DE1163821B

DE1163821B - Verfahren zur Herstellung von blutbildend wirkenden Ferrocenderivaten

Info

Publication number: DE1163821B
Application number: DEJ17639A
Authority: DE
Inventors: Thomas Leigh
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1959-02-09
Filing date: 1960-02-05
Publication date: 1964-02-27
Also published as: GB869504A; ES255507A1; BE587379A; US3099669A; DE1161560B; FR538M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07f

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ο - 26/03

J 17639 IVb/12 ο
5. Februar 1960
27. Februar 1964

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten, welche als blutbildende Mittel für die Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren wertvoll sind.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CH₂CH₂X

worin A Wasserstoff oder die Gruppe — CH₂CH₂X und X einen sekundären oder tertiären Alkyl-, Cycloalkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, vorgeschlagen, wobei entweder Acylferrocenderivate der Formel

B-!,^L4-Fe-

JkCOCH₂X

worin B Wasserstoff oder die Gruppe — COCH₂X bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduziert werden oder Cyclopentadienylalkaliderivate der Formel

Verfahren zur Herstellung von blutbildend
wirkenden Ferrocenderivaten

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited, London

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr

und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,

München 5, Müllerstr. 31

Als Erfinder benannt:

Thomas Leigh, Macclesfield, Cheshire

(Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 9. Februar 1959,
11. Januar 1960 (Nr. 4412)

J- 4-CH₂CH₂X

worin M ein Alkaliatom bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem wasserfreien Eisenhalogenid in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.

Es wird bemerkt, daß das angegebene Reduktionsverfahren die Reduktion der im Molekül vorhandenen Ketogruppe oder -gruppen bevorzugt gegenüber der Absättigung der Doppelbindungen bewirken soll. Das Verfahren kann auf bekannte Weise, beispielsweise nach Clemmensen oder katalytisch in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator durchgeführt werden. Das Verfahren kann unter Anwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise amalgamiertes Zink in Gegenwart von äthanolischer Salzsäure, durchgeführt werden. Andere verwendbare Reduktionsmittel sind beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kupferchromit oder Platinoxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäure.

Die als Ausgangsmaterial bei dem Reduktionsverfahren benutzten Acylferrocenderivate können zweckmäßigerweise durch Umsetzung von Ferrocen mit dem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Das Säurehalogenid oder Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Nitrobenzol, Kohlenstoff-

disulfid, Nitromethan oder Äthylendichlorid, gelöst, und Ferrocen wird hinzugegeben, gefolgt von einem sauren Katalysator unter geregelten Temperaturbedingungen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —20 bis 100⁰C, und geeignete saure Katalysatoren sind die bei der üblichen Friedel-Crafts-Synthese verwandten, beispielsweise Aluminiumchlorid, Borfluorid, Zinkchlorid und Fluorwasserstoffsäure. Um Mono- anstatt Diacylderivate zu erhalten, werden das Säurehalogenid oder Anhydrid mit Ferrocen, vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreier Fluorwasserstoffsäure oder sirupöser Phosphorsäure umgesetzt. Geeignete Halogenide sind beispielsweise tertButylacetylchlorid, Phenylacetylchlorid, Isovalerylchlorid, 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid, Cyclo-

hexylacetylchlorid und (3,4-Dimethylphenyl)-acetylchlorid.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Cyclopentadienyl-Alkaliderivate können beispielsweise die Cyclopentadienylnatrium-, -kalium- oder -lithiumderivate

sein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25⁰C und in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels,

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beispielsweise Tetrahydrofuran oder Toluol, durchgeführt. Die bevorzugten Eisenhalogenide sind die Chloride oder Bromide, und es kann entweder das Eisen(II)- oder das Eisen(III)-salz verwendet werden, da letzteres durch das als Reagenz verwandte Cyclopentadienyl-Alkaliderivat zur Eisen(II)-stufe reduziert wird.

Die als Ausgangsmaterialien verwandten Cyclopentadienyl-Alkaliderivate können nach bekannten Verfahren zweckmäßigerweise aus dem entsprechenden Cyclopentadienderivat hergestellt werden, indem man es mit dem feinverteilten Alkalimetall in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder mit dem Alkalimetall in Gegenwart von flüssigem Ammoniak als Verdünnungsmittel und Eisen(III)-nitrat als Katalysator umsetzt. Die Cyclopentadienderivate selbst können durch Alkylierung oder Phenylalkylierung eines Alkaliderivats des Cyclopentadiens, beispielsweise des Natriumderivats, mit dem entsprechenden Alkyl- oder Phenylalkylhalogenid, beispielsweise dem Alkylchlorid, erhalten werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt.

Als geeignete Reste für die mit X bezeichneten sekundären oder tertiären Alkylreste in den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen seien erwähnt beispielsweise Reste mit nicht mehr als 10, insbesondere 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der erwähnte Cycloalkylrest kann ein Cyclohexylrest und der Phenylrest kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedrige Alkylreste, z. B. Methylreste, substituiert sein.

Als wertvolle Verbindungen sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise erhältlich 1,1 '-Bis-(3,3-dimethylbutyl)-fenOcen, ß-Phenyläthylferrocen, Ι,Γ-Diisoamylferrocen, l,l'-Di-(3,5,5-trimethylhexyl)-ferrocen, ß-Cyclohexyläthylferrocen und /3-(3,4-Dimethylphenyl)-äthylferrocen, und von diesen ist (δ-Phenyläthylferrocen eine bevorzugte Verbindung.

Wie oben erwähnt, können die erfindungsgemäßen Ferrocenverbindungen als blutbildende Mittel bei der Behandlung von Eisenmangelanämie beim Menschen und bei Tieren verwandt werden. Sie sind besonders brauchbar für orale Anwendung und bekannten oralen blutbildenden Mitteln mit einem Gehalt an Salzen und Chelaten des zweiwertigen Eisen, z. B. Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-äthylendiamintetraacetat u. dgl., überlegen. Solche Salze und Chelate des zweiwertigen Eisens sind toxisch und werden ungenügend ausgenutzt, wenn sie oral angewandt werden, und müssen mit Vorsicht und über lange Zeiträume gegeben werden. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäßen Ferrocenderivate ungiftig, werden wirksam ausgenutzt und ergeben nach einer einzigen Dosis eine brauchbare therapeutische Wirkung. Diese läßt sich beispielsweise auf folgende Weise experimentell zeigen. Es wurden drei Ratten durch Bluten vom Herzen blutarm gemacht, wobei insgesamt von jeder Ratte nach drei Blutungen 9 ecm Blut entnommen wurden. Die Ratten hatten dann ungefähr 50% der normalen Hämoglobinmenge. Sie wurden anschließend allein mit Kuhmilch gefüttert, und jeder wurde eine einzige orale Dosis von 0,52 g/kg /J-Phenyläthylferrocen (das Produkt des unten angegebenen Beispiels 6) in Form einer wäßrigen Suspension gegeben. Nach 3 Wochen wurde der Hämoglobingehalt wieder gemessen, und es wurde gefunden, daß er auf einen Durchschnittswert von93 % des normalen gestiegen war. Von einer Gruppe von fünf Mäusen starb keine bei oraler Verabreichung einer Dosis von 5,2 g/kg /5-PhenyIäthylferrocen.

Die Erfindung ist erläutert, jedoch nicht beschränkt durch die folgenden Beispiele. Teile beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel 1

16,0 Teile granuliertes Zink werden zu einer Lösung von 1,6 Teilen QuecksilberII)-chlorid in 20 Teilen wäßriger ln-Salzsäure zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die wäßrige Lösung abdekantiert und das Zinkamalgam zu einer Lösung von 40 Teilen Äthylalkohol, 60 Teilen konzentrierter Salzsäure und 6,0 Teilen Ι,Γ-Di-tert.butylacetylferrocen gegeben. Die Mischung wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das abgeschiedene Öl wird in noch heißem Zustand von dem überschüssigen Zink abdekantiert und dann abkühlen und kristallisieren gelassen.

Das so erhaltene feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol kristallisiert. Man erhält so l,l'-Di-(3,3-dimethylbutyl)-ferrocen mit dem Schmelzpunkt 62⁰C. Ausbeute: 60%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,1'-Ditert.butylacetylferrocen kann wie folgt erhalten werden:

11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid werden zu einer Lösung von 7,4 Teilen Ferrocen in 100 Teilen Äthylendichlorid gegeben. Die Mischung wird gerührt, auf O⁰C abgekühlt, und es werden während 1 Stunde 16,0 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei 20⁰C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt, mit verdünnter wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50⁰C unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt 80 bis 100⁰C) kristallisiert, und man erhält so 1,1'-Ditert.butylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 94⁰C.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 38 Teilen feinverteiltem Natrium in 500 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren während 2 Stunden bei 20 bis 30⁰C 250 Teile (3,3-Dimethylbutyl)-cyclopentadien gegeben. Das Rühren wird weitere 24 Stunden fortgesetzt, die Mischung dann auf 5°C gekühlt, und während 1 Stunde werden 110 Teile wasserfreies Eisen(II)-chlorid zugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden bei 20 bis 25 ⁰C gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Mischung wird filtriert, das zurückbleibende feste Produkt wird mit Wasser gewaschen und dann aus Äthylalkohol kristallisiert. Man erhält so l,l'-Di-(3,3-dimethylbuty])-ferrocen mit dem Schmelzpunkt 62°C. Ausbeute: 57%.

Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete (3,3-Dimethylbutyl)-cyclopentadien kann auf folgende Weise hergestellt werden: 281 Teile Cyclopentadien werden während 1 Stunde unter Rühren bei 20 bis 30⁰C zu einer Suspension von 100 Teilen feinverteiltem Natrium und 1500 Teilen Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde bei 20 bis 30°C gerührt, dann werden 525 Teile 3,3-Dimethylbutylchlorid zugefügt und die Mischung 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wird dann auf 25⁰C gekühlt und auf Eis gegossen. Die obere organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 5O⁰C

Claims

5 6

unter vermindertem Druck entfernt und der Rück- Beispiel 6

stand destilliert. Man erhält so (3,3-Dimethylbutyl)- Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird

cyclopentadien mit dem Siedepunkt 38⁰C bei wiederholt, außer daß die 6,0 Teile 1,1 '-Di-tert.butyl-2,0 mm Hg. acetylferrocen durch 6,0 Teile Cyclohexylacetylferrocen

5 ersetzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise

Beispiel 3 /J-Cyclohexyläthylferrocen mit dem Schmelzpunkt

30⁰C. Ausbeute: 65%.

Das im Beispiel 1 beschriebene Reduktionsver- Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclohexyl-

fahren wird wiederholt, außer daß statt der dort ver* acetylferrocen kann erhalten werden nach dem im wendeten 6,0 Teile ί,Γ-Di-tert.butylacetylferrocen io Beispiel 3 für die Herstellung von Phenylacetyl-6,0 Teile Phenylacetylferrocen als Ausgangsmaterial ferrocen beschriebenen Verfahren, außer daß die verwendet werden. Man erhält so auf ähnliche Weise 47 Teile Phenylacetylchlorid durch 49 Teile Cycloß-Phenyläthylferrocen mit dem Schmelzpunkt 6O⁰C. hexylacetylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf Ausbeute: 73%- ähnliche Weise Cyclohexylacetylferrocen mit dem

Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenyl- 15 Schmelzpunkt 84°C.
acetylferrocen kann wie folgt erhalten werden: . . ^

47 Teile Phenylacetylchlorid werden unter Rühren Beispiel /

bei O⁰C während 15 Minuten zu 150 Teilen wasser- Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird

freier Flußsäure gegeben. Bei der gleichen Temperatur wiederholt, außer daß die 6,0 Teile l,l'-Di-tert.butylwerden unter weiterem Rühren während 15 Minuten 20 acetylferrocen durch 6,0 Teile 3,4-Dimethylphenyl-31 Teile Ferrocen zugegeben. Die Temperatur wird acetylferrocen ersetzt werden. Man erhält so auf ähnauf 20⁰C erhöht, und nach 4 Stunden wird die Reak- liehe Weise ^-(3,4-Dimethylphenyl)-äthylferrocen mit tionsmischung sorgfältig auf zerstoßenes Eis gegossen. dem Schmelzpunkt 77⁰C. Ausbeute: 50%.
Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand Das als Ausgangsmaterial benutzte (3,4-Dimethyl-

mit Wasser säurefrei gewaschen. Er wird dann aus 25 phenyl)-acetylferrocen kann erhalten werden nach dem Äthylalkohol kristallisiert, und man erhält so Phenyl- im Beispiel 3 für die Herstellung von Phenylacetylacetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 13O⁰C. ferrocen beschriebenen Verfahren, außer daß die

47 Teile Phenylacetylchlorid durch 45 Teile (3,4-Di-

Beispiel 4 methylphenyl)-acetylchlorid ersetzt werden. Man er-

30 hält so auf ähnliche Weise (3,4-Dimethylphenyl)-

16 Teile granuliertes Zink werden verwendet, um acetylferrocen mit dem Schmelzpunkt 77° C.
Zinkamalgam auf die im Beispiel 1 beschriebene Das in dem obigen Beispiel verwendete 3,4-Dimethyl-

Weise herzustellen, und das Amalgam wird zu einer phenylacetylchlorid kann auf folgende Weise herge-Mischung von 15 Teilen konzentrierter Salzsäure, stellt werden.

7,5 Teilen Wasser und 5,6 Teilen l,l'-Diisovaleryl- 35 Eine Mischung von 77 Teilen 3,4-Dimethylacetoferrocen gegeben. Die Mischung wird unter Rühren phenon, 24 Teilen Schwefel und 66 Teilen Morpholin 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sie wird dann wird 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die abgekühlt, und das gelbe Öl wird abgetrennt und mit Mischung wird abgekühlt, und 30 Teile Äthylalkohol Wasser gewaschen. Das Öl wird unter vermindertem werden zugesetzt. Die Mischung wird dann filtriert Druck destilliert, und man erhält so l,l'-Diisoamyl- 40 und der Rückstand von rohem 3,4-Dimethylphenylferrocen mit dem Siedepunkt 128° C bei 0,3 mm Hg. acetothiomorpholid mit Äthylalkohol gewaschen. Ausbeute: 55%. Das feste Rohprodukt wird zu einer Mischung von

Das als Ausgangsmaterial verwendete l,l'-Diiso- 70 Teilen Essigsäure, 40 Teilen konzentrierter Schwefelvalerylferrocen kann erhalten werden nach dem im säure und 30 Teilen Wasser gegeben, und diese Beispiel 1 für die Herstellung von l,l'-Di-tert.butyl- 45 Mischung wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß acetylferrocen beschriebenen Verfahren, außer daß die erwärmt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, das 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid durch 10,7 Teile Iso- ausgefällte feste Produkt abfiltriert und mit Wasser valerylchlorid ersetzt werden. Man erhält so auf gewaschen. Das Produkt wird mit 1000 Teilen verähnliche Weise l,l'-Diisovalerylferrocen mit dem dünnter wäßriger Natronlauge verrührt und die Schmelzpunkt 61⁰C. 5° Mischung filtriert. Zu dem Filtrat wird verdünnte

Schwefelsäure zugesetzt, die Mischung filtriert und der

Beispiel 5 ^^este Rückstand mit Wasser gewaschen und ge

trocknet. Man erhält so 3,4-Dimethylphenylessigsäure

Das im Beispiel 1 beschriebenen Reduktionsver- mit dem Schmelzpunkt 95°C.

fahren wird wiederholt, außer daß die 6,0 Teile 55 Eine Mischung von 32 Teilen 3,4-Dimethylphenyl- !,l'-Di-tertbutylacetylferrocen durch 7,0 Teile 1,1'-Di- essigsäure, 40 Teilen Thionylchlorid und 50 Teilen (3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen ersetzt werden. Man Kohlenstofftetrachlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhält so auf ähnliche Weise l,l'-Di-(3,5,5-trimethyl- erwärmt. Die Lösung wird destilliert, und man erhält hexyl)-ferrocen als bei 25⁰C orangefarbenes öl. so 3,4-Dimethylphenylacetylchlorid mit dem Siede-

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,1'-Di- 60 punkt 136° C bei 12 mm Hg.
(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen kann erhalten wer- Patentansprüche·

den nach dem im Beispiel 1 für die Herstellung von

U'-Di-tertbutylacetylferrocen beschriebenen Verfah- 1- Verfahren zur Herstellung von blutbildend

ren, außer daß die 11,8 Teile tert.Butylacetylchlorid wirkenden Ferrocenderivaten der Formel

durch 17,6 Teile 3,5,5-Trimethylhexanoylchlorid er- 65 Γ" ;, ;; j'

setzt werden. Man erhält so auf ähnliche Weise A-jj--j-^e ;| ,-CM₂UiI₂A

l,l'-Di-(3,5,5-trimethylhexanoyl)-ferrocen mit dem \/ \/

Schmelzpunkt 55 ° C. worin A Wasserstoff oder die Gruppe — C H₂CH₂X

und X einen sekundären oder tertiären Alkylrest oder einen Cycloalkyl- oder gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß entweder a) Acylferrocenderivate der Formel

-Fe

COCH₂X

worin B Wasserstoff oder die Gruppe — COCH₂X bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduziert werden oder b) Cyclopentadienylalkaliderivate der Formel

CH₂CH₂X

worin M ein Alkaliatom bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem

wasserfreien Eisenhalogenid in an sich bekannter Weise umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch l,a), dadurch gekennzeichnet, daß bei Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Kupferchromit oder Platinoxyd ein Verdünnungs- oder Lösungsmittel, insbesondere Essigsäure, zugegen ist.
3. Verfahren nach Anspruch l,b), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von O bis 25° C und in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, insbesondere von Tetrahydrofuran oder Toluol, durchgeführt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte der Akademie der Wissenschaften
UdSSR, 107(1956), S. 262ff.;
Journal of Organic Chemistry, 22 (1957), S. 1016ff.

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