DE1165602B - Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- ª ‰ -hydroxyaethyl) -piperazinropyl] -phenthiazine esters - Google Patents
Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- ª ‰ -hydroxyaethyl) -piperazinropyl] -phenthiazine estersInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Internat. KL: C 07 dBoarding school KL: C 07 d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 4/05 German class: 12 ρ - 4/05
Nummer: 1 165 602Number: 1 165 602
Aktenzeichen: O 8704 IV d / 12 ρFile number: O 8704 IV d / 12 ρ
Anmeldetag: 25. April 1962 Filing date: April 25, 1962
Auslegetag: 19. März 1964Opening day: March 19, 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Trifluormethyl-10- [3'-(4"-^-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-ester der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of new 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- ^ - hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -phenthiazine esters the general formula
CH2CH2CH2 CH 2 CH 2 CH 2
N-CH2CH2OOC-RN-CH 2 CH 2 OOC-R
in der R ein gegebenenfalls verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit 6 bis 17 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, in denen R ein Alkylrest mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen ist.in which R is an optionally branched alkyl or alkenyl radical having 6 to 17 carbon atoms. Particularly Those compounds in which R is an alkyl radical having 6 to 11 carbon atoms are preferred is.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind therapeutisch wirksame Substanzen, die unter anderem als Depot-Tranquillizer brauchbar sind. Sie eignen sich vorzugsweise in Form ihrer freien Ester besonders zur parenteralen Verabreichung.The compounds that can be prepared according to the invention are therapeutically active substances that are listed under others as depot tranquillizers are useful. They are preferably suitable in the form of their free ones Esters especially for parenteral administration.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester bilden leicht Salze, die zur Herstellung und Reinigung der freien Ester verwendet und ebenfalls zur parenteralen Verabreichung gebraucht werden können. Zur Herstellung der Salze eignen sich unter anderem anorganische Säuren, wie die Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Oxal-, Wein-, Citronen-, Essig-, Malein- und Bernsteinsäure.The phenthiazine esters which can be prepared according to the invention easily form salts which are necessary for preparation and purification of the free esters and can also be used for parenteral administration. Inorganic acids, such as the hydrohalic acids, are suitable for the preparation of the salts. z. B. hydrochloric and hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids such as oxalic, tartaric, citric, acetic, maleic and succinic acids.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung des entsprechenden Phenthiazinalkohols der allgemeinen FormelThe process according to the invention consists in converting the corresponding phenthiazine alcohol the general formula
CH2CH2CH2-NCH 2 CH 2 CH 2 -N
N-CH2CH2OHN-CH 2 CH 2 OH
mit einem Carbonsäurehalogenid, vorzugsweise dem Säurechlorid, der allgemeinen Formelwith a carboxylic acid halide, preferably the acid chloride, of the general formula
R-CfR-Cf
^halogen^ halogen
in der R die vorgenannte Bedeutung hat.in which R has the aforementioned meaning.
Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/ß-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]- Process for the preparation of 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- / ß-hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -
phenthiazin-esternphenthiazine esters
Anmelder:Applicant:
Olin Mathieson Chemical Corporation,Olin Mathieson Chemical Corporation,
New York, N. Y. (V. St. A.)New York, N.Y. (V. St. A.)
Vertreter:Representative:
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,
Patentanwalt, München 23, Eisenacher Str. 9Patent attorney, Munich 23, Eisenacher Str. 9
Als Erfinder benannt:Named as inventor:
Reynold C. Merril,Reynold C. Merril,
Harry L. YaIe, New Brunswick, N.J. (V. St. A.)Harry L. YaIe, New Brunswick, N.J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
V. St. v. Amerika vom 26. April 1961V. St. v. America April 26, 1961
(Nr. 105 548)(No. 105 548)
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt. Als Carbonsäurehalogenide eignen sich z. B. dieThe reaction is preferably carried out in an organic solvent such as chloroform. Suitable carboxylic acid halides are, for. B. the
Säurechloride höherer Fettsäuren, wie der Önanthsäure, Caprylsäure, 2-Äthylheptansäure, 2,2-Diäthylbuttersäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure, und die Säurechloride von höheren ungesättigten Fettsäuren, wie der 2-Heptensäure, 2-Nonensäure, Citronensäure, Undecylensäure und Ölsäure.Acid chlorides of higher fatty acids, such as enanthic acid, caprylic acid, 2-ethylheptanoic acid, 2,2-diethylbutyric acid, Capric acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, palmitic acid and stearic acid, and the acid chlorides of higher unsaturated fatty acids, such as 2-heptenic acid, 2-nonenic acid, citric acid, Undecylenic acid and oleic acid.
Die zunächst gebildeten freien Basen können durch Behandlung mit der gewünschten Säure in Salze umgewandelt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. The free bases initially formed can be converted into salts by treatment with the desired acid will. This reaction is preferably carried out in an inert organic solvent carried out under practically anhydrous conditions.
Zur Herstellung von Arzneipräparaten können die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen in Form der freien basischen Ester oder der Salze in einem parenteral verträglichen flüssigen Träger gelöst oder suspendiert werden. Die Verbindungen können in Form der freien basischen Ester intravenös in isotonischer Lösung oder intramuskulär in Suspension verabreicht werden. Zur Erzielung einer lang anhaltenden Wirkung werden die Verbindungen jedoch in einem Öl, wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Mais-For the production of medicinal preparations, the compounds which can be produced according to the invention can be used in the form the free basic ester or the salts dissolved in a parenterally compatible liquid carrier or be suspended. The compounds can be administered intravenously in isotonic form in the form of the free basic ester Solution or intramuscularly in suspension. To achieve a long-lasting However, the compounds are effective in an oil such as peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil
409 539/531409 539/531
öl, Sojabohnenöl, synthetischen Glycerinestern langkettiger Fettsäuren bzw. Gemischen dieser und anderer Öle rezeptiert, wobei der Arzneistoff vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 20 bis 300 mg/ml vorliegt.oil, soybean oil, synthetic glycerol esters of long-chain fatty acids or mixtures of these and others Oils formulated, with the drug preferably in a concentration of about 20 to 300 mg / ml is present.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.
3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-hydroxyäthyl> piperazinopropyl]-phenthiazin-önanthsäureester3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- /? - hydroxyethyl> piperazinopropyl] -phenthiazine-oenanthic acid ester
besitzen als die Verbindung 1 oder die mit dieser wirkungsmäßig vergleichbare Verbindung II. Die Verbindung I ist einer der besten zur Zeit bekannten Tranquillizer. Dieses Ergebnis ist insofern überraschend, da es bekannt war, daß die Ester der Verbindung I mit niedrigmolekularen Carbonsäuren, z. B. die Verbindung II, durch Esterasen enzymatisch in vitro rasch unter Bildung des entsprechenden Phenthiazinalkohols gespalten werden. Die enzyma-have as compound 1 or compound II, which is comparable in terms of its action Compound I is one of the best tranquillizers currently known. This result is surprising in that since it was known that the esters of the compound I with low molecular weight carboxylic acids, z. B. the compound II, enzymatically in vitro by esterases to form the corresponding Phenthiazine alcohol are split. The enzyme
o tische Hydrolyse der Verbindung II in vivo scheint beendet zu sein, bevor das Maximum der pharmakologischen Wirkung erreicht ist. Man hätte erwarten können, daß auch die höheren Phenthiazinester rasch enzymatisch verseift werden und damit einO table hydrolysis of compound II appears in vivo to be terminated before the maximum pharmacological effect is reached. One would have expected can that the higher phenthiazine esters are quickly saponified enzymatically and thus a
Zu einer Lösung von 30,6 g 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/S-hydroxyäthyl)-piperazinopropyI]-phen- To a solution of 30.6 g of 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- / S-hydroxyethyl) -piperazinopropyI] -phen-
thiazin in 300 ml wasserfreiem Chloroform werden 15 ähnliches Wirkungsbild zeigen wie die Verbinunter
Rühren tropfenweise 11,9g Önanthsäure- dung II. Dies ist jedoch nicht der Fall,
chlorid in 50 ml wasserfreiem Chloroform gegeben. Pharmakologische Untersuchungen haben weiterhin
Danach wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter ergeben, daß die erfindungsgemäß herstellbaren
Rückfluß erhitzt und gerührt, dann abgekühlt und Ester eine niedrigere akute Toxizität besitzen als
mit 5%iger wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die ao die Verbindungen I und II. Auch als Antiemetika sind
Chloroformlösung wird entwässert, auf etwa 50 ml die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester
eingedampft, abgekühlt und mit etwa 450 ml wasser- geeignet. Sie vermögen, einmalig verabreicht, über
freiem Äther verdünnt. Zu dieser gekühlten Lösung lange Zeiträume das Apomorphinerbrechen zu unterwerden
etwa 10 ml einer Ätherlösung von Chlor- drücken. Auf Grund ihrer geringen Toxizität komwasserstoff
gegeben. Die sich abscheidenden Kristalle 25 men sie somit als Mittel gegen Schwangerschaftswerden etwa 5 Minuten mit 200 ml Benzol aufge- erbrechen in Betracht.
thiazine in 300 ml of anhydrous chloroform will show similar effects as the compounds with stirring dropwise 11.9 g of enanthic acid dung II. However, this is not the case,
chloride in 50 ml of anhydrous chloroform. Pharmacological investigations have continued. Thereafter, the reaction mixture for 5 hours shows that the reflux which can be prepared according to the invention is heated and stirred, then cooled and esters have a lower acute toxicity than shaken out with 5% aqueous hydrochloric acid. The ao the compounds I and II. Chloroform solution are also used as antiemetics. It is dehydrated, the phenthiazine esters which can be prepared according to the invention are evaporated to about 50 ml, cooled and water-suitable with about 450 ml. They can be administered once, diluted over free ether. To this cooled solution, for long periods of time the apomorphine breakdown is subjected to about 10 ml of an ethereal solution of chlorine. Given its low toxicity, given hydrogen. The crystals that separate out can therefore be used as a means of preventing pregnancy by vomiting up for about 5 minutes with 200 ml of benzene.
kocht. Dabei lösen sich die Kristalle zunächst auf Die »Tranquillizer«-Aktivität der erfindungsge- und kristallisieren dann aus dem siedenden Ge- maß herstellbaren Verbindungen im Vergleich zur misch wieder aus. Nach dem Erkalten werden die Verbindung I wurde mit Hilfe des bedingten Kletter-Kristalle abfiltriert und aus Methyläthylketon um- 30 reflexes bei Ratten geprüft (vgl. J. J. P i a 1 a und kristallisiert. Es werden etwa 19,6 g der gewünsch- Mitarbeiter, »The Journal of Pharmacology and ten Verbindung in Form des Dihydrochlorid-halb- Experimental Therapeutics«, Bd. 127, 1959, S. 55 hydrats mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 185°C bis 65). Bei diesem Test werden weibliche Albino-(Zersetzung) erhalten. ratten auf Schockvermeidung trainiert, indem siecooks. The crystals first dissolve in the process. The "tranquillizer" activity of the compounds that can be produced according to the invention and then crystallize out again from the boiling mass compared to mixed. After cooling, the compound I was filtered off with the help of the climbing crystals and tested from methyl ethyl ketone um- 30 reflexes in rats (cf. JJ P ia 1 a and crystallized. About 19.6 g of the desired employee, » The Journal of Pharmacology and th compound in the form of dihydrochloride-semi-Experimental Therapeutics ", Vol. 127, 1959, p. 55 hydrates with a melting point of 184 to 185 ° C to 65). Female albino (decomposition) are obtained in this test. rats trained to avoid shock by using them
Das vorgenannte Dihydrochlorid-halbhydrat wird 35 beim Ertönen eines Summers einen Mast erklettern, unter Eiskühlung mit 500 ml 5%iger wäßriger Nach Verabreichung des zu testenden Tranquillizers Kaliumcarbonatlösung und 1000 ml Äther gerührt, wird der Prozentsatz bzw. die Neigung der Ratten bis sich sämtliche Kristalle aufgelöst haben. Die bestimmt, nach dem Summton nicht mehr den Mast Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und ein- hochzuklettern. Dies wird als Hemmung des bedinggedampft, wobei etwa 18,0 g des basischen önanth- 4" ten Kletterreflexes bezeichnet. Eine Verbindung säureesters als viskoses, hellgelbes öl zurückbleiben. kann nicht als Tranquillizer angesehen werden, «? = 1,5485.The aforementioned dihydrochloride hemihydrate will climb a mast when a buzzer sounds, while cooling with ice with 500 ml of 5% aqueous After administration of the tranquillizer to be tested Potassium carbonate solution and 1000 ml of ether are stirred, the percentage or the propensity of the rats until all the crystals have dissolved. After the buzzing sound, it no longer determines the mast Ether solution is separated, dried and climbed up. This is conditionally vaporized as inhibition of where about 18.0 g of the basic önanth- 4 "th climbing reflex denotes. A compound acid esters remain as a viscous, light yellow oil. cannot be seen as a tranquillizer, «? = 1.5485.
3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-,8-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-2,2-diäthylbutter- 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "-, 8-hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -phenthiazine-2,2-diethylbutter-
säureesteracid ester
die bei Versuchen mit 10 oder mehr Tieren erhalten wurden.obtained in experiments with 10 or more animals.
q g ,q g,
sofern die Hemmung des bedingten Kletterreflexes bei Ratten nicht mindestens 20% beträgt.if the inhibition of the conditioned climbing reflex in rats is not at least 20%.
In der nachstehenden Tabelle werden die Ver-45 bindung I und erfindungsgemäß hergestellte Produkte
hinsichtlich der Hemmung des bedingten Kletterreflexes bei Ratten miteinander verglichen.
In der Tabelle ist die relative Wirkungsdauer dieser Bei der Umsetzung von 8,5 g 3-Trifluormethyl- Verbindungen angegeben. Die Verbindungen wurden
10-[3'-(4"-/S-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phen- 50 den Ratten subkutan in ölemulsion injiziert. Die
thiazin mit 6,2 g 2,2-Diäthylbuttersäurechlorid in angegebenen Werte sind die Durchschnittswerte,
125 ml wasserfreiem Chloroform gemäß Beispiel 1
erhält man 4,0 g der gewünschten Verbindung als
hellgelbes öl. Die erhaltene Verbindung bildet mit
Maleinsäure ein Dimaleinat mit einem Schmelz- 55
punkt von 167 bis 168 0C. Ausbeute 6,4 g.In the table below, compound I and products prepared according to the invention are compared with one another with regard to the inhibition of the induced climbing reflex in rats. The table shows the relative duration of action of these when 8.5 g of 3-trifluoromethyl compounds are converted. The compounds were injected subcutaneously in an oil emulsion with 10- [3 '- (4 "- / S-hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -phene 50. The thiazines with 6.2 g of 2,2-diethylbutyric acid chloride in the values given are the average values , 125 ml of anhydrous chloroform according to Example 1
obtained 4.0 g of the desired compound as
light yellow oil. The compound obtained forms with
Maleic acid a dimaleate with a melting point 55
point from 167 to 168 0 C. Yield 6.4 g.
Es sind bereits Phenthiazinderivate mit einer 10 - [3'- (4"- β - Hydroxyäthyl) - piperazinopropyl]-Seitenkette sowie deren Ester mit niedrigmolekularen Carbonsäuren bekannt, z. B. - [3'- (4"- β - hydroxyäthyl) -piperazinopropyl] -phenthiazin (I) und 3-Trifluormethyl-10-[3'-(4"-/?-hydroxyäthyl)-piperazinopropyl]-phenthiazin-essigsäureester (II), die als Tranquillizer verwendet werden.Phenthiazine derivatives with a 10 - [3'- (4 "- β - hydroxyethyl) - piperazinopropyl] side chain and their esters with low molecular weight carboxylic acids are already known, for example - [3'- (4" - β - hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -phenthiazine (I) and 3-trifluoromethyl-10- [3 '- (4 "- /? - hydroxyethyl) -piperazinopropyl] -phenthiazine-acetic acid ester (II), which are used as tranquillizers.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Phenthiazinester höhermolekularer Carbonsäuren überraschenderweise eine mindestens etwa 100%ig längere Wirkung bei vergleichbaren DosenIt was found that the phenthiazine esters of higher molecular weight carboxylic acids which can be prepared according to the invention Surprisingly, at least about 100% longer effect at comparable doses
Verbindunglink
I I.
I-Önanthsäureester .I-enanthic acid ester.
3-Trifluormethyl- 60 {^insäureester
J I-Undecansaureester
I-Stearinsäureester ..3-trifluoromethyl-60 {^ yoic acid ester
J I-undecanoic acid ester
I-stearic acid ester ..
Dosis
mg/kgdose
mg / kg
32
32
35
35
3232
32
35
35
32
Wirkungsdauer*Duration of effect *
1212th
2828
>55> 55
>40> 40
>40> 40
* Letzter Tag nach der Injektion, an dem eine 20%ige Hemmung des bedingten Kletterreflexes erhalten wurde.* Last day after injection on which there was a 20% inhibition the conditional climbing reflex was obtained.
Aus den Werten in dieser Tabelle ergibt sich die Überlegenheit des önanthsäureesters und der anderen Ester von I gegenüber dem freien Alkohol als Tranquillizer mit lang anhaltender Wirkung.The values in this table show the superiority of the oenanthic acid ester and the others Ester of I compared to the free alcohol as a tranquillizer with a long-lasting effect.
Claims (1)
^halogen / °
^ halogen
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1075 621,1 094751; französische Patentschrift Nr. 1 245 552;
USA.-Patentschrift Nr. 2 766 235.Considered publications:
German Auslegeschriften No. 1075 621.1 094751; French Patent No. 1,245,552;
U.S. Patent No. 2,766,235.
Applications Claiming Priority (1)
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| US10554861A | 1961-04-26 | 1961-04-26 |
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| DK135506B (en) | 1977-05-09 |
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