DE1160438B

DE1160438B - Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsaeurehydrazid

Info

Publication number: DE1160438B
Application number: DED23204A
Authority: DE
Inventors: Edward James Gasson
Original assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Current assignee: Distillers Co Yeast Ltd
Priority date: 1955-06-29
Filing date: 1956-06-23
Publication date: 1964-01-02

Description

Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurehydrazid Isonicotinsäurehydrazid ist ein wertvolles Arzneimittel. Seine Darstellung in einfacher Art und Weise in einer möglichst reinen Form und aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen ist daher von Wichtigkeit.
Es ist bekannt, das Isonicotinsäurehydrazid durch Einwirkung von Hydrazin auf Isonicotinsäureamid herzustellen. Die letztgenannte Verbindung kann z. B. durch begrenzte Hydrolyse von 4-Cyanpyridin in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, z. B. eines Oxyds, Hydroxyds oder Carbonats des Magnesiums oder eines Erdalkalimetalls, erzeugt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert nicht die vorherige Herstellung von Isonicotinsäureamid, sondern gestattet, das Isonicotinsäurehydrazid unmittelbar aus 4-Cyanpyridin in einer einzigen Stufe zu synthetisieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurehydrazid ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin in Gegenwart von Wasser, in An- oder Abwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels sowie vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, besonders eines Gxyds, Hydroxyds oder Carbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder des Magnesiums, auf 4-Cyanpyridin bei erhöhter Temperatur zur Einwirkung bringt.
Geeignete, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, welche beide Reaktionsteilnehmer lösen, sind beispielsweise Methylalkohol und Äthylalkohol. Die Reaktionstemperatur kann in sehr weiten Grenzen schwanken. Vorzugsweise wird jedoch die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 80° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
An Stelle von Hydrazin selbst läßt sich Hydrazinhydrat zur Anwendung bringen, und es ist von Vorteil, dieses im molekularen Überschuß in bezug auf das Cyanpyridin zu verwenden.
Es wurde gefunden, daß beim erfindungsgemäßen Verfahren außer Isonicotinsäurehydrazid feste Substanzen mit hohem Schmelzpunkt gebildet werden, besonders dann, wenn die anfängliche Konzentration des Cyanpyridins im Reaktionsgemisch 10 ovo überschreitet. Diese hochschmelzenden basischen Stoffe sind in Wasser, Alkohol, Chloroform und anderen organischen Lösungsmitteln unlöslich. Die Bildung dieser Stoffe läßt sich bis zu einem gewissen Grade dadurch vermeiden, daß man die Umsetzung mit Konzentrationen von 4-Cyanpyridin von weniger als 10 0/o und vorzugsweise von ungefähr 5 ovo vornimmt.
Es wurde ferner gefunden, daß sich verbesserte Ausbeuten erzielen lassen, wenn man die Umsetzung in Anwesenheit eines alkalisehen Katalysators durchführt. Solche alkalischen Katalysatoren sind z. B. die Hydroxyde, Oxyde oder Carbonate der Alkalien, der Erdalkalien odtr des Magnesiums, weiterhin Ammoniak oder Amine. Die Menge der dem Lösungsmittel zuzusetzenden alkalischen Katalysatoren kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und hängt auch von der Basizität der verwendeten Katalysatoren ab. Die die besten Ergebnisse liefernde Menge läßt sich durch einfache Vorversuche leicht feststellen.
Beim Arbeiten mit wäßrigen Lösungen in Gegenwart von entsprechenden Mengen eines alkalischen Katalysators läßt sich die Bildung von hochschmelzenden Produkten weitgehend vermeiden. Dabei läßt sich auch die Konzentration des 4-Cyanpyridins im Reaktionsmedium erheblich vergrößern, ohne daß sich eine unzulässig hohe Menge der hochschmelzenden Nebenprodukte bildet. Aus wirtschaftlichen Gründen ist es vorteilhaft, das Hydrazin in einem geringen molekularen Überschuß über das benutzte Cyanpyridin anzuwenden.
Daß die Umsetzung lo leicht und mit erhöhten Ausbeuten in alkalischer Lösung vonstatten geht, ist um so überraschender, als es bekannt war, daß 4-Cyanpyridin leicht in Anwesenheit von alkalischen Stoffen der Hydrolyse unter Bildung von Isonicotinsäure oder ihrer Salze unterliegt und demnach die Bildung von Hydrazinsalzen der Isonicotinsäure zu erwarten gewesen wäre.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die angegebenen Teile sind Gewichtsteile, und die Ausbeuten beziehen sich auf das angewendete Cyanpyridin.
Beispiel 1 4 Teile 4-Cyanpyridin, 80 Teile Wasser und 4,5 Teile Hydrazinhydrat wurden zusammen 6 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt, abgekühlt und zur Entfernung von unlöslichen Nebenprodukten filtriert.
Das wäßrige Filtrat wurde mit Äther extrahiert, um färbende Substanzen und unverändertes Cyanpyridin zu entfernen, und dann auf einem Dampfbad zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand aus rohem Isonicotinsäurehydrazid belief sich auf 3,8 Teile und wurde zweimal aus wäßrigem Methylalkohol umkristallisiert. Es wurden 2,1 Teile fast reines Hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 1700 C erhalten. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt betrug 40 0/o.
Beispiel 2 4 Teile 4-Cyanpyridin, 80 Teile Wasser und 4 Teile Hydrazinhydrat wurden unter Zusatz von 0,04 Teilen Magnesiumoxyd 15 Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde noch heiß zur Entfernung von Magnesia und irgendwelchen während der Reaktion gebildeten unlöslichen Verbindungen filtriert und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methylalkohol umkristallisiert und fast reines Isonicotinsäurehydrazid mit einem Schmelzpunkt von 1650 C und einer Ausbeute von 61 0/o gewonnen. Nach dem nochmaligen Umkristallisieren aus Methylalkohol schmolz das Hydrazid bei 171 bis 1730 C.
Beispiel 3 4 Teile 4-Cyanpyridin, 4 Teile Hydrazinhydrat, 30 Teile Wasser und 2 Teile n-NaOH-Lösung wurden unter Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde heiß filtriert, um eine geringe Menge (0,2 Teile) unlösliches Nebenprodukt zu entfernen, und die Lösung eingeengt, bis sich Kristalle abschieden. Das erhaltene Produkt war Isonicotinsäurehydrazid in einer Menge von 3,5 Teilen und von einer Reinheit von 900/n. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol wurde reines Hydrazid erhalten. Die Ausbeute betrug demnach 50°/".
Beispiel 4 4 Teile 4-Cyanpyridin in 12 Teilen Wasser wurden mit 4 Teilen Hydrazinhydrat in Gegenwart von 0,08 Teilen Natriumhydroxyd bei 100- C unter Rückfluß 7 Stunden umgesetzt. Das nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockene anfallende Produkt wurde aus Athylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an Isonicotinsäurehydrazid belief sich auf 3,27 Teile, d. h. 620/o der Theorie.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Isonicotinsäurehydrazid, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin in Gegenwart von Wasser, in An- oder Abwesenheit eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels sowie vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, besonders eines Oxyds, Hydroxyds oder Carbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder des Magnesiums, auf 4-Cyanpyridin bei erhöhter Temperatur zur Einwirkung bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen 80 C und der Siedetemperatur der Lösung gehalten wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2 dadurch gekennzeichnet, daß bei Abwesenheit eines alkalischen Katalysators das 4-Cyanpyridin in einer Konzentration von weniger als 100/n im umzusetzenden Gemisch angewendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in Gegenwart eines alkalischen Katalysators das 4-Cyanpyridin in einer Konzentration von mehr als 10°/o im umzusetzen-Gemisch angewendet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: Monatsh. f. Ch., Bd. 33, S. 400 und 401 (1912); Schweizerische Patentschrift Nr. 305 891; Afinidad 13], Bd. 31, S. 441 bis 450 (1954), ref. in Ch. Ztrbl., 1956, 5. 9446 und 9447.