DE1173091B - Verfahren zur Herstellung neuer Estersalze der Androstanreihe - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer: 1173 091

Aktenzeichen: C 23096IV b /12 ο

Anmeldetag: 4. Januar 1961

Auslegetag: 2. Juli 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Mono-o- bzw. -m-sulfobenzoesäureestersalze von 3^,17/S-Dihydroxy-androstan- und -Δ ⁵-androstenverbindungen, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen und sich von therapeutisch anwendbaren anorganischen oder organischen Basen ableiten.

Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe antiallergische bzw. antianaphylaktische Wirkung aus. Werden z. B. männliche Meerschwein- ι ο chen durch subkutane Verabreichung von Ovalbumin sensibilisiert, so kann nach 3 Wochen durch intravenöse Verabreichung einer zweiten Dosis Ovalbumin ein zumeist innerhalb von 3 bis 15 Minuten letal verlaufender anaphylaktischer Schock ausgelöst werden. Die Versuchstiere werden durch kurz vor der Auslösung intravenös verabreichtes 17«-Isobutyl-androstan - 3/3,1 Iß - diöl - 3 - ortho - sulf obenzoat - natri um (A), 1 7a - Methallyl - Δ ⁵ - androsten - 3ß, 1 Iß - diol - 3 - ο - sulf obenzoat-natrium (B) und 17»-Isobutyl-androstan-3ß,17/S-diol-3-m-sulfobenzoat-natrium (C) vor diesem Schock besser geschützt, als durch Applikation der bekannten antiallergisch wirksamen Steroide Prednison (D) oder Prednisolon (E); dies geht aus folgender Tabelle deutlich hervor:

Die Verfahrensprodukte können somit zur Behändlung von allergischen Erkrankungen, z. B. von Asthma oder allergischen Dermatosen, Verwendung finden. Die verfahrensgemäß erhaltenen neuen Estersalze bilden stabile, wäßrige Lösungen, die in der Hitze ohne Zersetzung sterilisierbar sind.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise die 3-ständige Hydroxylgruppe einer 3/?,17/S-Dihydroxy-androstan- oder -Δ ^B-androstenverbindung, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweist, mit einem reaktionsfähigen Derivat der 0- oder m-Sulfobenzoesäure in Anwesen-

Präparat	Dosis i. v.	Intervall vor Schockauslösung	Zumindest zwei Drittel überlebende
	mg/kg	Stunden	Tiere = +
A	30	3	+
B	30	3	+
C	30	3	+
D	30	5	_-
E	30	3	r-.
Kon
trolle	—	—.	O

Verfahren zur Herstellung neuer Estersalze
der Androstanreihe

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,

Hamburg 36, Neuer Wall 10

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen,

Dr. Georg Anner,

Dr. Ludwig Ehmann, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 14. Januar 1960 (375)

heit eines basischen Mittels verestert und den erhaltenen 3-Mono-sulfobenzoesäureester, bzw. ein erhaltenes Salz desselben erforderlichenfalls, mit einer therapeutisch anwendbaren anorganischen oder organischen Base umsetzt.

Die verfahrensgemäße Veresterung erfolgt in Anoder Abwesenheit eines geeigneten Verdünnungsmittels, z. B. eines halogenieren Kohlenwasserstoffes, wie Methylenchlorid oder Chloroform, und in Anwesenheit eines basischen Mittels, z. B. eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder Dimethylanilin. Als reaktionsfähiges Derivat der o- oder m-Sulfobenzoesäure verwendet man z. B. deren Anhydrid oder Chlorid.

Zur Herstellung der gewünschten Salze wird z. B. eine wäßrige Lösung des erhaltenen 3/?,17/?-Dihydroxy-3-0- bzw. -m-sulfobenzoats bzw. seines Pyridinsalzes mit einem Alkali- oder Erdalkali-, insbesondere mit Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Strontium- oder Magnesiumhydroxyd, -carbonat, -bicarbonat oder -halogenid oder mit einem Amin umgesetzt. Als Amine eignen sich aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Amine mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und heterocyclische Amine, ζ. Β. Mono-, Di- und Triäthylamin, Mono-, Di- und Trimethylamin, Mono-, Di- und Triisopropylamin, Äthyldimethylamin, Benzyldiäthylamin, Cyclohexylamin, Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Methoxyphenylisopropylamin, Piperidin, Morpholin,

4M 628/334

Pyrrolidin, Piperazin und niedere Alkylderivate davon, wie 1-Methyl-piperidin, 4-Äthyl-morpholin, 1-Isopropyl-pyrrolidin, 1,4-Dimethyl-piperazin, 1 -n-Butylpiperidin, 2-Methyl-piperidin oder l-Methyl-2-methylpiperidin, ferner Amine mit wasserlöslichen oder hydrophilen Gruppen, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butylmonoäthanolamin, 2-Amino-l-butanoI, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l -propanol, Phenylmonoäthanolamin, p-tert.-Amylphenyldiäthanolamin, Galactamin, N-Methyl-glucamin, N-Methyl-glucosamin, Ephedrin, Phenylephedrin, Epinephrin, Procain, 2-(4'-tert.-Butyl-2',6'-dimethyl-phenylmethyl)-imidazolin.

Von den Verfahrensprodukten sind insbesondere zu nennen: die Natrium- und Kaliumsalze von 17*-Methyl - androstan - 3/3,17β - diol - 3 - ortho - sulfobenzoat, 17 \-Äthyl-androstan-3/3,17/3-diol-3-ortho-sulf obenzoat, 17 A-Propyl-3/?,17ß-diol-3-ortho-sulf obenzoat, 17*-Isobutyl - androstan - 3/3,17/9- diol - 3 - ortho - sulf obenzoat,

benzoat sowie der entsprechenden meta-Sulfobenzoate und der Zl⁵-Derivate.

In den Ausgangsstoffen, die in an sich bekannter Weise hergestellt werden können, ist der Kohlenwasserstoffrest in 17-Stellung ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl- oder Äthinylrest. Die Ausgangsstoffe mit einem Methallyl- oder Isobutylrest in 17-Stellung sind neu. Ihre Herstellung wird in den Beispielen näher beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Dünnschichtchromatogramme (DChr) werden auf Silicagel nach E. S t a h 1, Chemikerzeitung, Bd. 82, Nr. 10, S. 323 (1958), durchgeführt; aufgetragen werden jeweils 2Oy Steroid in l%iger Dioxanlösung.

getrocknet. DChr. Dioxan—Wasser (9:1), 62 bzw. 58 mm ab Startpunkt gegenüber 72 mm Ausgangsmaterial.

Beispiel 2

3,20 g 17\-Äthyl-androstan-3p>,I7/3-diol werden in 80 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 2,76 g o-SuIfobenzoesäureanhydrid unter Stickstoff und Rühren während 100 Minuten auf 90° erwärmt. Das o-Sulfobenzoesäureanhydrid geht nahezu völlig in Lösung. Nach 100 Minuten läßt sich im Dünnschichtchromatogramm kein 17\-Äthyl-androstan-3/3,17/3-diol mehr erkennen. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, blank filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Man löst den Rückstand in 500 ml Wasser unter Erwärmen auf dem Wasserbad, filtriert und konzentriert im Vakuum auf 150 ml. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Kristallisat abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3,32 g des Pyridinsalzes des 17\-Äthyl-androstan-3/?,17/3-diol-3-o-sulfobenzoates. Dieses wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, in das entsprechende Natriumsalz übergeführt. DChr. Dioxan—Wasser (9:1), 65 mm ab Startpunkt gegenüber 80 mm Ausgangsmaterial.

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Beispiel 1

3,04 g 17«-Methyl-Zl⁵-androsten-3/3,17/3-diol werden in 80 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 2,76 g o-Sulf obenzoesäureanhydrid unter Stickstoff und Rühren während 30 Minuten auf 90° erhitzt. Man gibt nochmals 0,27 g o-Sulf obenzoesäureanhydrid hinzu und erwärmt weitere 30 Minuten auf 90°; danach läßt sich im Dünnschichtchromatogramm kein 17*-Methyl-Zl⁵-androsten-3/S,17/?-diol mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird gekühlt und im Vakuum vollständig eingedampft. Man löst den kristallinen Rückstand in 1500 ml Wasser, filtriert und konzentriert im Vakuum auf 100 ml. Das nach Stehenlassen über Nacht auskristallisierende Produkt wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60° getrocknet.

Beispiel 3

3,44 g I7\-Methallyl-.J⁵-androsten-3/3,17/?-dio] werden in 40 ml Pyridin und nach Zusatz von 2,76 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten auf 90° erwärmt. Das o-Sulfobenzoesäureanhydrid geht dabei größtenteils in Lösung. Nach 30 Minuten läßt sich im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird gekühlt, das ungelöste o-Sulfobenzoesäureanhydrid abgesaugt und das blanke, orangefarbene Filtrat im Vakuum vollständig eingedampft. Man nimmt den rotbraunen Rückstand in 300 ml (ⁿ/₁₀)-Natriumbicarbonatlösung unter Erwärmen auf und salzt mit 150 g Kochsalz aus.

Das ausgefallene Produkt wird nach Stehenlassen über Nacht abgenutscht, mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgewaschen und im Vakuum bei 60 bis 70° getrocknet. Man erhält 5 g Natriumsalz des 17*-Methallyl - Λ⁵ - androsten - 3/3,17/3 - diol - 3 - ο - sulf obenzoats. DChr. Dioxan—Wasser (9: 1), 60 mm ab Startpunkt gegenüber 75 mm Ausgangsmaterial.

Der oben verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:

128 g Magnesiumschnitzel werden mit 6 g Jod aktiviert und nach dem Abkühlen mit 800 ml Tetrahydrofuran Übergossen. Hernach läßt man zunächst 40 ml einer Mischung aus 160 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methallylchlorid zufließen und nach Eintritt der Reaktion innerhalb von 30 Minuten den Rest der

Man erhält 2,8 gPyridinsalz des 17x-Methyl-/|⁶-andro- 55 Mischung. Anschließend wird in die leicht siedende sten-3j8,17(e-diol-3-o-sulfobenzoats. Lösung innerhalb von 165 Minuten eine Auflösung

In analoger Weise erhält man mit m-Sulfobenzoesäurechlorid das Pyridinsalz des 17«-Methyl-/l⁶-androsten-3/?, 17/3-diol-3-m-sulf obenzoats.

2,8 g der erhaltenen Pyridinsalze werden in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren erst mit g Natriumbicarbonat, dann mit 25 g Kochsalz versetzt. Hierbei fallen die gebildeten Natriumsalze aus. Sie werden abfiltriert, mit gesättigter Kochsalzlösung von 160 g /J⁵-Androstenolon-acetat und 480 ml Methallylchlorid in 2400 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man spült mit 240 ml Tetrahydrofuran nach und läßt schließlich noch zur völligen Auflösung des Magnesiums weitere 140 ml Methallylchlorid innerhalb von Minuten zufließen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt und auf ein Gemisch von 4000 g feinverstoßenem Eis

gewaschen, in 200 ml Wasser gelöst und erneut mit 65 und 1200 ml 4n-Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert

g Kochsalz ausgesalzen. Das ausgefallene Natriumsalz des 17a-Methyl-Zl⁵-androsten-3/3,17/?-diol-3-o- bzw. -3-m-sulfobenzoats wird abfiltriert und im Vakuum mit Äther und wäscht den Ätherextrakt der Reihe nach wiederholt mit 2n-Schwefelsäure, verdünnter Bisulfitlauge, Wasser, η-Natronlauge und Wasser,

trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der weiße kristalline Rückstand (179 g) wird aus Aceton fraktioniert umgelöst und liefert 131,5 g 17x-Methallyl- ^l⁵-androsten-3/3,17/S-diol. F. 169 bis 170°. [a] %^fi° = -50,1° (c = 0,979% in Dioxan). S

Beispiel 4

52,2 g 17oc-Isobutyl-androstan-3/S,17/S-diol werden in 600 ml Pyridin gelöst. Man fügt 41,4 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid hinzu und erwärmt unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre während 60 Minuten auf 90°. Das Reaktionsgemisch färbt sich zunächst leicht rotviolett und schließlich orange, wobei das o-Sulfobenzoesäureanhydrid teilweise in Lösung geht. Man kühlt hernach auf 20 bis 25°, nutscht das ungelöste o-Sulfobenzoesäureanhydrid ab und wäscht dieses mit 200 ml Pyridin aus. Das Filtrat wird im Vakuum bei sukzessive bis 80° ansteigender Temperatur vollständig eingedampft. Man erhält 113,5 g braunorangegefärbten Rückstand, bestehend aus dem Pyridinsalz des 17«-Isobutyl-androstan-3/S, 170-diol-3-o-sulf obenzoats neben o-Sulfobenzoesäureanhydrid und dem Pyridinsalz der o-Sulfobenzoesäure. Der Eindampfrückstand wird in 2000 ml Wasser aufgenommen und mit 21 g Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Natriumsalz des 17«-Isobutyl-androstan-30,17/3-diol-3-o-sulfobenzoats kristallisiert teilweise aus. Man fügt 300 g Kochsalz unter Rühren hinzu und nutscht ab. Das abgetrennte Natriumsalz wird mit 2500 ml Wasser verrührt. Man erhält eine trübe Lösung, aus der durch Einrühren von 500 g Kochsalz das Natriumsalz erneut ausgesalzen wird. Die Fällung nutscht man ab und trocknet sie im Vakuum bei 60 bis 70°. Die Ausbeute beträgt 84,5 g Natriumsalz des 17«-Isobutyl-androstan-3/3,17/S-diol-3-o-sulfobenzoats, das etwas Kochsalz beigemengt enthält. Zur Reinigung löst man das erhaltene rohe Natriumsalz unter Erwärmen in 1000 ml Feinsprit, setzt 2,5 g Filterasbest hinzu und filtriert. Das blanke Filtrat wird im Vakuum auf etwa 200 ml konzentriert, wobei das Natriumsalz in zunehmendem Maße auskristallisiert. Nach Stehenlassen über Nacht nutscht man ab, wäscht das Produkt mit 40 ml gekühltem Feinsprit aus und trocknet im Vakuum bei 60 bis 70°. Die Ausbeute beträgt 72,5 g reines Natriumsalz des na-Isobutyl-androstan-S/^n/S-diol-S-o-sulfobenzoats. F. 220 bis 223°. [«]f^s° = +2,5° (c = 2,00% in 25%igem wäßrigem Alkohol).

Elementaranalyse (nachgetrocknet bei 100°, 0,01 mm Hg)

für C₃₀H₄₃O₆SNa

Berechnet ... C 64,96, H 7,81, Na 4,15%; gefunden ... C 64,6, H 8,0, Na 4,4%.

Der oben verwendete Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:

a) 268,1 g 17a-Methallyl-/l⁵-androsten-3/S,17jß-diolwerden in 7000 ml Feinsprit gelöst und nach Zusatz von 40 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 20 bis 25° und leichtem Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung ist nach 8 Stunden beendet. Der Katalysator wird nach Zusatz von 10 g Filterasbest abgenutscht, die Lösung mit 10 g Entfärbungskohle 10 Minuten verrührt und blank filtriert. Man konzentriert die Lösung bei leichtem Vakuum auf 21, kühlt und nutscht nach Stehenlassen über Nacht bei 0° das Kristallisat ab. Das Produkt wird mit 150 ml eisgekühltem Feinsprit sorgfältig gewaschen und im Vakuum bei 60 bis 70° getrocknet. Man erhält 106,4 g 17«-Isobutyl-androstan-3/?,17/3-diol, das bei 180 bis 182° schmilzt, [α] f = -1,0° (c = 1,034% in Dioxan).

Aus den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren weitere Mengen 17a-Isobutyl-androstan-3jö, 17/3-diol, das bei 168 bis 169° schmilzt. [a]f = ± 0° (c = 1,00% in Dioxan).

b) 6,8 g 17«-Methallyl-Zl⁸-androsten-3^,l7j8-diol werden in 100 ml Pyridin gelöst und nach Zusatz von 20 ml Acetanhydrid 52 Stunden bei 20 bis 25° stehengelassen. Die gelbbraune Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst und der Reihe nach mit 2n-Salzsäure, Wasser, 2n-Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und wieder eingedampft. Man erhält 7,3 g weißen, kristallinen Rückstand vom F. 138 bis 139°, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 140 bis 141° schmilzt. Die Ausbeute beträgt 6,6 g 17«-Methallyl - Δ ^B - androsten - 30,17/3 - diol - 3 - acetat. [«] %° = -50,6° (c = 1,00% in Dioxan).

3,87 g 17«-Methallyl-J⁵-androsten-30,17/3-diol-3-acetat werden in 120 ml Feinsprit gelöst und nach dreimaligem Zusatz von je 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators bei 20 bis 25° und leichtem Überdruck mit Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung ist nach 35 Stunden beendet. Der Katalysator wird abgetrennt, die blanke Lösung vollständig eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,12 g 17a-Isobutyl-androstan-3/?,17/3-diol-3-acetat, das bei 80 bis 81° schmilzt. [*]b = -7,7° (c = 1,168% in Dioxan).

8,7 g nÄ-Isobutyl-androstan-Sftn/S-diol-S-acetat werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 10 ml 10n-Kalilauge 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Man verdünnt mit Wasser, nimmt das ausgefällte Produkt in Äther auf, wäscht dieses der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Feinsprit umkristallisiert und liefert 6,3 g 17«-Isobutyl-androstan-3j5,17j8-diol, das bei 180 bis 183° schmilzt.

Beispiel 5

Analog den Angaben in den vorhergehenden Beispielen lassen sich, ausgehend vom 17a-Propyl-androstan-3/S,17/9-diol, das Natrium- und Kaliumsalz des 17a-Propyl-androstan-3(3,17^-diol-3-o-sulfobenzoates herstellen. DChr. Dioxan—Wasser (9 : 1), 70 mm ab Startpunkt, Ausgangsmaterial in der Lösungsmittelfront.

Beispiel 6

34,86 g 17«-Isobutyl-androstan-3^,17^-diol werden in 400 ml reinem, trockenem Pyridin gelöst. Man fügt 25,0 g m-Sulfobenzoylchlorid hinzu und rührt bei 20 bis 40° Innentemperatur unter Stickstoff während 30 bis 40 Stunden bis im Dünnschichtchromatogramm (System Dioxan—Wasser [9:1]; Indikator 50%ige Schwefelsäure) kein freies 17«-Isobutyl-androstan-3/3,17/?-diol mehr nachweisen läßt. Die Reaktionslösung wird anschließend im Vakuum bei sukzessive ansteigender Badtemperatur vollständig eingedampft. Man löst den dunkelgefärbten Rückstand in 1000 ml Wasser, neutralisiert mit 10 g Natriumbicarbonat und fügt unter Rühren 250 g Kochsalz hinzu, wobei das Natriumsalz des 17«-Isobutyl-androstan-3j9,17j9-diol-3-m-sulfobenzoates ausfällt. Die Mutterlauge wird abgetrennt und das Natriumsalz in 2000 ml Wasser

aufgenommen. Man erhält eine trübe Lösung, aus der durch Einrühren von 400 g Kochsalz das Natriumsalz des 17.x - Isobutyl - androstan - 3/3,17ß - diol - 3 - m - sulf obenzoates erneut ausgesalzen wird. Die Fällung nutscht man ab und trocknet sie im Vakuum. Die Ausbeute beträgt 42,1 g Natriumsalz des 17*-Isobutylandrostan-3/9,17|ß-diol-3-m-sulfobenzoates. DChr. Dioxan—Wasser (9 : 1), 55 mm ab Startpunkt gegenüber 80 mm Ausgangsmaterial.

IO

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung neuer Estersalze der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 3-ständige Hydroxylgruppe einer 3ß,l7ß-Dihydroxy-androstan- oder -zl⁵-androstenverbindung, die in 17-Stellung einen gesättigten oder ungesät-

tigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweist, mit einem reaktionsfähigen Derivat der o- oder m-Sulfobenzoesäure in Anwesenheit eines basischen Mittels verestert und den erhaltenen 3-Mono-sulfobenzoesäureester, bzw. ein erhaltenes Salz desselben erforderlichenfalls, mit einer therapeutisch anwendbaren anorganischen oder organischen Base umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe solche 3/?,17/?-Dihydroxy-androstane oder -Δ ⁵-androstene verwendet, die in 17-Stellung einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isobutyl- oder Methallylrest aufweisen.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 072 243;
Journ. Org. Chem., Bd. 22 (1957), S. 473 bis 475.

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