DE1150077B

DE1150077B - Verfahren zur Herstellung von Mono- und Diacylferrocenen

Info

Publication number: DE1150077B
Application number: DEI16582A
Authority: DE
Inventors: Thomas Leigh
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1957-08-12
Filing date: 1958-08-12
Publication date: 1963-06-12
Also published as: BE570298A; CH370780A; GB819108A; US3036106A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

116582 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 12. AUGUST 1958

BEKANNTMACHUN G
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 12. JUNI 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mono- und Diacylferrocenen der Formel

A CO X

in der A Wasserstoff oder die Gruppe — CO ■ X bezeichnet, in der X ein sekundäres oder tertiäres Alkylradikal oder ein Cyclohexylradikal ist, das ίο dadurch gekennzeichnet ist, daß Ferrocen mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird.

Da Dicyclopentadienyleisen in der Praxis als Ferrocen bekannt ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mono- und Di-acylferrdcene angesehen werden. Das wesentliche Merkmal der Ferrocenstruktur ist die symmetrische Bindung des zentralen Metallatoms zu allen fünf Kohlenstoffatomen jedes Ringes und das mögliche Drehen der beiden Ringe relativ zueinander. Wenn jeder Ring durch einen einzelnen Substituenten substituiert wird, so gibt es nur eine mögliche Struktur für solche disubstituierten Verbindungen. Auf der Grundlage dieser Kenntnis, bei der die Stabilität und die Eigenschaften des Ferrocens durch die fünfeckige, antiprismatische Gestaltung erklärt werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie folgt formuliert werden:

bei der A und X die oben angegebene Bedeutung haben.

Als wertvolle Verbindungen der oben angegebenen Formel können z.B. erwähnt werden: Mono-trimethylacetyl-ferrocen, Ι,Ι'-Di-trimethylacetyl-ferrocen, Mono-hexahydrobenzoyl-ferrocen und 1,1'-Dihexahydrobenzoyl-ferrocen und von diesen als bevorzugte Verbindung Ι,Ι'-Di-trimethylacetyl-ferrocen. Die Ι,Γ-Numerierung bedeutet, daß es in jedem Cyclopentadienylring einen Substituenten gibt.

Das entsprechende Säurehalogenid oder Säureanhydrid wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff, Nitromethan oder Äthylendichlorid, gelöst und Ferrocen hinzugefügt, worauf ein saurer Katalysator unter kontrollierten Temperaturbedingungen zugesetzt wird. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsVerfahren zur Herstellung von Mono- und Diacylferrocenen

Anmelder:

Imperial Chemical Industries Limited, London

Vertreter: Dr.-Ing. H. Fincke, Dipl.-Ing. H. Bohr und Dipl.-Ing. S. Staeger, Patentanwälte,

München 5, Müllerstr. 31

Beanspruchte Priorität: Großbritannien vom 12. August 1957 (Nr. 25 354)

Thomas Leigh, Macclesfield, Cheshire

(Großbritannien), ist als Erfinder genannt worden

weise zwischen —20 und 100⁰C, und geeignete saure Katalysatoren sind solche, die bei der bekannten Friedel-Crafts-Synthese angewandt werden, z. B. Aluminiumchlorid, Borfluorid, Zinkchlorid und Fluorwasserstoffsäure. Um die Bildung von Monoacylderivaten zu begünstigen, wird das Säurehalogenid oder Säureanhydrid mit Ferrocen vorzugsweise in Gegenwart von wasserfreier Fluorwasserstoffsäure oder sirupartiger Phosphorsäure umgesetzt. Geeignete Säurehalogenide sind z. B. Trimethylacetylchlorid, Isobutyrylchlorid, Hexahydrobenzoylchlorid und die entsprechenden Säureanhydride.

Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Ι,Γ-Di-trimethylacetyl-ferrocen ist der Umsatz von Ferrocen mit Trimethylacetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator und Äthylendichlorid als Lösungs- oder Verdünnungsmittel.

In den Beispielen sind Teile Gewichtsteile.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3,6 Teilen Ferrocen in 25 Teilen Äthylendichlorid werden 5,4 Teile Trimethylacetylchlorid gegeben. Die Lösung wird gerührl und bis auf 0"C gekühlt, und 6,3 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden innerhalb einer Stunde zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei 0⁰C gerührt und danach

309 600/285

zu 200Teilen zerkleinerten Eises gegossen. Die untere Äthylendichloridschicht wird abgetrennt, zuerst mit verdünnter, wäßriger Chlorwasserstoffsäure, dann mit verdünntem, wäßrigem Natriumhydroxyd und schließlich mit Wasser gewaschen. Das Äthylendichlorid wird bei einem Quecksilberdruck von 20 mm abdestilliert. Der Rückstand besteht aus einem Gemisch aus lJ'-Ditrimethylacetyl-ferrocen und Mono-trimethylacetyl-ferrocen. Durch fraktionierte Kristallisation aus Petroläther werden Ι,Γ-Ditrimethylacetyl-ferrocen, Schmp. 126° C₃ und Monotrimethylacetyl-ferrocen, Schmp. 92°C, in 6%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 2

36 Teile Trimethylacetylchlorid werden langsam unter Rühren zu 150 Teilen wasserfreier Fluorwasserstoffsäure bei 0⁰C gegeben. Das Rühren wird bei dieser Temperatur fortgesetzt, und 45 Teile Ferrocen werden innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wird auf 20⁰C erhöht und nach einer Stunde das Reaktionsgemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand säurefrei gewaschen und getrocknet. Er wird dann aus Petroläther auskristallisiert, wobei man Monotrimethylacetyl-ferrocen, Schmp. 92° C, in 45%iger Ausbeute erhält.

Beispiel 3

117 Teile Isobutyrylchlorid werden zu einer Lösung von 93 Teilen Ferrocen in 400 Teilen Äthylendichlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und auf 10⁰C gekühlt, und 155 Teile Aluminiumchlorid werden innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Gemisch wird bei 20⁰C weitere 2 Stunden lang gerührt und danach auf zerkleinertes Eis gegössen. Die untere Äthylendichloridschicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Das Äthylendichlorid wird dann bei einem Quecksilberdruck von 20 mm abdestilliert. Der Rückstand ist Ι,Γ-Di-isobutyryl-ferrocen, das, wenn es aus Petroläther umkristallisiert wird, einen Schmp. von 53°C hat. Ausbeute 62%.

Beispiel 4

45

30 Teile Hexahydrobenzoylchlorid werden zu 150 Teilen wasserfreier Fluorwasserstoffsäure gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf 0°C gekühlt. Das Rühren wird fortgesetzt, und 31 Teile Ferrocen werden innerhalb 15 Minuten zugesetzt. Die Temperatur wird auf 20⁰C erhöht, und nach einer Stunde wird das Gemisch auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand gewaschen und getrocknet. Er wird aus Petroläther umkristallisiert und stellt Hexahydrobenzoylferrocen, Schmp. 79° C, dar. Ausbeute

⁶⁰⁰Zo- Beispiel 5*

72 Teile Hexahydrobenzoylchlorid werden zu einer Lösung von 46 Teilen Ferrocen in 300 Teilen Äthylendichlorid gegeben. Die Lösung wird gerührt und auf 5° C abgekühlt, und 78 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid werden innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20⁰C eine weitere Stunde gerührt und danach auf zerkleinertes Eis gegossen. Die untere Äthylendichloridschicht wird in derselben Weise behandelt, wie es im Beispiel 3 beschrieben worden ist, und so wird Ι,Γ-Di-hexahydrobenzoyl-ferrocen, Schmp. 135°C, in 87%iger Ausbeute erhalten.

Beispiel 6

7,1 Teile gepulvertes Zinkchlorid werden zu einer Lösung von 3,6 Teilen Ferrocen und 5,4 Teilen Trimethylacetylchlorid in 50 Teilen Äthylendichlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei 70⁰C gerührt und danach auf 50 Teile zerkleinertes Eis gegossen. Die untere Äthylendichloridschicht wird abgetrennt und dann gemäß der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise behandelt. Es wird so ein Gemisch von Mono- und Ι,Γ-Di-trimethylacetylferrocen, Schmp. 92 bzw. 126° C, in Ausbeuten von 5 bzw. 21% erhalten.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 14,7 Teilen Ferrocen in 100 Teilen Äthylendichlorid werden 20 Teile Tnmethylessigsäureanhydrid gegeben. Die Lösung wird gerührt und auf 5°C gekühlt, und danach werden 37,6 Teile wasserfreies Aluminiumchlorid innerhalb 30 Minuten zugesetzt. Das ReaktionsgenrJsch wird 2 Stunden bei 25 ⁰C gerührt und dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Die Äthylendichloridschicht wird abgetrennt und dann wie im Beispiel 1 behandelt. Es werden so Ι,Γ-Di-trimethylacetyl-ferrocen, Schmp. 126° C, in 10%iger Ausbeute und Mono-trimethylacetyl-ferrocen, Schmp. 92⁰C. in 2%iger Ausbeute erhalten.

Die nach dem beanspruchten Verfahren erhaltenen Mono- und Diacylferrocenderivate sind außerordentlich wirksame hämoglobinbildende Stoffe und eignen sich zur Behandlung von durch Eisenmangel verursachter Anämie bei Mensch und Tieren. Ihre große Überlegenheit gegenüber den für solche Zwecke bisher bekannten oralen hämatinischen Stoffen, wie z. B. Eisensulfat, ergibt sich aus folgendem:

1. Die Verbindungen werden bei oraler Verabreichung vom Verdauungstraktus gut (bis zu etwa 80 bis 90%) und sofort absorbiert; ihr Eisen wird für die Hämoglobinsynthese disponibel. Diese Absorption erfolgt sowohl bei anämischen als auch nicht anämischen Tieren.

2. Nur eine verhältnismäßig geringe Menge (ungefähr 10 bis 20%) des in Form irgendeines der bekannten oralen hämatinischen Stoffe verabreichten Eisens wird vom Verdauungstraktus absorbiert. Diese Absorption erfolgt nur bei anämischen Tieren.

3. Durch Verwendung der Verbindungen ist es möglich, auf Eisenmangel beruhende Anämie mit viel geringerer Menge der Verbindung als mit. irgendeinem der bekannten oralhämatinischen Stoffe zu heilen. Es ist möglich, daß die Ferrocenderivate als einmalige, heilende Dosis verabreicht werden können.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Mono- und Diacylferrocenen der Formel

A CO-X

in der A Wasserstoff oder die Gruppe — CO · X

bezeichnet, X ein sekundäres oder tertiäres Alkylradikal oder ein Cyclohexylradikal ist, dadurch gekennzeichnet, daß Ferrocen mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder Säureanhydrid umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einer Lösung des Säurehalogenids oder Säureanhydrids in einem inerten Lösungsmittel erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß· das Ferrocen zu dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid in Gegenwart eines Lösungsmittels hinzugefügt wird, worauf ein saurer Katalysator unter kontrollierten Temperaturbedingungen zugegeben wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen —20 und 100⁰C erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als saurer Katalysator ein Katalysator benutzt wird, der bei der bekannten Friedel-Crafts-Synthese angewandt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von 1,1'-Ditrimethylacetyl-ferrocen Ferrocen mit Trimethylacetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid und Äthylendichlorid umgesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 003 727.