DE1154481B

DE1154481B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1154481B
Application number: DEM44945A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Joachim Enenkel; Dipl-Chem Dr Heinrich Mueller; Dipl-Chem Dr Karl Schulte
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-04-09
Filing date: 1960-04-09
Publication date: 1963-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oktahydroindolderivaten, die eine ausgezeichnete spasmolytische Wirkung entfalten.
Man erhält diese Indolderivate der allgemeinen Formel in der Rl ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 einen niederen Alkylrest oder einen Dialkylaminoäthylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, R4 einen Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei jedoch R: und R4 nicht gleichzeitig Hydroxylgruppen darstellen, und Z ein Wasserstoff-oder Halogenatom bedeutet, deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, wenn man a) Oktahydroindolderivate der allgemeinen Formel in der X einen durch einen Acyloxyrest substituierbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel oder funktionellen Derivaten dieser Säuren umsetzt oder b) in Phenylessigsäure-oktahydroindolyl-(3)-äthylester der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise den Rest R2 einführt oder in an Stelle der Reste R2 bis R4 reaktive Reste enthaltenden Phenylessigsäure-octahydroindolyl-(3)-äthylestern diese reaktiven Reste in an sich bekannter Weise in die Reste R2 bis R4 umwandelt oder c) Phenylessigsäure-2,3-dihydroindolyl-(3)-äthylester der allgemeinen Formel oder entsprechende Phenylessigsäureindolyl-(3)-äthylester durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Kytalasatoren hydriert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren und bzw. oder quaternisierenden Mitteln behandelt.
Reaktion a) In der Indolkomponente der allgemeinen Formel II bedeutet X z.B. eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest. Als Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III kann man z. B. die freie substituierte Essigsäure, deren Salze, Anhydride, Säurehalogenide oder deren zur Umesterung geeignete Ester verwenden. Führt man die Umsetzung a) als übliche Veresterung durch und verwendet man dabei als Reaktionskomponente II einen Alkohol (X = OH) und als Reaktionskomponente III die freie Säure, so arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart wasserbindender Mittel, wie konzentrierter Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff. Setzt man ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Säure III um, so ist es vorteilhaft, eine Base als säurebindendes Mittel zu verwenden. Führt man die Umsetzung ohne säurebindendes Mittel durch, so erhält man die entsprechenden Oktahydroindoliniumsalze. Die Veresterung eines Indolderivates II (X = OH) mit einem Anhydrid einer Säure III erfolgt nach üblichen Methoden, vorteilhaft unter Zusatz einer tertiären Base, wie Pyridin. Zweckmäßig arbeitet man bei dieser Umsetzung bei erhöhter Temperatur. Die Reaktion a) kann auch als Umesterungsreaktion durchgeführt werden. Eine solche Umesterung kann nach drei verschiedenen Methoden vorgenommen werden. Man kann 1. ein Indolderivat II, für das X eine Hydroxylgruppc bedeutet, mit einem Ester der Säure III umsetzen oder 2. ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einer freien Säure III oder 3. ein Indolderivat der allgemeinen Formel II, in der X eine Acyloxygruppe bedeutet, mit einem Ester der Säure III umsetzen.
Besonders geeignet für die Umesterung nach Reaktion list als Ester der Säure III ein niederer Alkylester. Die Reaktion wird in Gegenwart alkalischer Mittel, wie Alkoholat, Alkalimetall, A lkalihydroxyd oder Natriumhydrid, vorgenommen. Der dabei gebildete niedere aliphatische Alkohol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die bei der unter 2 genannten Umsetzung entstehende Säure (falls X = OCOCH3, z. B. Essigsäure) wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Als Lösungsmittel kann man z.B. Dekahydronaphthalin verwenden. Für die Umesterung nach Reaktion 3 eignet sich als Ester der Säure III vorzugsweise ein niederer Alkylester. Als Lösungsmittel eignet sich ebenfalls Dekahydronaphthalin. Es empfiehlt sich, einen alkalischen Katalysator, wie Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder ein Alkalimetall, zuzusetzen. Die Reaktion nach a) kann auch durchgeführt werden durch Umsetzung eines Indolderivates II, für das X ein Halogenatom, z. B. ein Chloratom, bedeutet, mit einer Säure der Formel III oder einem Salz (z. B. einem Alkalisalz) dieser Säure.
Dabei arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol. Bei der Umsetzung mit der freien Säure III bildet sich Halogenwasserstoff. Verwendet man ein Salz der Säure ITI, so fällt das bei der Reaktion gebildete Metallsalz, z. B.
Natriumchlorid, in kristalliner Form aus, so daß es leicht nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Filtration, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
Reaktion b) Nach der Erfindung ist es ferner möglich, in eine Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel IV den Rest R2 nach an sich üblichen Methoden einzuführen.
Zum Beispiel kann man einen Ester der allgemeinen Formel IV am Indolstickstoff alkylieren. Als Alkylierungsmittel kann z. B. ein Alkylhalogenid,wieÄthylbromid oder Propylchlorid, oder ein Dialkylaminoäthylhalogenid benutzt werden,wobei gegebenenfalls ein Kondensationsmittel, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, zugesetzt wird. Eine Verbindung IV kann am Indolstickstoff auch mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, oder einem geeigneten, reaktionsfähigen Derivat eines solchen Aldehyds substituiert werden. Dabei erhält man den entsprechenden Aldehydammoniak bzw. das zugehörige Enamin. Die bei der Aldehydammoniakbildung entstehende OH-Gruppe kann anschließend durch übliche Hydrogenolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Entsprechend kann die gebildete Doppelbildung des Enamins durch Hydrierung in an sich bekannter Weise in eine gesättigte Bindung umgewandelt werden.
Nach Reaktion b) ist es ferner möglich, in einer Verbindung der Formel IV, die an Stelle der Reste R2 bis R4 andere reaktive Substituenten enthält, diese in die Reste R2 bis R4 umzuwandeln. Zum Beispiel kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV einen Rest R2, der einen Alkenylrest darstellt, durch Behandlung mit üblichen Hydrierungsmitteln in einen gesättigten Alkylrest überführen.
Reaktion c) Nach der Erfindung kann man ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel V bzw. deren in 2,3-Stellung ungesättigtes Derivat nach bekannten Hydrierungsmethoden, z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, in die entsprechende gesättigte Verbindung umwandeln.
Zweckmäßig früht man die Hydrierung in methanolischer Lösung und gegebenenfalls unter Zusatz von Chlorwasserstoff durch.
Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden am Indolstickstoff oder an weiteren im Molekül vorhandenen Stickstoffatomen quaternisiert werden.
Durch Behandlung mit Säuren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Säureadditionssalze umgewandelt. Bei dieser Reaktion können, je nachdem ob ein oder mehrere Stickstoffatome im Molekül enthalten sind, z. B. Mono- oder Disäureadditionssalze erhalten werden. Für die Herstellung der Säureadditionssalze sind alle diejenigen Säuren geeignet, die physiologisch verträgliche Säureadditionssalze ergeben, wie Mineralsäuren, Orthophosphorsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Propionsäure.
Nach der Erfindung können z. B. die folgenden Verbindungen erhalten werden: Ccylohexylmandelsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( I)-ester (Sdp.
201 bis 202° C/0,4 Torr), Phenyl-cyclohexylessigsäure-2 - [n - Methyloktahydroindolyl - (3')] - äthyl - (1) - ester, Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-äthyloktahydroindolyl -(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3 ')]-äthyl-( l )-ester, Phenyl-piperidinoessigsäure - 2 - [N - methyloktahydroindolyl- (3')] - äthyl-1 )ester.
Die als Ausgangsmaterial benötigten Indolkomponenten der allgemeinen Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, können z. B. durch Hydrierung der entsprechenden Tryptophole hergestellt werden.
Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Indolderivate haben sich als wertvolle Spasmolytica in der Humanmedizin erwiesen. Sie besitzen die dreibis zehnfache Wirksamkeit des l-Benzyl-3-äthyl-6,7-dimethoxy-isochinolins, das als eines der bestwirksamen Spasmolytica bekannt ist. Darüber hinaus ist die Toxizität der neuen Verbindungen sehr gering. so daß sie im Vergleich mit anderen im Handel befindlichen Spasmolytica einen äußerst günstigen therapeutischen Index besitzen. Beispielsweise liegen die Werte für den therapeutischen Index, bezogen auf Papaverin - 1, für Cyclohexylmandelsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester bei 35,7 und für Phenyl-cxyclohexylessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester bei 73, während die entsprechenden Werte für das bekannte Dicyclopentylessigsäure - - diäthylaminoäthylester- bromäthylat 4,2 und für das bekannte 1 -Phenyl- 1 -cyclohexyl-2,2-bis-(diäthylanimomethyl)-äthan-hydrochlorid 16,7 betragen.
Beispiel 1 3,65 g N-Methyloktahydrotryptophol in 30 ccm Äther werden tropfenweise mit einer Lösung von 4,8 g Phenylcyclohexylacetylchlorid versetzt. Man destilliert den Äther ab, erhitzt den Rückstand 1 Stunde auf 95"C, kühlt ab und macht mit Natronlauge alkalisch.
Man äthert aus, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand (7,5 g) wird im Hochvakuum destilliert.
Man erhält 6,7 g (87 ovo der Theorie) Phenyl-cyclohexylessigsäure -2 - [N-methyloktahydroindolyl - ( 3') -äthyl-(l)-ester vom Sdp. 175 bis 177"C/0,05 Torr.
Analog der im Beispiel 1 angegebenen Methode werden bei der Verwendung der entsprechenden Oktahydrotryptophole die folgenden Ester der Phenylcyclohexylessigsäure erhalten: 2-[N-Äthyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 185 bis 188 C/0,05 Torr; 2 - [N - lsobutyloktahydroindolyl - (3')] - äthyl - (1) ester, Sdp. 190 bis 193 ° C/0,05 Torr.
Beispiel 2 13,2g Phenyl-chloressigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester-hydrochlorid werden zusammen mit 20 ccm Morpholin in 15 ccm Benzol 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Morpholinhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 30ccm Wasser aufgenommen und erschöpfend ausgeäthert. Aus dem nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers zurückbleibenden Öl destillieren 7,8 g (57% der Theorie) Phenyl-morpholinoessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester vom Sdp. 198 bis 200"C/0,1 Torr.
Analog der im Beispiel 2 angegebenen Methode werden bei Verwendung der entsprechenden heterocyclischen Basen die folgenden Verbindungen erhalten: Phenyl - pyrrolidinoessigsäure - 2 - [N - methylokta -hydroindolyl-(3')-äthyl-( 1)-ester, Sdp. 196 bis 198°C/0,1 Torr; Phenyl-oktahydroindolinoessigsäure-2-[N-methyl oktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 220 bis 223 C/0,2Torr; Phenyl - piperidinoessigsäure - 2 - [N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester, Sdp. 175 bis 178 ° C0/00,5 Torr.
Beispiel 3 9,1 g N-Methyloktahydrotryptophol, 24,2 g Benzilsäuremethylester und 5,4 g Natriummethylat werden unter 12 Torr 10 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt.
Die noch warme Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels destilliert man das nicht umgesetzte N-Methyloktahydrotryptophol im Hockvakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus absolutem Alkohol um. Der Benzilsäure-2-N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester schmilzt bei 90 bis 91"C; Hydrochlorid F. 159 bis 160'C. Ausbeute 72 ovo der Theorie.
Analog der im Beispiel 3 angegebenen Methode werden folgende Ester erhalten: Phenyl - piperidinoessigsäure - 2 - [ N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(1)-ester, Sdp. 175 bis 1780/0,05 Torr; Benzilsäure -2 - [N - äthyloktahydroindolyl - (3')] -äthyl-(l)-ester-hydrochlorid, F. 123 bis 125çC.
Beispiel 4 Zu 29 g geschmolzenem Diphenylchloracetylchlorid läßt man bei 50 bis 60"C 18,3 g N-Methyloktahydrotryptophol tropfen. Anschließend erwärmt man 21/4 Stunden auf 105 bis 1 10 C. Die Schmelze wird anschließend in 50 ccm Aceton aufgenommen und einige Stunden bei 5 bis l'0 C aufbewahrt. Das auskristallisierte rohe Diphenyl-chloressigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert.
F. 115 bis 1 l7C. Ausbeute 96 °/o der Theorie.
Beispiel 5 19,7 g N-Äthyloktahydrotryptophol und 29 g Diphenylchloracetylchlorid werden in 200 ccm trockenem Toluol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend extrahiert man erschöpfend mit Wasser, erhitzt die wäßrige Lösung zum Sieden und macht nach dem Erkalten alkalisch. Durch Extraktion mit Äther gewonnener Benzilsäure - 2 - [N -äthyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l )-ester liefert ein Hydrochlorid vom F. 123 bis 125'C. Ausbeute 63 0/o der Theorie.
Beispiel 6 18,8 g Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-methyl-2,3-dihydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden in 150 ccm methanolischer Salzsäure gelöst und unter Zusatz von 4,5 g eines Platin-Kohle-Katalysators bei 6 at und 55" C unter Wasserstoffgeschüttelt. Nach der Aufnahme von 0,15 Mol Wasserstoff bricht man die Hydrierung ab, dampft die Lösung ein und macht sie alkalisch.
Der Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [N-inethyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l )-ester wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels destilliert. Sdp. 175 bis 177 C/0.05 Torr.
Ausbeute 880/o der Theorie.
Beispiel 7 19,5 g PhenyI-cyclohexylessigsäure-2-[1,5-dimethylindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden unter den im Beispiel 6 angegebenen Bedingungen bis zur Aufnahme von 0,2 Mol Wasserstoff hydriert und aufgearbeitet.
Man erhält den Phenyl-cyclohexylessigsäure-2-[1,5-dimethyloktahydroindolyl - (3') - äthyl - (1) - ester vom Sdp. 183 bis 185° C/0,05 Torr in 890/,der Ausbeute.
Beispiel 8 18,5 g Phenyl-cyclohexylessigsäure-2- [oktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1)ester werden in 500 ccm 50 °/Oigem Methanol gelöst und unter Zusatz von 10,5 g 35 obigem Formaldehyd und 5 g vorreduziertem Platinoxyd bis zur Aufnahme von 0,05 Mol Wasserstoff unter Normalbedingungen hydriert. Anschließend dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und destilliert den erhaltenen Phenyl-cyclohexylessigsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-( 1 )-ester ;Sdp.
175 bis 177° C/0,05 Torr. Die Ausbeute beträgt 76°/o der Theorie.
Beispiel 9 16,0 g Phenylglyoxylsäure-2- [N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthylester werden in 50 ccm trockenem Äther gelöst und unter Köhlung zu einer aus 15,7 g Brombenzol bereiteten Grignardlösung getropft. Anschließend erhitzt man 1 Stunde am Rückfluß. Nach dem Erkalten versetzt man zunächst mit feuchtem Äther und extrahiert anschließend mit verdünnter Salzsäure. Die alkalisch gestellte wäßrige Phase wird ausgeäthert, die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Man erhält den Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3 ')]-äthyl-( l )-ester vom F. 90 bis 91 0C. Ausbeute 720/o der Theorie.
3,93 g Benzilsäure-2-[N-methyloktahydroindolyl-(3')]-äthyl-(l)-ester werden in 20 ccm trockenem Äther gelöst und mit einer Lösung von 5,2 g Methyljodid in 10 ccm Äther versetzt. Das beim Stehen bei Raumtemperatur auskristallisierende Benzilsäure-2-[N-methyloctalhydroindolyl - (3')]-äthyl -( 1)-ester-methojodid vom F. 192 bis 194°C wird abgesaugt und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute 6501o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel in der R, ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest, R2 einen niederen Alkylrest oder einen Dialkylaminoäthylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, R4 einen Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, wobei jedoch R3 und R4 nicht gleichzeitig Hydroxylgruppen dar- stellen, und Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Oktahydroindolderivate der allgemeinen Formel in der X einen durch einen Acyloxyrest substituierbaren Rest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit substituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel oder funktionellen Derivaten dieser Säuren umsetzt oder b) in Phenylessigsäure-oktahydroindolyl-(3äthyl estern der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise den Rest R2 einführt oder in an Stelle der Reste R2 bis R4 reaktive Reste enthaltenden Phenylessigsäureoktahydroindolyl-(3)-äthylestern diese reaktiven Reste in an sich bekannter Weise in die Reste R2 bis R4 umwandelt oder c) Phenylessigsäure-2,3-dihydroiudolyl-(3)-äthylester der allgemeinen Formel oder entsprechende Phenylessigsäureindolyl-(3)-äthylester durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren hydriert sowie gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren und bzw. oder quaternisierenden Mitteln behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 21, S. 71; B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 448.