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Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diphenyl-3-hexamethylen-iminopropan
und dessen Salzen Es ist bekannt, daß einige a,a-Diphenyl-y-dialkylaminobutyramide
eine hohe parasympathicolytische Wirksamkeit besitzen. In vielen Fällen sind die
freien Aminobutyramide wirksamer; in anderen Fällen ihre quarternären Ammoniumsalze.
Die aktivste Verbindung in der Gruppe der freien Aminobutyramide ist das a,a-Diphenyl-y-piperidinobutyramid.
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Diese besondere Wirkung der Piperidinogruppe wurde auch bei dem a,a-Diphenyl-l,-piperidinobutyronitril,
dem a,a-Diphenyl-y-piperidinopropanol und a,a-Diphenyl-y-piperidinopropan festgestellt.
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Es wurde nun gefunden, daß das 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropan
der Formel
und dessen Salze aktiver sind als das entsprechende Piperidinoderivat.
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Es zeichnet sich durch eine überaus starke parasympathicolytische
Wirksamkeit aus, insbesondere bei lokaler Verabreichung, und übertrifft bezüglich
der Wirksamkeit alle bekannten Verbindungen. Die Herstellung des 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropans
und dessen Salze geschieht in an sich bekannter Weise dadurch, daß man entweder
a) 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1) durch Veresterung in den entsprechenden
Halogenwasserstoffsäureester überführt und diesen Ester durch Behandlung mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators hydriert oder b) 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1)
gleichzeitig mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor umsetzt oder c) auf a,a-Diphenyl-y-hexamethylenirhinobutyronitril
Natriumamid im Uberschuß einwirken läßt sowie die erhaltene Base gegebenenfalls
mit Säuren umsetzt.
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Das 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1) wird vorzugsweise
mit Thionylchlorid zu dem entsprechenden Chlorwasserstoffsäureester umgesetzt, wonach
der Ester dann katalytisch reduziert wird.
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Die Reduzierung des Halogenwasserstoffesters wird mit Vorteil mit
gasförmigem Wasserstoff und einem Palladium enthaltenden Katalysator durchgeführt.
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Der folgende Vergleich des verfahrensgemäß erhaltenen 1,1 - Diphenyl
- 3 - hexamethyleniminopropanhydrochlorids (1) mit dem entsprechenden Piperidinoderivat
(II) zeigt die Uberlegenheit des Verfahrensproduktes bei etwa gleicher Toxizität.
| Parasympathicolytische Toxizität |
| Wirksamkeit (Atropin = 1) Analgetische LD5° |
| Mydriasi; Wirksamkeit intravenös |
| intra- (Morphin = 1) bei der Ratte |
| Ileum peritoneal lokal (mg/kg) |
| I 0.05 0,1 0,08 0 25 |
| 1I 0,05 0.02 0,01 0 24 |
Das 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropan besitzt neben seiner parasympathicolytischen
Aktivität eine ausgesprochene Hemmwirkung auf das Zentralnervensystem derart, daß
der Hang zum Aggressiven
gedämpft wird; das bekannte Piperidinoderivat
besitzt diese Eigenschaft nicht.
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Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen des
beanspruchten Verfahrens. Beispiel 1 Eine Suspension von 0,2 bis 1 Mol Natriumamid
in 200 cm3 Xylol, in der 0,1 Mol a,a-Diphenyly-hexamethyleniminobutyronitril gelöst
ist, wird während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird der Uberschuß an Natriumamid
mit Wasser zersetzt; die Xylolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
mit Salzsäure extrahiert. Dieser saure Extrakt wird mit konzentrierter Lauge stark
alkalisch gemacht; die abgeschiedene Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen
wird der Äther abgedampft und das 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropan im Vakuum
destilliert. Kp.i 170 bis 174'C; Brechungsindex nö = 1,5636; Dichte d." =
1.009. Die Ausbeute beträgt 75()/o.
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Aus dem erhaltenen 01 können Säureadditionssalze durch Umsetzen mit
nichttoxische Anionen enthaltenden Säuren gewonnen werden. Das chlorwasserstoffsaure
Salz schmilzt bei 189 bis 192'C.
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Beispiel 2 Zu 31g 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1), gelöst
in Chloroform, wird ein Uberschuß von Thionylchlorid zugegeben; das Gemisch wird
unter Rückfluß während 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem
Druck zur Trockne abgedampft; der Rückstand wird durch Lösen in warmem Äthanol und
Verdünnen dieser Lösung mit Athylacetat umkristallisiert.
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Die erhaltene wäßrige Lösung von 1,1-Diphenyl-1- chlor - 3 - hexamethyleniminopropan
- hydrochlorid wird mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart eines gepufferten Palladium-Kohlekatalysators
bei einem Druck von 3 Atmosphären hydriert. Das erhaltene 1.1 -Diphenyl-3-hexamethyleniminopropan
wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Kp.i 170 bis 174'C.
Die Ausbeute beträgt 68%.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 0,7 Mol 1.1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1),
0,9 Mol roten Phosphor und 1,15 Mol einer 47%igen Jodwasserstoffsäure in 550 cm3
Eisessig wird während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Beendigung der
Reaktion wird die warme Lösung durch ein Glasfilter filtriert. mit 1500 cm3
Wasser verdünnt und gekühlt. Das ausfallende , 1,1-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanhydrojodid
wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und dann wieder in Wasser suspendiert;
die Base wird durch Versetzen mit Natriumhydroxyd bis zur starken Alkalität freigesetzt.
Die Base wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet
und der Äther abgedampft. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird unter den Bedingungen
des Beispiels 2 weiterbehandelt und erweist sich als identisch mit dem Verfahrensprodukt
dieses Beispiels. Die Ausbeute beträgt 550,'0.
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Das als Ausgangsstoff gemäß Beispiel 1 verwendete a,a-Diphenyl-,-hexamethyleniminobutyronitril
wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Diphenylacetonitril mit Hexamethyleniminoäthylchlorid
oder durch Umsetzen von Hexamethyienimin mit a,a-Diphenyl-"-brombutyronitril erhalten.
Das als Ausgangsmaterial gemäß den Beispielen 2 und 3 verwendete l,l-Diphenyl-3-hexamethyleniminopropanol-(1)
wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzen eines Phenylmagnesiumhalogenids mit
ß-Hexamethyleniminopropionsäureäthylester hergestellt.