1,4,9(I1)-Pregnatrien-17a,
21-diol-3,20-dion-21-acetat in 40 ccm Tetrachlorkohlenstoff und 1 ccin Pyridin
wird mit 0,395 g
N-Bromacetamid und anschließend mit 0,104 g
wasserfreiem
Chlorwasserstoff, der in 1 ccm Tetrahydrofuran gelöst ist, behandelt. Das
Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt und in Eis-Wasser
gegossen. Das Gemisch wird filtriert und der Niederschlag mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und dann mit Wasser eewaschen, wobei 1,23g des Rohprodukts erhalten werden,
Umkristallisation aus Aceton-Hexan liefert reines 9a-Brom-Ilfl-chlor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;
Schmp. 190 bis 195'C (Zersetzung); [a]-D = + 172 0 (Dioxan),
A CII.,OH = 239 mp., rnax E = 14 500.
-
Beispiel 2 9a, 11 ß-Dichlor- 1,4-pregnadien- 1 7a,21
-diol-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1,Og 1,4,9(11)-Pregnatrien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetat
und 5,0 g Lithiumchlorid in 40 ccm Eisessig wird mit 0,410 g N-Chlorsuccinimid
und anschließend mit 0, 104 g wasserfreiem Chlorwasserstoff, der in
2,5 cem Tetrahydrofuran gelöst ist, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird
2 Stunden gerührt und in Eis-Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird filtriert und
mit Wasser gewaschen, um 1, 12 g festes Material zu ergeben, das aus
Aceton-Hexan umkristallisiert wird und im wesentlichen reines 9a,llß-Dichlor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
liefert; Schmp.246 bis 253'C (Zersetzung); [al-'D5= +162' (Dioxan);
2. cm'a'xOH - 237 m#L, E = 15 000.
-
Die Verbindung dieses Beispiels kann aber auch durch Behandeln einer
Lösung von 1,0 g 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat und
5,0 g Lithiumchlorid in 40 ccm Eisessig mit einer Lösung von 203 mg
wasserfreiem Chlor in 5 ccm Tetrahydrofuran und anschließendes Rühren bei
Zimmertemperatur während 3 Stunden hergestellt werden; Aufarbeitung und physikalische
Konstanten wie oben. Beispiel 3
9a-Brom- 11 fl-fluor- 1,4-pregnadien-
1 7a,2 1 -diol-3,20-dion-21-acetat A. Zu einer Lösung von
1,0 g 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat und 6,Og Kaliumfluorid
in einem Gemisch von 40 cem Diäthylessigsäure und 20 ccm Tetrahydrofuran werden
0,395 g
N-Bromacetamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur
20 Stunden gerührt, in Eis-Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Extrakte werden der Reihe nach mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen
und anschließend über wasserfreiern Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird dann bis auf einen öligen Rückstand abgedampft, der nach Verreiben mit Äther
1,1 g des rohen Produkts dieses Beispiels liefert. Chromatographie an Silicagel
(100: 1)
und Elution mit 50%igem Äther-Hexan liefert 9a - Brom
- 1 Iß - fluor - 1,4 - pregnadien - 17a,21
- diol-3,20-dion-21-acetat, das aus Aceton-Hexan umkristallisiert wird,
A CH-OH = 239 mp.. Die Verbindung max dieses Beispiels kann aber auch
durch Behandeln von 1,4,9(I1)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-acetat mit N-Bromacetamid
in Diäthylessigsäure, die wasserfreien Fluorwasserstoff enthält, und Isolieren und
Reinigen des so erhaltenen 9a-Brom-Ilß-fluorpregnadiens in derselben Weise, wie
oben beschrieben, wurde, erhalten werden.
-
Die Verbindung dieses Beispiels kann aber auch in der in den folgenden
Teilen B und C beschriebenen Weise hergestellt werden.
-
B. Eine Lösung von 1,0 g 4,9(1 1)-Pregnadien- 1 7a,
21-diol-3,20-dion-21-acetat und 2,0 g Fluorwasserstoff
oder
6,0 g Kaliumfluorid in 40 ccm Diäthylessigsäure und 20 ccm Tetrahydrofuran
wird mit 0,395 g N-Bromacetamid umgesetzt und das rohe Produkt isoliert,
wie im Beispiel 3, A beschrieben wurde. Das Rohpiodukt wird dann an Silicagel
chromatographiert und die mit 40%igem Äther - Hexan eluierte Fraktion wird
aus Aceton-Hexan kristallisiert und liefert 9a-Brom-1 Iß-fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;
AcH,OH = 243m Max #L-C. 9a - Brom - 1 Iß - fluor
- 4 - pregnen - 17a,21 - diol-3,20-dion-21-acetat wird
dann der Wirkung des Mikroorganismus Corynebacterium simplex wie folgt unterworfen:
Eine Lösung von 1 g Hefeextrakt (bekannt unter dem Handelsnamen »Difco«)
in 11 Leitungswasser, dessen pH auf 6,9 eingestellt ist, wird auf
zehn 300-ccm-Erlenmeyerkolben verteilt, und zu jedem Kolben wird eine Ose voll,
2 ccm, Corynebacterium simplex zugesetzt. Die gebildeten Suspensionen werden
18 Stunden auf einer Schüttelmaschine bei 30--C inkubiert. 1/2g 9a-Brom-Ilfl-fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
wird in 25 ccm Aceton gelöst und die erhaltene Lösung gleichmäßig auf die
zehn Kolben mit dem 18stündigen Wachstum von Corynebacterium simplex verteilt. Die
Kultur, die das 9a-Brom-Ilß-fluor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat enthält,
wird dann 24 Stunden bei 30'C inkubiert. Nach Ablauf von 24 Stunden wird
der Inhalt der Kolben vereinigt und insgesamt mit 3 1 Chloroform extrahiert.
Der rohe Chloroformextrakt von der Umwandlung wird dann auf einen Rückstand eingeengt,
der aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert wird, wobei 0,35 g kristalliner
Feststoff, Schmp. 167 bis 172'C, erhalten werden. Umkristallisation aus demselben
Lösungsmittelgemisch ergibt 9a-Brom-Ilß-fluor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
mit den obigen Konstanten. Beispiel 4 9a,Ilfl-Dibrom-1,4-pregnadien-17a,21-diot-3,20-dion-21-acetat
Zu einer Lösung von 1,0 g 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
in 40 cem Methylenchlorid wird tropfenweise bei O'C eine Lösung von 420 mg Brom
in 5 ccm Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde
bei O'C ge-
rührt, dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende
CU wird in Aceton gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt und aus Aceton-Hexan kristallisiert,
wobei 9a,Ilfl-Dibrom-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat erhalten wird;
Schmp. 142 bis 146'C (Zersetzung), [a] 211 # + 185' (Dioxan); Cli IIIH 1-40
in E - 14 200.
-
Die Verbindung dieses Beispiels wird auch erhalten, indem eine Lösung
von 1,4,9(I1)-Pregnatrien-17a, 21-diol-3,20-dion-21-acetat in Eisessig mit N-Bromacetamid
und Bromwasserstoff behandelt wird.
-
Beispiel 5
9a,llß-Dichlor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 1,Og 4,9(I1)-Pregnadien-17a, 21 -diol-3,20-dion-21 -acetat und
5,0 g Lithiumchlorid in 40 ccm Eisessig wird mit einer Lösung von 200 mg
Chlorgas in 3 ccm Tetrahydrofuran gemäß dem abgeänderten Verfahren von Beispiel
2 behandelt. Kristallisation des Rohprodukts aus Aceton - Hexan liefert 9a,Ilfl-Dichlor-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat;
ircnaHx'OH=24OmtL; F.230 bis 232'C (unter Zersetzung).
-
Beispiel 5a 9a, 11 ß-Dichlor- 1,4-pregnadien- 1 7a,21
-diol-3,20-dion 1 g 1,4,9(I1)-Pregnatrien-]7a,21-diol-3,20-dion; Schmp. 220
bis 228'C (Zersetzung), ;.CH.OH =238 m#£, Max E = 15 500, wird mit
Chlorgas und Lithiumchlorid in Eisessiglösung, wie im Beispiel 2 beschrieben wurde,
behandelt. Das erhaltene Produkt wird aus Aceton kristallisiert, um 9a,llß-Dichlor-1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
zu erhalten; Schmp.238 bis 241'C (Zersetzung); +l34' (Pyridin); 2 l
H3
Max' = 237 m#t; E # 15 400. Beispiel 6
9a,1
Iß-Dichlor-1,4-androstadien-3,17-dion A. Zu einer Lösung von 1,32 g
1,4,9(1 1)-Androstatrien-3,17-dion und 5,0 g Lithiumchlorid in
60 ccm Diäthylessigsäure, die bei Zimmertemperatur gerührt wird, werden
686 mg N-Chlorsuccinimid und sofort anschließend 5 ccrn normale wäßrige
Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Rühren wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur
fortgesetzt, und das Reaktionsgemisch wird dann in gesättigte wäßrige Natriumbiearbonatlösung
gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die Extrakte
werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuurn eingedampft,
um das Rohprodukt zu erhalten. Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert 9a,llp-Dichlor-1,4-androstadien-3,17-dion
-, Schnip. 227 bis 231 0 C (Zersetzung); H, [al" 173' (Dioxan);
i'.." # 235 mu, E = 15 600.
M B. Die Verbindung dieses Beispiels kann
aber auch wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 9a,Ilfl-Dichlor-1,4-pregnadien-]7a,21-diol-3,20-dion
(1,0g), der Verbindung von Beispiel 11, in 50%iger wäßriger Essigsäure (800ccm)
wird Natriumbismuthat (18g) zugesetzt und die Suspension bei Zimmertemperatur
20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und zu dem Filtrat
Methylenchlorid zugesetzt. Zu dem erhaltenen Gemisch wird Wasser zugesetzt und die
organische Phase abgetrennt, mit Wasser, dann mit 100joiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und zum Schluß mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird dann mit Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das Rohprodukt zu erhalten. Kristallisation
aus Methylenchlorid-Hexan liefert 9a,Ilfl-Dichlor-1,4-androstadien-3,17-dion.
-
Beispiel 7
9a-Brom-1 Iß-fluor-1,4-androstadien-3,17-dion Zu
einer Lösung von 1,0 g 1,4,9(1 1)-Androstatrien-3,17-dion in 50 ccm
Diäthylessigsäure, die gerührt wird und in einer Polyäthylenflasche bei Zimmertemperatur
enthalten ist, wird eine Lösung von 1,35 g Fluorwasserstoff in
5 ccm Chloroforrn-Tetrahydrofuran-Lösung (1 : 2) und anschließend
535 mg N-Bromacetamid zugesetzt. Das Rühren wird 17 Stunden
bei
Zimmertemperatur fortgesetzt, und die Lösung wird dann in 500 ccin 10%ige wäßrige
Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert,
und die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
ün Vakuum eingedampft, um 1,21 g
des Rohproduktes (91%) zu erhalten. Kristallisation
aus Aceton - Hexan liefert 9a-Brom- 11 ß-fluor- 1,4-androstadien-3,17-dion;
Schmp. 194 his 196'C (Zersetzung); [al, 118' (Dioxan);
E = 14 000.
-
Beispiel 8
9a,llß-Dichlor-1,4-androstadien-17fl-ol-3-on Zu einer
Lösung von 1,0 g 1,4,9(1 1)-Androstatrien-17fl-ol-3-on in Kohlenstofftetrachlorid
(50 cem) und Pyridin (0,8 ccm), die gerührt wird, wird bei -20'C N-Chlorsuccinimid
(520 mg) und eine Lösung von Chlorwasserstoff (140 mg) in Tetrahydrofuran
(1,4 ccm) zugesetzt. Das Rühren wird bei -20'C 15 Minuten fortgesetzt, und
dann läßt man das Reaktionsgemisch während weiterer 15 Minuten Zimmertemperatur
annehmen. Methylenchlorid (50 ccm) wird zugesetzt, und die Lösung wird nacheinander
mit Natriumthiosulfatlösung, Wasser, 10prozentiger Natriumbicarbonatlösung und endlich
mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu
einem Rückstand eingedampft, der aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert wird,
um 9a,Ilfl-Dichlor-1,4-androstadien-17fl-ol-3-on zu erhalten, A CH.OH
= 237 m#t; max E = 15 300; F., 205 bis 210'C.
Beis.piel
9
9a-Brom-1 Iß-chlorprogesteron Zu einer Lösung von 1,005 g 4,9(1 1)-Pregnadien-3,20-dion
und 4,0 g Lithiumchlorid in 50 ccm Eisessig werden 490 mg N-Bromacetamid
zugesetzt-Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, und ein langsamer Strom
von gasförmig= Chlorwasserstoff wird über die Oberfläche geleitet, bis die Oberfläche
dunkel zu werden beginnt (10 bis 30 Sekunden). Das Chlorwasserstoffgas
wird entfernt und die Lösung im Dunkeln bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten
gerührt. Die Lösung wird unter Rühren in Eis-Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff
filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methylenchlorid-Pentan kristallisiert, um
9a-Brom-1 Iß-chlorprogesteron zu erhalten, Schmp. 111 bis 113'C
(Zersetzung);
E = 15 900; [a]" +226' (Chloroform).
-
Beispiel 10
9a-Brom-1 Iß-fluorprogesteron Zu einer Lösung von
Ig 4,9(I1)-Pregnadien-3,20-dion und 483mg N-Bromacetamid in 30ccin Essigsäure wird
eine Lösung von etwa 50Omg Fluorwasserstoff in 20 ccm Essigsäure gegeben. Die Lösung
wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann unter Rühren in Eis-Wasser gegossen.
Ein harzartiger Niederschlag bildet sich, von dem die wäßrige Lösung dekantiert
wird. Der Niederschlag wird dann in Aceton-Äther gelöst und durch eine Säule von
synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen Florisil) inÄther
filtriert. Das eluierte Material wird vereinigt, der Äther im Vakuum entfernt und
der erhaltene Niederschlag mit Pentan-Ather verrieben, dann aus Methylenchlorid-Pentan
kristallisiert, um 9a-Brom-Ilß-fluorprogesteron zu erhalten , Schmp. 145
bis 150'C (Zersetzung); F, = 15200; [al + 170'
(Chloroform).
-
Beispiel 11
9a, 11 ß-Dichlor- 1,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 1 g 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-3,20-dion in 40 ccm Essigsäure
wird mit 490 mg 95% N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Chlorwasserstoff und Lithiumchlorid
gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 umgesetzt. Der mit Wasser gefällte Feststoff
wird aus Aceton-Hexan kristallisiert, um 9a, 11 ß-Dichlor- 1,4-pregnadien-3,20-dion
zu erhalten: Schmp. 198 bis 208'C (Zersetzung); 237 mp.; [a].
= + 184' (Chloroform).
Beispiel 12 9a-Chlor-1 Iß-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion Zu einer Lösung von.
500 mg 1,4,9(1 1)-Pregnatrien-3,20-dion in 20 ccm Kohlenstofftetrachlorid
und 3 ccin Pyridin werden eine Lösung von 860 mg Fluorwasserstoff
in 1,5 cern eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Chloroform und anschließend
230 mg N-Chlorsuccinimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit genügend
Methylenchlorid verdünnt, um eine Lösung zu ergeben, und wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, dann in wäßriges Natriumcarbonat gegossen. Das rohe Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure
und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Lösung. wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, der mit Äther verrieben
wird, filtriert und aus Aceton-Hexan kristallisiert wird, um 9a-Chlor-Ilß-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion
zu erhalten: Schmp. 215 bis 220'C;
;E=15100; [al"=+141'(Chloroform).
-
Beispiel 13
6ß-Methyl-9a-chlor-1 Iß-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion
Zu 500 mg 6P-Methyl-1,4,9(I 1)-pregnatrien-3,20-dion in 25 cem Diäthylessigsäure
werden 215 mg N-Chlorsuccinimid und anschließend eine Lösung von
620 mg Fluorwasserstoff in 3,2 cem eines Gemisches von Tetrahydrofuran
und Chloroform zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden
gerührt; dann wird es in wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird
mit Methylenchlond extrahiert, die organischen Extrakte werden- vereinigt und zu
einem Rückstand eingedampft, der an Silicagel chromatographiert wird. Das mit 25%
Äther-in-Hexan eluierte Produkt wird aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert, um
6ß-Methyl-9a-chlor-Ilß-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion zu erhalten.
Beispiel
14 9a-Brom-1 Iß-chlor-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat 1 g 17a-Hydroxy-4,9(I1)-pregnadien-3.20-dion-17-acetat
und 4 g Lithiumchlorid werden in 50 ccm Eisessig gelöst und mit 42Omg
N-Bromacetamidversetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, und ein langsamer
Strom von gasförinigem Chlorwasserstoff wird über die Oberfläche geleitet, bis die
Lösung dunkel zu werden beginnt (10 bis 30 Sekunden). Das Chlorwasserstoffgas
wird entfernt und die Lösung im Dunkeln bei Zimmertemperatur etwa 10 Minuten
gerührt. Die Lösung wird untei Rühren in Eis-Wasser gegossen, und der erhaltene
Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Hexan kristallisiert,
um 9a-Brom-Ilfl-chlor-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat zu erhalten; Schmp. 124 bis
129'C (Zersetzung), . [al,# -#-142'(Chloroforrn);ic"-ll"=242m#t;E=
15600.
Max
Beispiel 15
9a-Brom- 11 ß-fluor- 1 7a-hydroxyprogesteron-17-acetat
Zu einer Lösung von 1 g 17a-Hydroxy-4,9(I 1)-pregnadien-3,20-dion-17-acetat
und 425 mg N-Brornacetamid in 50ccm Diäthylessigsäure wird eine Lösung von
500 mg Fluorwasserstoff in 4,7 ccm Chloroform-Tetrahydrofuran zugesetzt.
Die Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührL dann unter Rühren in Eis-Wasser
gegossen. Die Säure wird durch Zusatz von Natriumbiearbonat neutralisiert, und es
bildet sich ein harzartiger Niederschlag, von dem die wäßrige Lösung dekantiert
wird. Der Niederschlag wird dann in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 5%igem
wäßrigem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Pentan verrieben,
filtriert und aus Methylenchlorid-Pentan kristallisiert. um 9a-Brom-Ilß-fluor-17a-hydroxyprogesteron-17-acetat
zu erhalten; Schmp. 176 bis 180'C (Zersetzung); A1c11-011 = 240 m#t,
E = 16 100;
Max [al# = +g1' (Chloroform). Beispiel 16
9a,1 Iß-Dichlor-17a-hydroxy-1,4-pregnadien-3,2"ion-17-acetat
1 g 17a-Hydroxy- 1,4,9(1 1)-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat wird mit
395 mg N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Chlorwasserstoff und Lithiumchlorid
umgesetzt, um 9allß-Dichlor-17«-hydroxy-1,4-pregnadien 3,20-dion-17-acetat zu erhalten,
Max Ac"#"H # 237 mIL, E = 15 300; Schmp. 230 bis 235'C (Zersetzung);
[al #, = + 115' (Chloroform).
-
Die Verbindung dieses Beispiels kann aber auch wie folgt hergestellt
werden, 17a-Hydroxy-1,4,9(I 1)-prepatrien-3,20-dion wird mit 220 mg Chlorgas in
Kohlenstofftetrachlorid in Gegenwart von Pyridin umgesetzte um 9a,llß-Dichlor-17a-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion
zu erhalten; Schmp. 235 bis 239'C (Zersetzung), Ac"-OH 238 mp.; E = 15 000;
[a]" = + 129' (ChWo- max fonni. Beispiel 17
9a-Brom-Ilß-fluor-17a-hydroxy-19-norprogesteron
In der im Beispiel 14 beschriebenen Weise werden 250 mg 17a-Hydroxy-19-nor-4,9(I
1)-pregnadien-3,20-dion mit 110 mg N-Bromacetamid in 50 ccm Diäthylessigsäure
und einer Lösung von 25Omg Fluorwasserstoff in 2ccm eines Chloroform-Tetrahydrofuran-Gemisches
(1 : 2) umgesetzt, und das erhaltene Produkt wird isoliert und gereinigt,
um 9a-Brom- 1 Iß-fluor- 17a-hydroxy- 19-norprogesteron zu erhalten.