DE1165602B - Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4''-ª‰-hydroxyaethyl)-piperazinropyl]-phenthiazin-estern - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C 07 d

Deutsche Kl.: 12 ρ - 4/05

Nummer: 1 165 602

Aktenzeichen: O 8704 IV d / 12 ρ

Anmeldetag: 25. April 1962

Auslegetag: 19. März 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Trifluormethyl-10- [3'-(4"-^-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-ester der allgemeinen Formel

CH₂CH₂CH₂

N-CH₂CH₂OOC-R

in der R ein gegebenenfalls verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit 6 bis 17 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, in denen R ein Alkylrest mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen ist.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wirksame Substanzen, die unter anderem als Depot-Tranquillizer brauchbar sind. Sie eignen sich vorzugsweise in Form ihrer freien Ester besonders zur parenteralen Verabreichung.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester bilden leicht Salze, die zur Herstellung und Reinigung der freien Ester verwendet und ebenfalls zur parenteralen Verabreichung gebraucht werden können. Zur Herstellung der Salze eignen sich unter anderem anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxal-, Wein-, Citronen-, Essig-, Malein- und Bernsteinsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung des entsprechenden Phenthiazinalkohols der allgemeinen Formel

CH₂CH₂CH₂-N

N-CH₂CH₂OH

mit einem Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid, der allgemeinen Formel

R-Cf

^halogen

in der R die vorgenannte Bedeutung hat.

Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-_/ß-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-

phenthiazin-estern

Anmelder:

Olin Mathieson Chemical Corporation,

New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,

Patentanwalt, München 23, Eisenacher Str. 9

Als Erfinder benannt:

Reynold C. Merril,

Harry L. YaIe, New Brunswick, N.J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 26. April 1961

(Nr. 105 548)

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt. Als Carbonsäurehalogenide eignen sich z. B. die

Säurechloride höherer Fettsäuren, wie der Önanthsäure, Caprylsäure, 2-Äthylheptansäure, 2,2-Diäthylbuttersäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, und die Säurechloride von höheren ungesättigten Fettsäuren, wie der 2-Heptensäure, 2-Nonensäure, Citronensäure, Undecylensäure und Ölsäure.

Die zunächst gebildeten freien Basen können durch Behandlung mit der gewünschten Säure in Salze umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt.

Zur Herstellung von Arzneipräparaten können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Form der freien basischen Ester oder der Salze in einem parenteral verträglichen flüssigen Träger gelöst oder suspendiert werden. Die Verbindungen können in Form der freien basischen Ester intravenös in isotonischer Lösung oder intramuskulär in Suspension verabreicht werden. Zur Erzielung einer lang anhaltenden Wirkung werden die Verbindungen jedoch in einem Öl, wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Mais-

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öl, Sojabohnenöl, synthetischen Glycerinestern langkettiger Fettsäuren bzw. Gemischen dieser und anderer Öle rezeptiert, wobei der Arzneistoff vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 20 bis 300 mg/ml vorliegt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-hydroxyäthyl> piperazinopropyl]-phenthiazin-önanthsäureester

besitzen als die Verbindung 1 oder die mit dieser wirkungsmäßig vergleichbare Verbindung II. Die Verbindung I ist einer der besten zur Zeit bekannten Tranquillizer. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, da es bekannt war, daß die Ester der Verbindung I mit niedrigmolekularen Carbonsäuren, z. B. die Verbindung II, durch Esterasen enzymatisch in vitro rasch unter Bildung des entsprechenden Phenthiazinalkohols gespalten werden. Die enzyma-

o tische Hydrolyse der Verbindung II in vivo scheint beendet zu sein, bevor das Maximum der pharmakologischen Wirkung erreicht ist. Man hätte erwarten können, daß auch die höheren Phenthiazinester rasch enzymatisch verseift werden und damit ein

Zu einer Lösung von 30,6 g 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/S-hydroxyäthyl)-piperazinopropyI]-phen-

thiazin in 300 ml wasserfreiem Chloroform werden 15 ähnliches Wirkungsbild zeigen wie die Verbinunter Rühren tropfenweise 11,9g Önanthsäure- dung II. Dies ist jedoch nicht der Fall,
chlorid in 50 ml wasserfreiem Chloroform gegeben. Pharmakologische Untersuchungen haben weiterhin Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter ergeben, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Rückfluß erhitzt und gerührt, dann abgekühlt und Ester eine niedrigere akute Toxizität besitzen als mit 5%iger wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die ao die Verbindungen I und II. Auch als Antiemetika sind Chloroformlösung wird entwässert, auf etwa 50 ml die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester eingedampft, abgekühlt und mit etwa 450 ml wasser- geeignet. Sie vermögen, einmalig verabreicht, über freiem Äther verdünnt. Zu dieser gekühlten Lösung lange Zeiträume das Apomorphinerbrechen zu unterwerden etwa 10 ml einer Ätherlösung von Chlor- drücken. Auf Grund ihrer geringen Toxizität komwasserstoff gegeben. Die sich abscheidenden Kristalle 25 men sie somit als Mittel gegen Schwangerschaftswerden etwa 5 Minuten mit 200 ml Benzol aufge- erbrechen in Betracht.

kocht. Dabei lösen sich die Kristalle zunächst auf Die »Tranquillizer«-Aktivität der erfindungsge- und kristallisieren dann aus dem siedenden Ge- maß herstellbaren Verbindungen im Vergleich zur misch wieder aus. Nach dem Erkalten werden die Verbindung I wurde mit Hilfe des bedingten Kletter-Kristalle abfiltriert und aus Methyläthylketon um- 30 reflexes bei Ratten geprüft (vgl. J. J. P i a 1 a und kristallisiert. Es werden etwa 19,6 g der gewünsch- Mitarbeiter, »The Journal of Pharmacology and ten Verbindung in Form des Dihydrochlorid-halb- Experimental Therapeutics«, Bd. 127, 1959, S. 55 hydrats mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185°C bis 65). Bei diesem Test werden weibliche Albino-(Zersetzung) erhalten. ratten auf Schockvermeidung trainiert, indem sie

Das vorgenannte Dihydrochlorid-halbhydrat wird 35 beim Ertönen eines Summers einen Mast erklettern, unter Eiskühlung mit 500 ml 5%iger wäßriger Nach Verabreichung des zu testenden Tranquillizers Kaliumcarbonatlösung und 1000 ml Äther gerührt, wird der Prozentsatz bzw. die Neigung der Ratten bis sich sämtliche Kristalle aufgelöst haben. Die bestimmt, nach dem Summton nicht mehr den Mast Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und ein- hochzuklettern. Dies wird als Hemmung des bedinggedampft, wobei etwa 18,0 g des basischen önanth- 4" ten Kletterreflexes bezeichnet. Eine Verbindung säureesters als viskoses, hellgelbes öl zurückbleiben. kann nicht als Tranquillizer angesehen werden, «? = 1,5485.

Beispiel 2

3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-,8-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-2,2-diäthylbutter-

säureester

die bei Versuchen mit 10 oder mehr Tieren erhalten wurden.

q g ,

sofern die Hemmung des bedingten Kletterreflexes bei Ratten nicht mindestens 20% beträgt.

In der nachstehenden Tabelle werden die Ver-45 bindung I und erfindungsgemäß hergestellte Produkte hinsichtlich der Hemmung des bedingten Kletterreflexes bei Ratten miteinander verglichen. In der Tabelle ist die relative Wirkungsdauer dieser Bei der Umsetzung von 8,5 g 3-Trifluormethyl- Verbindungen angegeben. Die Verbindungen wurden 10-[3'-(4"-/S-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phen- 50 den Ratten subkutan in ölemulsion injiziert. Die thiazin mit 6,2 g 2,2-Diäthylbuttersäurechlorid in angegebenen Werte sind die Durchschnittswerte, 125 ml wasserfreiem Chloroform gemäß Beispiel 1
erhält man 4,0 g der gewünschten Verbindung als
hellgelbes öl. Die erhaltene Verbindung bildet mit
Maleinsäure ein Dimaleinat mit einem Schmelz- 55
punkt von 167 bis 168 ⁰C. Ausbeute 6,4 g.

Es sind bereits Phenthiazinderivate mit einer 10 - [3'- (4"- β - Hydroxyäthyl) - piperazinopropyl]-Seitenkette sowie deren Ester mit niedrigmolekularen Carbonsäuren bekannt, z. B. - [3'- (4"- β - hydroxyäthyl) -piperazinopropyl] -phenthiazin (I) und 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-essigsäureester (II), die als Tranquillizer verwendet werden.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester höhermolekularer Carbonsäuren überraschenderweise eine mindestens etwa 100%ig längere Wirkung bei vergleichbaren Dosen

Verbindung

I

I-Önanthsäureester .

3-Trifluormethyl- 60 {^insäureester
^J I-Undecansaureester
I-Stearinsäureester ..

Dosis
mg/kg

32
32
35
35
32

Wirkungsdauer*

12

28

>55

>40

>40

* Letzter Tag nach der Injektion, an dem eine 20%ige Hemmung des bedingten Kletterreflexes erhalten wurde.

Aus den Werten in dieser Tabelle ergibt sich die Überlegenheit des önanthsäureesters und der anderen Ester von I gegenüber dem freien Alkohol als Tranquillizer mit lang anhaltender Wirkung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethyl -10 - [3'- (4"- β - hydroxyäthyl) - piperazinopropyl]-phenthiazin-estern der allgemeinen Formel

   CH₂CH₂CH₂

   N-CH₂CH₂OOC-R

   in der R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 6 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/S-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

   /°
   ^halogen

   in der R die vorgenannte Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschriften Nr. 1075 621,1 094751; französische Patentschrift Nr. 1 245 552;
   USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235.