DE1166787B

DE1166787B - Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ª‰)-estern und ihren Hydrohalogeniden

Info

Publication number: DE1166787B
Application number: DEB58549A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1960-07-09
Filing date: 1960-07-09
Publication date: 1964-04-02

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(31ß)-estern und ihren Hydrohalogeniden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Granatanol-(3ß)-ester der Formel in der X eine Hydroxylgruppe, Y Phenyl- oder Cycloalkylreste und R1 niedere Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihrer Hydrohalogenide, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich - bekannter Weise Granatole-(34) der Formel mit substituierten Phenylessigsäuren der Formel bzw. ihren niederen Alkylestern umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester mit Halogenwasser- a : trans-Form Nach den Angaben der genannten österreichischen Patentschrift besitzen die dortigen Ester vor allem stoffsäuren behandelt. Bei der Verwendung von niederen Alkylestern wird zweckmäßigerweise in Gegenwart basischer Katalysatoren, z. B. Natrium oder. Natriummethylat, gearbeitet.
Aus der österreichischen Patentschrift 198 771 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung der Ester von Granatanolen-(3) bekanntgeworden (Beispiele 14 bis 23). Es handelt sich hierbei jedoch um Granatanol-(3a)-ester, wie sich aus physikalischen Daten ergibt.
Die bestehende cis-trans-Isomerie bezüglich der Stellung der Stickstoff-Brücke und des Säurerestes wird durch die folgenden Formelbilder veranschaulicht: B: cis-Form eine starke lokalanästhetische Wirksamkeit, aber auch spasmolytische Aktivität und Antihistaminwirkung.
Überraschenderweise zeigen nun die verfahrensgemäß hergestellten Granatanol-(3ß)-ester im Tierversuch (Maus, Ratte) im Vergleich zu den bekannten 3a-Verbindungen besonders ausgeprägte zentralanticholinergische Eigenschaften bei gleichzeitig günstigerem therapeutischem Index.
Die zentrale Wirkung von Anticholinergica wird zur Behandlung des Morbus Parkinson und bei der Verwendung als Tranquilizer, z. B. bei der Benutzung von Scopolamin zur Einleitung einer Narkose, ausgenutzt. Die therapeutische Anwendung der zentralen Wirkungen wird oft durch periphere Erscheinungen, wie Mundtrockenheit und Akkomodationsstörungen, behindert. Die Entwicklung zentral hochwirksamer Anticholinergica (hohe zentrale Spezifität), welche möglichst geringe periphere Wirkungen aufweisen, ist daher von großer Bedeutung.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Granatanole-(3ß) werden durch Reduktion der entsprechenden Granatanone-(3) gewonnen. Hierbei ist jedoch darauf zu achten, daß je nach der Art der angewandten Reduktionsmethode die stellungsisomeren Granatanole-(3a) bzw. -(3ß) gebildet werden können.
So führt die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel fast ausschließlich zu den 3 a-Isomeren (trans-Form), während die Reduktion mit Natrium in einem primären Alkohol überwiegend die 3ß-Isomeren (cis-Form) ergibt. Die Reduktion von Granatanonen-(3) mittels Lithiumaluminiumhydrid soll nach K. A 1 d e r und Mitarbeitern (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 620 [1959], S. 73 bis 87) ebenfalls das 3ß-Isomere ergeben (vgl. auch die LiA1H4-Reduktion von Tropinon nach M i n z a, Nature, Bd. 170 [1952], S. 630, welche ausschließlich zum 3ß-Isomeren Pseudotropin führt). Im Gegensatz hierzu wurde gefunden, daß man durch Reduktion von Granatanon-(3) mit Lithiumaluminiumhydrid fast ausschließlich das 3a-Isomere (R1 CIIi) erhält. Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden Granatanole-(3ß) ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Granatanol-(3)-ester lassen sich in üblicher Weise in ihre Hydrohalogenide überführen.
Beispiel 1 N-Benzyl-norgranatanol-(3ß)-(a-phenyl-a-cyclohexylglycolsäure)-ester 23,1 g N-Benzylnorgranatanol-(3ß) (Kp.0,4 168 bis 194"C) und 24,8 g a-Phenyl-a-cyclohexylglycolsäuremethylester (Kp.o,l 94 bis 980 C, hergestellt nach S. B. Coan, B. Jaffe und D. Papa, Journal of the American Chemical Society, Bd. 78 [1956], 5. 3701 bis 3703) werden unter Zusatz von 1 g Natriumhydrid in 1,5 1 Heptan 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt; dabei werden an einem absteigenden Kühler etwa .200 ml eines Gemisches von Heptan und Methanol abdestilliert. Es wird nochmals 1 g Natriumhydrid zugesetzt und das Gemisch weitere 7 Stunden erhitzt, wobei wieder etwa 200 ml Lösungsmittel abdestilliert werden.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt; die Heptanschicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhält so 34,8 g N-Benzyl-norgranatanol-(3fl)-(a-phenyl - a- cyclohexylglycolsäure) - ester; die Ausbeute beträgt 730/o. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 141 bis 142"C.
Aus einer ätherischen Lösung der Base erhält man durch Fällen mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225"C schmilzt.
Beispiel 2 Granatanol-(3ß)-benzilsäureester 46,6 g Granatanol-(3ft), 76 g Benzilsäuremethylester und 0,5 g Natrium werden bei einem Druck von 30 mm 3 Stunden auf 90°C, darauf 7 Stunden auf 130"C erhitzt. Man entfernt aus der Schmelze etwa noch vorhandenes, nicht umgesetztes Natrium.
Nach dem Abkühlen setzt man 200 ml 2 n-Salzsäure zu und erhitzt kurze Zeit zum Sieden. Man läßt abkühlen und versetzt dann unter Rühren mit 250 ml Äther. Der vorher schmierige Rückstand wird dabei kristallin. Durch das Absaugen erhält man 65,5 g Granatanol - (3ß) - benzilsäureester - hydrochlorid (53,30/0 Ausbeute).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Substanz unter Zersetzung bei 227"C.
Beispiel 3 N-Benzyl-norgranatanol-(3ß)-benzilsäureester Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden 23,1 g N-Benzyl-norgranatanol-(3ß) (Kp.o,4 168 bis 194°C) (0,1 Mol) mit 24,2 g Benzilsäuremethylester in Gegenwart von 0,3 g Natrium umgesetzt. Man erhält 18,2 g (= 38°/o der Theorie) N - Benzyl - norgranatanol - (3ß) - benzilsäureester in Form des Hydrochlorids; F. 226 bis 227°C (aus Isopropanol).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von neuen Granatanol-(3ß)-estern der allgemeinen Formel in der X eine Hydroxylgruppe, Y Phenyl- oder Cycloalkylreste und R1 niedere Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Granatanole-(3ß) der allgemeinen Formel mit substituierten Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel bzw. ihren niederen Alkylestern umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Ester mit Halogenwasserstoffsäuren behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Österreichische Patentschrift Nr. 198 771.