DE1168895B - Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen Es ist bekannt, Isonitrile durch Umsetzung monosubstituierter Formamide mit Säurehalogeniden in Gegenwart von Basen herzustellen (vgl. deutsche Auslegeschrift 1 084 715; Journ. Org. Chem., 23 [1958], Nr. 8, S. 1221-1222). Aus Pharmazie, 12 (1953), S. 570, letzter Absatz, und S. 577, ist außerdem bekannt, daß im Laufe von Konstitutionsaufklärungen von Naturstoffen ungesättigte Diisonitrile durch Umsetzung von Formamiden mit Benzolsulfochlorid in Pyridin erhalten werden konnten.
• Diese Verbindungsklasse ist sehr interessant, da das aus einem Penicillium-notatum-Westling-Stamm isolierte Antibiotikum Xanthocillin die a,fl-ungesättigte Isonitrilgruppierung enthält.
• Im Hinblick auf diese Arbeiten haben synthetische Verfahren zur Herstellung von a,l8-ungesättigten Isonitrilen besonderes Interesse gewonnen.
• Es wurde gefunden, daß man a, -ungesättigte Isonitrile erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel R-CHOH-CH2-NH-CHO in der R eine unsubstituierte oder durch niedere Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, mittels eines Säurechlorids unter Zusatz wasserfreier Basen zu Verbindungen der allgemeinen Formel R - CHX - CH, -NC in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, umsetzt, und die Reaktionsprodukte mit Athern, Halogenkohlenwasserstoffen oder Benzol der basischen Reaktionslösung entzieht, worauf man den Extrakt nach Entfernung des Lösungsmittels entweder destilliert oder, wenn R für eine Alkoxyphenylgruppe steht, nach Extraktion mit Petroläther destilliert und anschließend mit Hilfe von Basen Halogenwasserstoff abspaltet unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel RCH= CHN~ C Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangsprodukte werden erhalten durch Reduktion entsprechender w-Formylamino-acetophenone zu den entsprechenden Alkoholen. Diese kann mit Metallhydriden, vorzugsweise Natriumborhydrid, in z. B. wäßrigen Alkoholen, Athern, z. B.
• Dioxan, oder Dimethylformamid durchgeführt werden, indem man das Keton vorlegt und das Reduktionsmittel anteilweise zugibt oder das Keton zum Hydrid in die Lösung zutropft.
• Die anschließende Umsetzung des Formylaminoalkohols mit Phosphorhalogeniden erfolgt in wasserfreien tertiären Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin, oder in Alkoholaten, vorzugsweise Kaliumtert.-butylat, derart, daß eine doppelmolare Menge Säurechlorid unter Kühlung zugetropft wird. Die Reaktion kann durch Erwärmen zu Ende geführt werden. Das entstandene ß-Halogenisonitril wird mit Äthern, Halogenkohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder Chloroform, oder mit Benzol der verdünnten basischen Reaktionslösung entzogen und, wie oben ausgeführt, durch Kristallisation oder Destillation gereinigt.
• Wenn R für eine Alkoxyphenylgruppe steht, wird Petroläther als Extraktionsmittel verwendet.
• Die Eliminierung von Säure wird unter der Einwirkung von Basen, vorzugsweise mit gepulvertem Kaliumhydroxyd, in Petroläther, Athern oder Pyridin bei 30 bis 800 C, oder mit Collidin-Lutidin bei 120 bis 1500 C durchgeführt; sie kann auch am Rohprodukt oder auch ohne Isolierung in derselben Lösung vorgenommen werden. Das ungesättigte Isonitril wird mit dem oben angegebenen Lösungsmittel aus der verdünnten Lösung ausgeschüttelt, oder es kristallisiert beim Verdünnen aus.
• Daß die erfindungsgemäße Reaktion den angegebenen Verlauf nehmen würde, war nicht vorauszusehen. Der Fachmann hatte am Anmeldetag vielmehr zu erwarten, daß unter den angegebenen Bedingungen ß-Hydroxyisonitrile in Oxazoline und ß-Ketoisonitrile in Form ihrer Enole in Oxazole übergehen würden (vgl. H. E t ii n g, Diplomarbeit, Freiburg 1960; I. Hagedorn, Habilitationsschrift, Freiburg, 1962, S. 41-42, 45; Angew. Chemie, 73 [1961], S. 26). Um so überraschender war dann die Feststellung, daß derartige Ringschlüsse nicht eintraten.
• Die neuen Verbindungen besitzen einen intensiven, penetranten Geruch.
• Die Erzeugnisse des erfindungsgemäßen Verfahrens sind sehr reaktionsfähig. Sie eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln.
• Beispiel 1 a) Herstellung des Ausgangsmaterials a-Phenyl-fl4ormylamino-äthylalkohol Eine Lösung von 9,8 g (0,06 Mol) oj-Formylaminoacetophenon in 70 cm3 Methanol wird bei 0c C unter Rühren mit 1,1 g (0,03 Mol) Natriumborhydrid in 15 cm:3 Methanol versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 0° C, eine weitere bei Raumtemperatur gerührt, dann mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingeengt bis zu zäher Konsistenz. Der Rückstand wird mit 100 cm3 warmem absolutem Äthanol extrahiert und der filtrierte Alkohol im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt, ein zähflüssiges Öl, ist für die folgende Umsetzung genügend rein. Spektroskopisch ist keine Carbonylgruppe nachzuweisen. Ausbeute: 9,1 g 83 0/o der Theorie). b) fi-Phenyl-fi-chlor-äthylisonitril 9,9 g (0,06 Mol) a-Phenyl-fl-formylamino-äthylalkohol in 150 cm3 trockenem Pyridin werden unter Rühren und guter Kühlung tropfenweise mit 12 cm3 (0,13 Mol) POCl3 versetzt. Die Reaktion wird durch kurzes Erhitzen auf 650 C zu Ende geführt. Die abgekühlte Lösung gießt man auf 500 g Eis und extrahiert mit Petroläther. Nach Abziehen des Petroläthers wird das Isonitril im Vakuum destilliert. Ausbeute: 4,8 g (480/0 der Theorie). Kp.0.02 = 70 bis 720 C. c) Styryl-isonitril 5 g ß-Phenyl-ß-chlor-äthylisonitril in 200 cm3 Petroläther werden mit einem Überschuß von gepulvertem Kaliumhydroxyd 1 Stunde unter Rückfluß gerührt. Nach Abtrennung vom Niederschlag wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand destilliert. Ausbeute praktisch quantitativ. Kp.0 05 = = 55 bis 560 C.
• Beispiel 2 a) a-(p-Methoxyphenyl)-,B-formylaminoäthylalkohol Zu einer Lösung von 19,3 g (0,1 Mol) p-Methoxyw-formylamino-acetophenon in 100 cm3 Dioxan werden innerhalb von 10 Minuten 2,2 g (0,06 Mol) Natriumborhydrid anteilweise zugegeben. Der Ansatz wird 2 Stunden bei 10 bis 150 C gehalten. Nach Neutralisation mit Essigsäure wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 100 cm3 trockenem Methylenchlorid extrahiert. Nach Abziehen des filtrierten Lösungsmittels bleibt ein kristalliner Rückstand. Ausbeute: 17,5g (90% der Theorie). Farblose Kristalle aus CHCl3/CCl4. F. 820 C. b) p-Methoxystyryl-isonitril 9,8 g (0,05 Mol) a-(p-Methoxyphenyl)-fl-formylamino-äthyl-alkohol in 150 cm3 trockenem Triäthylamin werden unter Rühren und Kühlung mit 19,0 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfochlorid versetzt, 15 Minuten auf 650 C erwärmt und nach Zugabe von 200 cm3 CHCl3 oder Benzol auf 500 g Eis gegossen. Die organische Phase wird rasch abgetrennt, gut getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
• Der Rückstand wird mit 200 cm3 Petroläther ausgezogen und das Filtrat wie bei Beispiel 1, c) mit Kaliumhydroxyd behandelt. Kp.004 = 80 bis 820 C.

Claims (1)

1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Isonitrilen durch Umsetzung N-monosubstituierter Formamide mit Säurehalogeniden unter Zusatz wasserfreier Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel R-CHOH-CH2-NH-CHO in der R eine unsubstituierte oder durch niedere Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel RCHXCH2N ~ C in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X für Halogenatome steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte mit Äthern, Halogenkohlenwasserstoffen oder Benzol der basischen Reaktionslösung entzieht, worauf man den Extrakt nach Entfernung des Lösungsmittels entweder destilliert oder, wenn R für eine Alkoxyphenylgruppe steht, nach Extraktion mit Petroläther destilliert und anschließend mit Hilfe von Basen Halogenwasserstoff abspaltet unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel RCH = CHN ~ C In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 084 715; J. Org. Chemistry, 23 (1958), S. 1221; Pharmazie, 12 (1953), S. 570, 577; W e y g a n d, Organische Experimentierkunst, 2. Auflage, 1948, S. 443; Diplomarbeit H. E t 1 i n g, Freiburg (Breisgau), 1960, Angew. Chemie.