DE1012605B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4-Tetrahydroisochinolonen-(1) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolonen-(1) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellungvon 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolonen-(1) der allgemeinen Formel- in der Y ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe und R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
• Gemäß der Erfindung werden diese Verbindungen in der Weise hergestellt, daß ein fl-Phenyl-äthylisocyanat der allgemeinen Formel oder ein ß-Phenyl-äthylcarbaminylehlorid der Formel worin Y, R und R' die obige Bedeutung haben, oder ein durch Umsetzung eines ß-Phenyl-äthylamins der allgemeinen Formel mit Phosgen entstandenes Reaktionsgemisch in einem inerten Lösungsmittel mit einem für Friedel-Crafts-Reaktionen gebräuchlichen Kondensationsmittel behandelt wird.
• Die als Ausgangsgut verwendeten Verbindungen, nämlich die fl-Phenvl-äthylisocyanate bzw. die entsprechend' zusammengesetzten ß-Phenyl-äthylearbaminylchloride, werden zweckmäßig in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Aminen durch Behandlung mit gasförmigem Phosgen in einem geeigneten Medium, z. B. Chlorbenzol oder Nitrobenzol, hergestellt. Die zur Herstellung dieserAusgangsstoffe dienenden Arbeitsweisen sollen hier nicht unter Schutz gestellt werden. Die Reaktionen verlaufen folgendermaßen: wobei Y, R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben.
• Es kann sowohl das Endprodukt dieser Reaktion, d. h. das Isocvanat, als auch das als Zwischenprodukt entstehende ß-Phenyl-äthylcarbaminylchlorid alsAusgangsstoff für das Verfahren gemäß der Erfindung benutzt werden. An Stelle des reinen Carbaminylchlorids wird mit Vorteil das Reaktionsgemisch als solches verwendet, so daß die Isolierung und Reinigung des Isocyanats nicht notwendig ist. Der Mechanismus der erfindungsgemäßen Reaktion ist bei Verwendung des Carbaminylchlorids der gleiche wie bei Verwendung von Isocyanat, jedoch mit dem Unterschied, daß hier das Molekül Chlorwasserstoff entfernt wird, welches sonst bei der Umwandlung in Isocyanat abgespalten wird. Der einzige Unterschied liegt also in dem Zeitpunkt der Entfernung des Chlorwasserstoffs.
• Die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegenden Reaktionen können durch das folgende Formelbild veranschaulicht werden wobei Y, R und R' die oben angegebene Bedeutung haben.
• Das für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendete Lösungsmittel muß hinreichend inert sein, um nicht an der Reaktion teilzunehmen. Geeignet sind beispielsweise Schwefelkohlenstoff, Cyclohexan, Nitrobenzol. Der Ringschluß erfolgt durch Zusatz eines für Friedel-Crafts-Reaktionen gebräuchlichen Kondensationsmittels, z. B. von Ferrichlorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Zinnchlorid.
• Die Umsetzung wird vorzugsweise bei gewöhnlicher oder etwas erhöhter Temperatur, z. B. im Bereich von 10 bis 100', durchgeführt und verläuft exotherm.
• Die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellten Verbindungen werden als Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch aktiven Verbindungen verwendet.
• Es war zwar bekannt, aus bestimmten Arylisocvanaten durch Kondensation mittels Aluminiumchlorids unter Ringschluß N-heterocyclische Ketoverbindungen herzustellen, aber es war nicht zu erwarten, daß Alkylisocyanate sich nach dem vorliegenden Verfahren in Isochinolone umwandeln lassen, weil Arylisoeyanate und Alkylisocyanate sehr unterschiedlich reagieren; Arylisocyanate sind viel reaktionsfähiger als Alkylisocvanate.
• In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung erläutert. Beispiel 1 Herstellung von 3-Butyl-tetrahydro-isochinolon-1 1 Mol 1-Phenyl-hexanisocyanat-2, hergestellt durch Behandlung von 1-Phenyl-2-amino-hexan mit Phosgen, wird mit 2 Mol Aluminiumchlorid durch etwa 3stündiges Erhitzen in Nitrobenzol auf 80' umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, die organische Schicht mit wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen und dann fraktioniert destilliert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuumkristallisiert der zurückbleibende öligeRückstand beim Kühlen. Durch Waschen mit Petroläther und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthylalkohol wird nahezu farbloses, praktisch reines 3-Butyl-tetrahydro-isochinolon-1 in einer Ausbeute von 85%, erhalten; Fp. 98 bis 99,50.
• Beispiel 2 Herstellung von 3-Äthyl-tetrahydro-isochinolon-1 Diese Verbindung wird aus 1-Phenyl-butanisocyaliat-(2) analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausbeute beträgt 800/G.
• Beispiel 3 Herstellung von 3-Me-thyl-tetrahydro-isochinolon-1 Man löst 67,5g P-Phenyl-isopropylamin in 290g Chlorbenzol und leitet trockenen Chlorwasserstoff bis zur Beendigung der Reaktion ein. In das Reaktionsgen-lisch werden 120 g Phosgen im Verlaufe von 3 Stunden eingeführt, wonach das Chlorbenzol von dem Reaktionsgemisch abdestilliert wird. Man setzt 250 ccm Tetrachlorkohlenstoff zu der Aufschläminung hinzu, worauf unter Rückfluß erhitzt und die heiße Flüssigkeit filtriert wird. Beim Abkühlen scheidet sich ein Nebenprodukt in geringer Menge aus dem Filtrat aus. Dieses wird durch Zentrifugieren von der Flüssigkeit getrennt. Durch Abdestillieren des Tetrachlorkohlenstoffs und nachfolgendes Fraktionieren der restlichen Flüssigkeit wird das fl-Phenyl-isopropylisocyanat in 87%iger Ausbeute erha.Iten.
• 9,13 g Aluminiunichlorid in 26 ccm Nitrobenzol werden in einen Dreihalskolben eingebracht, der mit Rührer, Thermometer, Einfülltrichter und Rückflußkühler ausgestattet ist. 10 g fl-Phenyl-isopropylisocyanat, hergestellt gemäß der obigen Angabe, werden mit 26ccrn Nitrobenzol gemischt; die Mischung wird tropfenweise zu dem Inhalt des Kolbens zugegeben. Die Reaktionstemperatur wird durch die Geschwindigkeit des Zugebens gegteuert und in einem Bereich von 70 bis 80' gehalten. Nach Zugabe von etwa drei Vierteln des Isocyanats sinkt die Reaktionstemperatur und wird dann durch Erwärmen 1 Stunde auf 75' gehalten. Das Reaktionsgemisch wird nach Kühlen mit 50 ccm Wasser hydrolysiert und sorgfältig mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdampfen des Chloroforms und Nitrobenzols ergibt sich ein Rückstand, der nach dem Aufnehmen in Benzol, Verdampfen des Lösungsmittels, Waschen mit Äther und Abdampfen einen fast weißen kristallinen festen Stoff ergibt. Fp. 130 bis 132', Ausbeute 89,1/0.
• Beispiel 4 Herstellung von 3-Benzyl-tetrahydro-isochinolon-1 31,5g Dibenzylcarbinamin (fl,ß'-Diphenyl-isopropylamin), hergestellt durch Behandeln von Dibenzylketon mit 851/oiger Ameisensäure und Formamid und nachfolgende Hydrolyse in 2511/oiger Schwefelsäure, werden in 186 g Nitrobenzol gelöst; in diese Lösung wird zur Bildung des salzsauren Salzes des Amins trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Etwa 150 g Phosgen werden während 2 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 145' durch die Lösung durchgeperlt. Nach Kühlen liegt das Reaktionsgemisch als vollständig flüssige Phase vor. Das Abdestillieren des Nitrobenzols und das Fraktionieren des Rückstandes ergibt ein Reinprodukt, welches bei 18 mm Hg bei 197' siedet.
• 20 g des erhaltenen 1, 3-Diphenyl-propylisocyanat-2 werden vorsichtig zu 28 g Aluminiumchlorid in 150 ccm Nitrobenzol zugegeben; die Reaktion ist schwach exotherrn. Die Temperatur wird während 21/2 Stunden auf 75' gehalten. Das so gebildete Reaktionsprodukt wird in 100 ccm kalten Wassers hydrolysiert, wobei sich große Mengen Aluminiumhydroxyd-gel bilden. Der Extrakt wird mit Natriumhydroxydlösung zur Entfernung des Gels gewaschen und das Wasser unter Verwendung von wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt. Durch Destillation der organischen Schicht wird das Nitrobenzol entfernt, wonach das Rohprodukt als fester Stoff erhalten wird. Das Umkristallisieren aus Benzol mit nachfolgendem Waschen mit Petroläther ergibt das 3-Benzyl-tetrahydro-isochinolon-1 mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153'. Ausbeute: 61 11/o der Theorie.
• Beispiel 5 Herstellung von 3-Phenyl-tetrahydro-isochinolon-1 Dieses Produkt wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise hergestellt, wobei 1, 2-Diphenyl-äthylisoeyanat an Stelle von 1, 3-Diphenyl-propylisocyanat-2 als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das Ausgangsmaterial wird durch Behandeln von 1, 2-Diphenyl-äthylamin mit Phosgen, wie im Beispiel 3 beschrieben, gewonnen. Die Ausbeute an 3-Phenyltetrahydro-isochinolon-1 beträgt 65%.
• Beispiel 6 Herstellung von 7-iButyl-tetrahydro-isochinolon-1 Zu 260 g in 500 ccm wasserf reiem Toluol gelöstem Phosgen werden 80g ß-(p-Butyl-phenyl)-äthylamin, gemischt mit 325 ccm wasserfreiem Toluol, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1Stunde auf 40' und dann 2 Stunden auf 80 bis 85' gehalten. Von der entstandenen klaren Lösung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird fraktioniert destilliert. Man erhält /3-(p-Butyl-phenyl)-äthylisocyanat als farbloses Öl, Kp.16 153 bis 156'; 1,5061.
• Zu 33,7 g Aluminiumehlorid, gelöst in 125 ccm Nitrobenzol, wird langsam ein Gemisch von ß-(p-Butyl-phenyl)-äthylisocyanat und 20 ccm Nitrobenzol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur zwischen 60 und 65' liegt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf 63' erhitzt und nach dem Kühlen mit 100 ccm Eiswasser hydrolysiert. Durch Entfernen des Nitrobenzols erhält man ein 01, aus welchem durch Fraktionierung 7-Butyl-tetrahydro-isochinolon-1 gewonnen wird; Kp.", 180 bis 1830; 1,5545, Ausbeute: 81%.
• Beispiel 7 Herstellung von 3-Methyl-7-methoxy-tetrahydroisochinolon-1 Zu 229 g in 400 ccm wasserf reiem Toluol gelöstem Phosgen wird langsam ein Gemisch von 82,5 g fl-(p-Methoxy-phenyl)-isopropylamin und 100 ccm wasserfreiem Toluol zugegeben. Der nach Entfernen des Toluols verbleibende Rückstand wird mit 500 ccm siedendem Tetrachlorkohlenstoff behandelt und das unlösliche Material abfiltriert. Durch Einengen des Filtrats erhält man ein Öl, das unter vermindertem Druck zu ß - (p - Methoxy - phenyl) - isopropylisocyanat fraktioniert wird; Kp... 155 bis 159'; 1,5180.
• Man löst 9,5 g ß- (p-Methoxy-phenyl) -isopropylisocvanat, das wie oben angegeben hergestellt ist, in 1.00 ccm eines Gemisches von 80 ccm Tetrachloräthan und 20 ccm Nitrobenzol, kühlt in einem Eisbad und setzt 13,3 g Alunliniumchlorid mit solcher Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur 5' nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Tage auf -15' gehalten und mittels 100 ccm verdünnter Salzsäure hydrolysiert. Man setzt 100 ccm Chloroform zu, trennt die organische Schicht ab und wäscht mit Wasser. Der nach Abdestillieren des Chloroforms und des Nitrobenzols erhaltene Rückstand ergibt nach Lösen in 990/eigem Isopropylalkohol und Kühlen einen weißen kristallinen festen Stoff vom Fp. 149 bis 150'. Ausbeute 6811/o.
• Beispiel 8 Herstellung von 4-Methyl-tetrahydro-isochinolon-1 10,0 g 2-Phenyl-propyl-l-isocyanat, das aus 2-Phenyl-propylamin analog der im Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt ist, werden mit 9,5 g Aluminiumchlorid in 25 ccm Nitrobenzol behandelt. Die Ausbeute an 4-Methyl-tetrahydro-isochinolon-1 beträgt 84"/o.
• Beispiel 9 Herstellung von 4-Äthyl-tetrahydro-isochinolon-1 Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei manjedoch2-Phenyl-butyl-l-isocyanat, das aus dem entsprechenden 2-Phenyl-butylamin hergestellt ist, an Stelle von fl-Phenyl-isopropylisocyanat als Ausgangsmaterial verwendet. Das 4-Äthyl-tetrahydro-isochinolon-1 wird in einer Ausbeute von 850/0 erhalten.
• Beispiel 10 Herstellung von 4-Isopropyl-tetrahydro-isochinolon-1 Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 3 hergestellt, indem man an Stelle von fl-Phenyl-isopropylisocyanat nunmehr 2-Phenyl-3-methyl-butylisocyanat-1 verwendet, welches aus dem entsprechenden 2-Phenyl-3-methvl-butylaniin gewonnen ist. Ausbeute an 4-Isopropyl-tetrahvdro-isochinolon-1: 85"/o.
• Beispiel 11 Herstellung von 3-Methyl-tetrahydro-isochinolon-1 Eine Lösung von 67,5 g fl-Phenyl-isopropylamin in 200 g -Nitrobenzol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. 120 g Phosgen werden stetig bei Raumtemperatur eingebracht, und die entstandene Lösung wird bei kauintemperatur mehrere Stunden stehengelassen. Ohne weitere Behandlung oder Reinigung wird dieses Reaktionsgemisch dann als solches zur Durchführung des Ringschlusses verwendet, indem man 2 Mol Aluminiumchlorid in zusätzlichem Nitrobenzöl hinzusetzt. Man gebraucht hierzu einen Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Fülltrichter und Rückflußkühler. Nachdem die exotherm verlaufende Reaktion beendet ist, erwärmt man 1 bis 2 Stunden auf etwa 75'. Das 3-Methyl-tetrahydroisochinolon-1 wird isoliert (Rohausbeute 9004) und gemäß den in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Verfahren gereinigt; das Produkt ist identisch mit dem bei Verwendung von reinem Isocyanat als Ausgangsmaterial erhaltenen.
• Beispiel 12 Herstellung von 7-Butyl-tetrahydro-isochinolon-1 Eine Lösung von 250 g Phosgen in wasserfreiem Nitrobenzol wird zum Lösen von 80g fl-(p-Butylphenyl)-ätliylamin verwendet. Man läßt das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Ohne weitere Behandlung oder Reinigung wird dann das Reaktionsgemisch als solches für den Ringschluß verwendet, indem man 1 Mol Aluminiumchlorid in zusätzlichem Nitrobenzol zusetzt. Man gebraucht hierzu einen Dreihalskolben, der mit Rührer, Thermometer, Einfülltrichter und Rückflußkühler ausgestattet ist, Nach Beendigung der anfänglichen exothermen Reaktion wird die Temperatur durch Erhitzen 1 bis 2 Stunden auf etwa 75' gehalten. Das 7-Butyl-tetrahydro-isochinolon-1 wird isoliert (Rohausbeute 89117a) und in der in den Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Weise gereinigt; das Produkt ist identisch mit dem unter Verwendung von Isocyanat als Ausgangsmaterial erhaltenen.
• Beispiel 13 Herstellung von 7-Methoxy-3,4-dimethyl-tetrahydroisochinolon-1 Die Verbindung wird hergestellt, indem man gemäß Beispiel 7 arbeitet, aber als Ausgangsstoff 2-(p-Methoxy-phenyl) -3-isocyan-butan verwendet, welches durch Behandeln von 2-(p-Methoxy-phenyl)-3-amino-butan mit Phosgen in wasserfreiem Toluol gewonnen ist. Ausbeute an substituiertem Tetrahydroisochinolon: 6511/o. Beispiel 14 Herstellung von 7-Butyl-3, 4-dimethyl-tetrahydroisochinolon-1 Diese Verbindung wird hergestellt, indem man gemäß Beispiel 7 arbeitet, aber von 2-(p-Butyl-phenyl-3-isoeyan-butan ausgeht, welches durch Behandeln von 2-(p-Butyl-phenyl)-3-amino-butan mit Phosgen in wasserfreiem Toluol gewonnen ist. Ausbeute an stibstituiertem Tetrahydroisochinolon: 6311/e.
• Beispiel 15 Herstellung von 4, 8 - Dimethyl - 3 - propyl - tetrahydroisochinolon-1 Diese Verbindung wird hergestellt, indem man gemäß Beispiel 7 arbeitet, aber von 2-(m-Tolyl)-3-isocyan-hexan ausgeht, welches durch Behandeln von 2-(m-Tolyl)-3-aminc>-hexan mit Phosgen in wasserfreiem Toluol gewonnen ist. Ausbeute an substituiertem Tetrahydroisochinolon: 66"/(k.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-isochinolonen-(1) der allgemeinen Formel worin Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-oder Benzylgruppe, R' ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein fl-Phenyl-äthylisocyanat der allgemeinen Formel oder ein ß-Phenyl-äthylcarbaminylchlorid der Formel worin Y, R und R' die obige Bedeutung haben, oder ein durch Umsetzung eines fl-Phenyl-äthylamins der allgemeinen Formel mit Phosgen entstandenes Reaktionsgelnisch in einem inerten Lösungsmittel mit einem für Friedel-Crafts-Reaktionen gebräuchlichen Kondensationsmittel behandelt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: journ. chem. soc., London, 1934, S. 1263; journ. Am. Chem. Soc., Bd. 67, S. 97, 98 (19451), und Bd. 71, S. 2578. 2579 (1949).